專利名稱：作為抗腫瘤劑的5-取代的喹唑酮衍生物的制作方法
作為抗腫瘤劑的5-取代的喹唑酮衍生物本發明專利申請是國際申請號為PCT/US2007/020765，國際申請日為2007年9月25日，進入中國國家階段的申請號為200780042615. 9，名稱為“作為抗腫瘤劑的5-取代的喹唑酮衍生物”的發明專利申請的分案申請。本申請要求2006年9月26日提交的美國臨時申請No. 60/847，471的優先權，將其全文通過引用并入本文。I.發明領域本發明涉及5-取代的喹唑酮衍生物。本發明還公開了包括所述化合物的藥物組合物和用于治療、預防和控制各種病癥的方法。2.發明背景·
2. I癌癥和其它疾病的病理學癌癥的主要特征是源于特定正常組織的異常細胞的數量增加、這些異常細胞對相鄰組織的入侵、或者惡性細胞經淋巴或血源性擴散到局部淋巴結和遠的部位(轉移)。臨床資料和分子生物學研究顯示，癌癥是以輕微癌前變化開始的多步驟過程，所述變化可以在一定條件下發展為瘤形成。瘤形成病變可無性繁殖發展，并發展出不斷增強的入侵、生長、轉移和異質性的能力，尤其是在其中所述瘤細胞逃脫宿主免疫監視的情況下。Roitt, I, Brostoff, J 和 Kale, D. , Immunology, 17. 1-17. 12 (第 3 版，Mosby, St.Louis, Mo. , 1993)。存在大量不同的癌癥，在醫學文獻中對這些癌癥有詳細描述。實例包括肺癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、腦癌和腸癌。癌癥的發病率隨著整體人群的老齡化、新癌癥的發展、以及易感人群(例如感染AIDS或過度暴露于日光的人)的增加而持續攀升。然而，治療癌癥的選擇是有限的。例如，在血癌(例如多發性骨髓瘤)的情況下，幾乎沒有治療選擇，特別是當常規化療失敗且不能選擇骨髓移植時。因此，對能夠用于治療癌癥患者的新的方法和組合物存在極大的需要。許多類型的癌癥伴有新血管形成，該過程被稱為血管發生。涉及腫瘤誘導的血管發生的一些機制已被闡明。這些機制中最直接的是由腫瘤細胞分泌具有血管發生性質的細胞因子。這些細胞因子的實例包括酸性和堿性成纖維細胞的生長因子(a，b-FGF)、血管生成素、血管內皮生長因子(VEGF)和TNFa。可選地，腫瘤細胞可以通過蛋白酶的生成以及隨后的其中存儲某些細胞因子(例如b-FGF)的細胞外基質的裂解來釋放血管發生肽。也可以通過募集炎癥細胞(特別是巨噬細胞)及其繼發釋放的血管發生性細胞因子(例如TNF-α、bFGF)來間接誘導血管發生。多種其它的疾病和病癥也與不期望的血管發生相關，或者以其為特征。例如，血管發生的增加或失調涉及多種疾病和醫學病癥，其包括，但不限于眼部新生血管性疾病、脈絡膜新生血管性疾病、視網膜新生血管性疾病、潮紅(角的新生血管形成)、病毒性疾病、遺傳性疾病、炎癥疾病、變應性疾病、和自身免疫性疾病。這樣的疾病和病癥的實例包括，但不限于糖尿病性視網膜病、早產性視網膜病、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶狀體后纖維組織增生癥、關節炎、和增殖性玻璃體視網膜損傷。
因此，可以控制血管發生或抑制某些細胞因子包括TNF α生成的化合物可以用于治療和預防各種疾病和病癥。
_2] 2.2治療癌癥的方法目前的癌癥治療可包括外科手術、化療、激素治療和/或放療以根除患者中的瘤細胞(參見，例如 Stockdale, 1998, Medicine,第 3 卷，Rubenstein 和 Federman 編，第 12章，第IV部分)。最近，癌癥療法也可以包括生物學療法和免疫療法。所有這些方法對于患者都具有顯著的缺點。例如，外科手術可能由于患者的健康而是不適當的，或者對于患者而言可能無法接受。另外，外科手術可能無法完全除去腫瘤組織。僅僅當腫瘤組織顯示出對放射具有比正常組織更高的敏感性時，放射療法才有效。放射療法通常還會弓I發嚴重的副作用。激素療法很少作為單一藥物給予。盡管激素療法可能有效，但它通常用于在其它治療已經除去大部分癌細胞之后預防或延遲癌癥的復發。生物學療法和免疫療法的數量有限，并且可能產生副作用比如皮疹或腫脹、流感樣癥狀，包括發熱、發冷和疲勞、消化道問題或過敏性反應。·關于化療，存在多種可獲得的化療劑以用于治療癌癥。大多數的癌癥化療藥通過抑制脫氧核糖核酸三磷酸前體的生物合成，直接或間接地抑制DNA合成來預防DNA復制和伴隨的細胞分裂從而發揮作用。Gilman等，Goodman和Gilman’ s:The PharmacologicalBasis of Therapeutics,第 10 版(McGraw Hill, New York)。盡管可利用多種化療劑，但是化療也具有許多缺點。Stockdale，Medicine,第3卷，Rubenstein和Federman編，第12章，第10部分，1998。幾乎所有的化療劑都有毒，而且化療會引起顯著的、且通常危險的副作用，包括嚴重的惡心、骨髓抑制和免疫抑制。另外，即使施用化療劑的組合，許多腫瘤細胞仍能耐受化療劑或發展出對其的耐受性。事實上，對治療方案中使用的特定化療劑具有耐受性的那些細胞通常被證明也會耐受其它藥物，即使那些試劑通過與具體治療所用的藥物不同的機制起作用。這種現象稱為多效性藥物耐藥性或多藥耐藥性。因為藥物耐受性，許多癌癥被證實是或變成標準化療的治療方案難以控制的。與不期望的血管發生相關或以其為特征的其它疾病或病癥也是難于治療的。然而，一些化合物比如魚精蛋白、肝素和類固醇已被提出可用于治療某些特定的疾病。Taylor等人,Nature 297:307(1982) ; Folkman 等人,Science 221:719(1983);和美國專利Nos. 5，001，116 和 4，994，443。仍然顯著地需要用于治療、預防和控制癌癥及其它疾病和病癥的安全而有效的方法，所述疾病或病癥包括用標準治療比如外科手術、放射療法、化療和激素療法難于控制的疾病，同時降低或避免了與常規治療相關的毒性和/或副作用。3.發明概沭本發明提供了 5-取代的喹唑酮衍生物，及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物(例如水合物)、前藥、包合物或立體異構體。本發明還提供了治療和控制各種疾病或病癥的方法。所述方法包括對需要這樣的治療或控制的患者施用治療有效量的本發明提供的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、包合物或立體異構體。本發明還提供了預防各種疾病或病癥的方法，其包括對需要這樣的預防的患者施用預防有效量的本發明提供的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、包合物或立體異構體。本發明還提供了包含本發明的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、包合物或立體異構體的藥物組合物、單一單位劑型、給藥方案和試劑盒。4.發明詳沭在一實施方案中，本發明提供了 5-取代的喹唑酮衍生物，及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、包合物和立體異構體。在另一實施方案中，本發明提供了治療、控制和預防各種疾病和病癥的方法，其包括對需要這樣的治療或預防的患者施用治療或預防有效量的本發明提供的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、包合物或立體異構體。疾病和病癥的實例在本說明書中進行了描述。·
在其它實施方案中，本發明提供的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、包合物或立體異構體與另一種藥物(“第二活性試劑”)或療法聯合施用。第二活性試劑包括小分子和大分子(例如蛋白質和抗體)以及干細胞，本發明提供這些小分子和大分子的實例。可以與本發明提供的化合物聯合施用的方法或療法包括，但不限于外科手術、輸血、免疫療法、生物學療法、放射療法及其它目前用于治療、預防或控制本發明描述的各種病癥的不基于藥物的療法。本發明還提供了可用于本發明提供的方法的藥物組合物(例如單一單位劑型)。在一實例中，藥物組合物包含本發明提供的化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、前藥、包合物或立體異構體，和任選的第二活性試劑。4. I化合物在一實施方案中，本發明提供了式⑴的化合物
權利要求
1.式⑴的化合物
2.權利要求I的化合物，其具有式(II)的結構
3.權利要求2的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體，其中R4為甲基或甲氧基。
4.權利要求2的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體，其中R4為F或Cl。
5.權利要求2的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體，其中R4為-CF3。
6.權利要求2的化合物，其為
7.權利要求I的化合物，其具有式(III)的結構
8.權利要求7的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體，其中R7為甲基。
9.權利要求7的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體，其中Rd為-C(O)-(C1-C6)烷基。
10.權利要求7的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體，其中Rd為-C (O)-CH2-O-(C1-C6)燒基。
11.權利要求7的化合物，其為
12.權利要求I的化合物,其具有式(IV)的結構
13.權利要求12的化合物，其中R9為甲基。
14.權利要求12的化合物，其中RgS-C(O)-苯基、-C (O)-CH2-苯基或-C (O)-NH-苯基。
15.權利要求14的化合物，其中所述苯基被一個或多個甲基、-CF3或鹵素取代。
16.權利要求12的化合物，其為
17.藥物組合物，其包含權利要求I的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體。
18.治療、控制或預防疾病或病癥的方法，其包括對患者施用權利要求I的化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構體，其中所述疾病或病癥為癌癥、血管生成相關的病癥、疼痛、黃斑變性或相關綜合征、皮膚病、肺部病癥、石棉-相關病癥、寄生蟲病、免疫缺陷病癥、CNS病、CNS損傷、動脈粥樣硬化或相關病癥、睡眠異常或相關病癥、血紅蛋白病或相關病癥、或TNF a相關病癥。
19.權利要求18的方法，其進一步包括施用第二活性試劑。
全文摘要
本發明提供5-取代的喹唑酮化合物，和其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、包合物、立體異構體及前藥。本發明公開了這些化合物的使用方法及其藥物組合物。
文檔編號A61P11/00GK102898416SQ20121036295
公開日2013年1月30日 申請日期2007年9月25日 優先權日2006年9月26日
發明者喬治·W·穆勒, 漢華·曼 申請人:細胞基因公司