專利名稱：喹喔啉酮酰胺類化合物、其制備方法與應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種喹喔啉酮酰胺類化合物，其制備方法和其在制備抗腫瘤血管生成藥物中的應用。
背景技術：
酪氨酸激酶抑制劑在抑制腫瘤血管新生過程中的成功應用，為靶向抗腫瘤藥物的研發樹立了典范。新生血管形成于現存的微血管網，該過程極其復雜，主要由血管內皮生長因子(vascularendothelial growth factor, VEGF)信號通路介導。通常發生于傷口愈合、器官發生以及腫瘤增殖和轉移等過程(Hoeben A, Landuyt B, Highley MS, et a/· Vascularendothelialgrowth factor and angiogenesis. Pharmacol Rev. 2004 ;56 :549-80)。VEGF通過與細胞膜表面的受體(VEGF receptors, VEGFRs)結合誘導腫瘤血管的新生，該受體主要包括3個亞型分別是VEGFR-l、VEGFR-2、VEGFR-3。其中，VEGFR-2在腫瘤血管新生過程中起了關鍵作用(Niu G,Chen X. Vascular endothelial growth factor as an anti-angiogenictarget for cancer therapy.Current Drug Targets. 2010 ; 11 :1000-17)。VEGFR-2與其配體VEGF結合后，VEGFR-2發生二聚化并激活胞內酪氨酸激酶區，而后自身磷酸化引發信號轉導，從而誘導血管內皮細胞的增殖與遷移，同時血管通透性增加，這些過程均與腫瘤血管新生密切相關(Carmeliet P. Angiogenesis in life, disease andmedicine. Nature2005 ；438 :932-6)。因此，開發VEGFR-2酪氨酸激酶小分子抑制劑來阻斷腫瘤血管新生，這一策略對臨床腫瘤的治療具有非凡的意義。VEGFR-2已成為研發新型抗腫瘤血管生成藥物的重要靶點。迄今并未發現有關喹喔啉酮酰胺類衍生物作為VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑用于制備抗腫瘤血管生成藥物中的報道。
發明內容
本發明的目的是為了克服上述現有技術的不足，提供一種喹喔啉酮酰胺類化合物，其制備方法和它在制備抗腫瘤血管生成藥物中的應用。該類化合物具有特異性抑制腫瘤血管生成的活性，有望應用于靶向抗腫瘤藥物領域。為實現上述目的，本發明采用下述技術方案一種喹喔啉酮酰胺類化合物，具有以下結構通式的化合物
權利要求
1.一種喹喔啉酮酰胺類化合物，其特征是，具有以下結構通式的化合物
2.如權利要求I所述的化合物，其特征是，所述通式化合物為以下化學物種之一
3.權利要求I或2所述的化合物的制備方法，其特征是，該方法包括以下步驟 a)用鄰苯二胺或者取代的鄰苯二胺與丙酮酸乙酯在乙醇中攪拌反應制備喹喔啉酮母核化合物(II ); b)化合物(II)與溴代或氯代乙酸甲酯在弱堿、催化劑作用下于丙酮中加熱回流反應，分離純化得化合物(III )，然后將該化合物(III)水解得到化合物(IV ); C)化合物(IV)采用混合酸酐法，于反應溶劑中與苯胺或取代的苯胺縮合得到化合物(V)；
4.如權利要求3所述的制備方法，其特征是，所述步驟b)中弱堿為K2CO3Jt化劑為KI。
5.如權利要求3所述的制備方法，其特征是，所述步驟b)中所述加熱為油浴加熱，回流反應時間為4 8小時。
6.如權利要求3所述的制備方法，其特征是，所述步驟b)中分離純化為回流反應結束后將丙酮蒸干，固體殘渣水洗過濾，濾餅烘干后乙酸乙酯溶解，100 200硅膠拌樣進行硅膠柱色譜分離純化，洗脫液為石油醚乙酸乙酯=5 1，濃縮溶劑后得晶體即為化合物(III )。
7.如權利要求3所述的制備方法，其特征是，所述步驟b)中水解反應的步驟是稱取上述步驟得到的化合物(III)混懸于體積分數為67%的乙醇溶液中，攪拌下加入NaOH固體，常溫反應，待薄層色譜監測反應完全后，將乙醇溶液蒸干，IM的HCI調節pH=3 4，反應體系中析出大量白色沉淀，靜置過濾，干燥即得羧酸化合物(IV )。
8.如權利要求3所述的制備方法，其特征是，所述步驟c)中取化合物(IV)溶于無水四氫呋喃中，冰鹽浴下滴加4-甲基嗎啉，而后滴加氯甲酸異丁酯，冰鹽浴下反應生成混合酸酐后，往反應體系中加入苯胺或取代苯胺，撤去冰鹽浴，于常溫反應至羧酸反應完全，蒸除溶劑，加入乙酸乙酯溶解后水洗，干燥，硅膠柱色譜分離，濃縮溶劑，收集產品得粉末狀固體，即為化合物(V)。
9.權利要求I或2所述的喹喔啉酮酰胺類化合物在制備抗腫瘤血管生成藥物中的應用。
10.如權利要求9所述的應用，其特征是,所述抗腫瘤血管生成藥物為抗血管內皮細胞血管生成的藥物。
全文摘要
本發明公開了一種喹喔啉酮酰胺類化合物，結構通式如下，其中R1為甲氧基或者氫，R為氫或鹵素。本發明還公開了其制備方法和在制備抗腫瘤血管生成藥物中的應用。該類化合物經過體外細胞水平和組織水平的活性評價發現能夠有效抑制新生血管的生成，經MTT實驗證明沒有明顯的細胞毒性，因此可用作新型抗腫瘤血管生成抑制劑。其中3個化合物(SLL-4，SLL-7，SLL-16)的抗血管生成活性優于陽性對照藥物帕唑帕尼，進一步的體外篩選結果也可以初步說明這3個喹喔啉酮酰胺類化合物有望能夠成為候選藥物。總之，喹喔啉酮骨架用于設計合成抗腫瘤新生血管抑制劑是非常有前景的。
文檔編號A61P35/00GK102863397SQ20121038219
公開日2013年1月9日 申請日期2012年10月10日 優先權日2012年10月10日
發明者李荀, 施雷雷, 周建峰, 李志宇, 王海鈉, 徐文方, 韓雪梅 申請人:山東大學