專利名稱：可降解的防粘連復合膜及其制備方法
技術領域：
本發明屬于生物醫用材料領域，具體涉及一種可降解的防粘連復合膜及其制備方法。
背景技術：
外科手術中如何防止創面粘連一直是未很好解決的問題。手術后組織粘連帶來的后遺癥是手術部位持續疼痛，手術部位部分失去功能。如腹腔手術后造成的粘連，可能將導致腸梗阻，慢性疼痛，甚至不孕，二次手術的難度大。 目前，國際上較為公認的粘連機理中，成纖維細胞的大量增殖是形成粘連的重要原因之一。較早臨床上報道主要是使用藥物來抑制成纖維細胞的生長，但副作用大、不能持續抑制，也不能阻止兩創傷面之間的對合，所以未能廣泛應用。近幾年來，國內外臨床上使用具有一定強度和形狀的可吸收聚乳酸類固體材料來達到隔離創面并預防和減少粘連的目的，但效果不理想。這些材料一般呈無孔的薄膜狀，或多孔的纖維狀。無孔薄膜表面光滑能有效地隔離組織，但缺乏對組織的貼附性，因此易滑動而達不到防粘連的預期效果；多孔的纖維狀具有較好的組織貼附性，在隔離的組織表面不易滑動，但兩邊的隔離組織細胞容易貼附、深入或穿過孔洞，反而給兩個創傷面搭橋，導致嚴重的粘連。國際專利W02006/100895和相應的中國專利申請CN101052425A公開了以丙交酯和己內酯共聚物為組成的醫用膜，具有很好的柔性和強度，但是材料本身的表面性能差，體內粘連蛋白和細胞容易粘附在材料表面引起粘連，而且材料的降解速率慢，完全吸收需要6個月。公開號為CN1532216A中國專利申請公開了聚酯與聚醚的共混物形成的醫用膜。雖然聚醚在抑制成纖維細胞方面有出色的效果，但是單純的聚醚與可降解聚酯材料共混，可溶性的聚醚在體內首先溶解到體液中而從膜內流失，起不到在膜的表面抑制成纖維細胞增殖的作用。公開號為CN 102344558A的中國專利申請公開了一種聚酯-聚醚共聚物的應用，并具體公開了該聚酯-聚醚共聚物作為醫用防粘連膜的用途，然而該聚酯-聚醚共聚物的力學強度受到限制，在臨床上只能制備成單層流延膜，若將該共聚物制成多孔的醫用薄膜，強度很難滿足手術的需要。
發明內容
本發明提供了一種可降解的防粘連復合膜及其制備方法，該防粘連復合膜既能更有效地防止創面粘連又能減少細胞在膜表面上的貼附、增生和穿透，同時還能提高該防粘連復合膜在組織表面的貼附性。一種可降解的防粘連復合膜，該防粘連復合膜有兩層，一層為基礎膜，另一層為電紡膜；所述的基礎膜和電紡膜的材料為聚酯-聚醚共聚物與聚酯的共混物；
以重量百分比計，所述的共混物的組成如下聚酯10% 90%聚酯-聚醚10% 90% ;所述的基礎膜和電紡膜的材料中聚酯-聚醚共聚物和聚酯的比例可以相同，也可以不同；所述的基礎膜的表面致密無孔；所述的電紡膜的表面分布有孔徑大小為I IOum的孔。本發明中，所述的共混物中的聚醚由于與聚酯形成了共聚結構，不易溶解出來，因 此能持續有效地抑制可能形成粘連的成纖維細胞在膜上的貼附生長；基礎膜的表面致密無孔，一般為流延膜，成纖維細胞無法穿透；電紡膜微觀成纖維狀，有微米級的孔，能很好地貼附組織而使膜在組織或器官表面不易滑動，因此能有效地隔離組織達到防粘連的效果。所述的共混物中混入一定比例的聚酯后，可以有效地調節材料的強度，使所述的可降解復合膜適用于外科手術，作為優選，以重量百分比計，所述的共混物的組成如下聚酯20% 80%聚酯-聚醚 20% 80%。作為優選，所述的聚酯為丙交酯、乙交酯和己內酯中的二元或三元共聚物，所述的聚酯的粘均分子量為2萬-100萬，采用丙交酯、乙交酯和己內酯作為單體的時候，所得到的聚酯易于降解，對人體無害，且加工容易。其中，丙交酯和乙交酯在聚酯中可有效的調節膜的降解速度，己內酯在聚酯中可以調節膜的柔韌性，己內酯比例越高，膜越柔軟，具體的比例可以根據需要進行調節，無特別嚴格的要求。所述的聚酯的分子量會對所述的防粘連復合膜的強度和降解速度產生影響，分子量越大，強度越高，降解速度也會降低，作為進一步的優選，所述的聚酯的粘均分子量為10-60 萬。作為優選，所述的聚酯-聚醚共聚物中的聚酯段所使用的單體為丙交酯、乙交酯和己內酯中的至少一種。其中，上述丙交酯包括L-丙交酯、D-丙交酯和DL-丙交酯中的至少一種。作為優選，所述的聚酯-聚醚共聚物中的聚醚段為未封端或甲氧基單封端的聚乙
二醇；所述的聚乙二醇的粘均分子量為I千 5萬，使用聚乙二醇作為聚醚段的材料得到的防粘連復合膜在人體內可以降解，且采用該分子量范圍的聚乙二醇時，所述的防粘連復合膜對成纖維細胞有著較好的抑制作用。作為進一步的優選，所述的聚酯-聚醚共聚物的粘均分子量為I萬 20萬，此時，所述的防粘連復合膜具有合適的降解速度。作為優選，所述的防粘連復合膜的厚度為O. 02-0. 4毫米，所述的基礎膜的厚度為
O.005-0.1毫米，該厚度的防粘連復合膜既能滿足手術的需要，同時強度也合適，不易破裂。本發明還提供了上述可降解的防粘連復合膜的制備方法，包括如下步驟(I)將聚酯-聚醚共聚物與聚酯的共混物溶于有機溶劑中配成O. 5% -10%的溶液，倒入模具中靜置，干燥成型后得到所述的基礎膜；(2)將聚酯-聚醚共聚物與聚酯的共混物溶于有機溶劑中配成I % -50%的溶液，采用靜電紡絲法在步驟(I)得到的基礎膜的表面上直接噴射形成電紡膜，干燥后得到所述的可降解的防粘連復合膜；所述的靜電紡絲法中的靜電壓為5-100KV。采用該方法得到的防粘連復合膜的電紡膜上具有微米級的孔，可以對組織起著較好地貼附作用，防止該復合膜在組織或者器官表面滑動；同時采用該方法時，基礎膜和電紡膜緊密結合，無需二次粘合。步驟(I)和步驟(2)中的有機溶劑在成膜后通過干燥除去，滿足能溶解共混物且干燥后不易殘留的特點的溶劑都能應用于本發明，所述的有機溶劑為氯仿，二氯甲烷，碳酸二甲酯，丙酮，六氟異丙醇，二氧六環，N, N 二甲基甲酰胺，三氟乙酸中的一種或幾種的混合溶劑，步驟(I)和步驟(2)中的有機溶劑可以相同也可以不同。步驟(I)和步驟(2)中的共混物中的聚酯-聚醚共聚物和聚酯的比例和種類可以相同，也可以不同。 本發明中，所述的聚酯-聚醚共聚物和聚酯的粘均分子量(Mn)通過如下方法測量先用烏氏粘度計在氯仿中25°c測得聚合物的特性粘度([Π])，再用以下公式計算得到粘均分子量[ η ] =1. 04 X KT4M η 0·75本發明中，所述的聚酯-聚醚共聚物和聚酯采用本體開環聚合方法，負壓下以辛酸亞錫為催化劑制備得到。同現有技術相比，本發明的有益效果體現在(I)本發明設計的防粘連復合膜，其共混材料中包含有抑制成纖維細胞生長的聚醚，且共聚后的聚醚不易溶解遷移出膜的表面，具有持續的作用；同時，共混材料中的聚酯增加了整個防粘連復合膜的強度，使該防粘連復合膜在厚度滿足外科手術要求的前提下，強度也能滿足外科手術的要求。(2)本發明設計的防粘連復合膜，一層是由流延膜組成，厚度較薄、柔軟、致密，能避免成纖維細胞穿透，有效屏蔽創面；另一層是由電紡纖維組成的電紡膜，比普通方法制備的纖維直徑小，膜表面的孔的孔徑小，膜的孔隙率大，能很好地貼附組織而使膜在組織或器官表面不易滑動，利于營養物質交換，避免積血與積液現象。(3)本發明所設計的防粘連復合膜，其制造方法能將兩層膜材料緊密結合，無需二次粘合，可避免兩層膜由于不同的尺寸穩定性導致的卷邊現象。(4)本發明設計的防粘連復合膜，其材料特性和雙層膜特性的疊加效果使其防粘連作用更加突出。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步說明。實施例1聚酯合成將脫水純化處理的L-丙交酯，乙交酯按照重量比85/15，共50克置于500ml的反應瓶中，再加入聚合單體總重量O. 02%的辛酸亞錫催化劑，150°C真空條件反應15小時，得到無規聚合物聚酯。將該聚合物溶解于氯仿中，在乙醇中沉淀，沉淀物在真空干燥器中干燥48小時。產物的粘均分子量為48萬，經核磁IH譜測定，該聚酯中，L-丙交酯重量比占85%。實驗測定玻璃化溫度為57°C。聚醚-聚酯共聚物合成將脫水純化處理的L-丙交酯，乙交酯和甲氧基單封端聚乙二醇5000按照重量比85/15/100，共50克置于500ml的反應瓶中，再加入O. 05%的辛酸亞錫催化劑，在真空條件下和150°C下反應6小時，得到聚醚-聚酯共聚物。將該聚合物溶解于氯仿中，在冰乙醚中沉淀，沉淀物在真空干燥器中干燥48小時。產物的粘均分子量為1.2萬，經核磁IH譜測定，聚醚-聚酯共聚物中L丙交酯重量比占聚酯鏈段的84%，聚醚占共聚物的50%。實驗測定玻璃化溫度為-42°C。復合膜的制備將聚酯與聚酯-聚醚共聚物，按照重量比100/0，80/20，70/30，60/40，50/50，40/60，30/70，0/100的比例共混，以氯仿為溶劑配置為濃度為5 %的溶液，倒入50*50cm的平底模具中。在40°C，濕度< 50%下自然揮發。待其未完全干燥但已失去流動能力時轉移到電紡滾筒上進行電紡層的制備。在此實施例中電紡層的聚酯，聚酯-聚醚比例與基礎層相同。電紡溶液的溶劑是碳酸二甲酯和N，N 二甲基甲酰胺體積比在I O. 5-1 2之間的混合溶劑。聚合物濃度為8%-20%，供料速度2.51111/11，電壓131^，針頭與收集器間距離15cm，溫度25°C，濕度< 50%。待厚度達到O. 05mm時停止電紡，將復合膜轉至真空干燥箱50°C，真空干燥24h。對上述方法制造的復合膜進行力學，熱性能降解以及生物學測試；薄膜的力學性能在SANS儀器上測定，膜的形狀為長方形(5X2cm2)，測定溫度為25°C ±1°C，拉伸速率為10mm/min。用TA Q20測定薄膜的熱力學性能,升溫速率為ΙΟΚ/min。、射線消毒滅菌后,進行成纖維細胞培養，將材料置于24空培養板中，I X IO4個/孔接種細胞，培養3天后以MTT法測定細胞在醫用膜上的增殖情況。數據如下表I。表I實施例1制得的復合膜的性能參數
權利要求
1.一種可降解的防粘連復合膜，其特征在于，該防粘連復合膜有兩層，一層為基礎膜，另一層為電紡膜； 所述的基礎膜和電紡膜的材料為聚酯-聚醚共聚物與聚酯的共混物； 以重量百分比計，所述的共混物的組成如下 聚酯10% 90% 聚酯-聚醚共聚物10 % 90 % ; 所述的基礎膜的表面致密無孔； 所述的電紡膜的表面分布有孔徑大小為I IOum的孔。
2.根據權利要求1所述的可降解的防粘連復合膜，其特征在于，以重量百分比計，所述的共混物的組成如下 聚酯20% 80% 聚酯-聚醚共聚物20% 80%。
3.根據權利要求1或2所述的可降解的防粘連復合膜，其特征在于，所述的聚酯為丙交酯、乙交酯和己內酯中的二元或三元共聚物，所述的聚酯的粘均分子量為2萬-100萬。
4.根據權利要求3所述的可降解的防粘連復合膜，其特征在于，所述的聚酯的粘均分子量為10-60萬。
5.根據權利要求1所述的可降解的防粘連復合膜，其特征在于，所述的聚酯-聚醚共聚物中的聚酯段所使用的單體為丙交酯、乙交酯和己內酯中的至少一種。
6.根據權利要求1或5所述的可降解的防粘連復合膜，其特征在于，所述的聚酯-聚醚共聚物中的聚醚段為未封端或甲氧基單封端的聚乙二醇； 所述的聚乙二醇的粘均分子量為I千 5萬。
7.根據權利要求6所述的可降解的防粘連復合膜，其特征在于，所述的聚酯-聚醚共聚物的粘均分子量為I萬 20萬。
8.根據權利要求1所述的可降解的防粘連復合膜，其特征在于，所述的防粘連復合膜的厚度為0. 02-0. 4毫米，所述的基礎膜的厚度為0. 005-0.1毫米。
9.根據權利要求1 8任一項所述的可降解的防粘連復合膜的制備方法，其特征在于，包括如下步驟 (1)將聚酯-聚醚共聚物與聚酯的共混物溶于有機溶劑中配成0.5% -10%的溶液，倒入模具中靜置，干燥成型后得到所述的基礎膜； (2)將聚酯-聚醚共聚物與聚酯的共混物溶于有機溶劑中配成1%-50%的溶液，采用靜電紡絲法在步驟(I)得到的基礎膜的表面上直接噴射形成電紡膜，干燥后得到所述的可降解的防粘連復合膜； 所述的靜電紡絲法中的靜電壓為5-100KV。
全文摘要
本發明公開了一種可降解的防粘連復合膜，該防粘連復合膜有兩層，一層為基礎膜，另一層為電紡膜；所述的基礎膜和電紡膜的材料為聚酯-聚醚共聚物與聚酯的共混物；以重量百分比計，所述的共混物的組成為10％～90％的聚酯和10％～90％的聚酯-聚醚共聚物。該防粘連復合膜能很好地貼附于組織上并對成纖維細胞起著較好的抑制作用，從而可以有效地隔離組織達到防粘連的效果。本發明還公開了該防粘連復合膜的制備方法，制備得到的復合膜的電紡膜具有微米級的孔，可以有效地貼附于組織上。
文檔編號A61L31/14GK103007363SQ201210557020
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月19日 優先權日2012年12月19日
發明者馬馳, 熊左春, 熊成東, 蔣國華, 劉如意, 陳棟梁, 龐秀炳 申請人:浙江微度醫療器械有限公司, 中國科學院成都有機化學有限公司