專利名稱：一種鄰菲羅啉衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及雜環化合物，具體涉及一種鄰菲羅啉衍生物及其制備方法和用途，特別是作為抗腫瘤藥物的用途。
背景技術：
腫瘤是嚴重威脅人類健康和生命的重大疾病，已經成為人類死亡的第二大病因。近幾十年來，抗腫瘤新藥研發已經取得了顯著成功，大量新作用靶點的藥物逐漸應用于臨床，其中以G-四螺旋DNA為靶點的抗腫瘤藥物的研究引起了人們的廣泛關注。端粒是真核細胞線性染色體的特殊末端，其中端粒DNA含有豐富的鳥嘌呤(G)。人端粒DNA的富G重復序列為5’ -TTAGGG-3’，長度約為3_6kb，其3’ -末端為100-200個堿基的單鏈區。晶體學和NMR研究表明，這些重復的、富含G的序列在金屬離子如K+或者Na+存在下，能夠折疊成G-四鏈體結構。在人的體細胞中端粒酶活性很低，細胞每復制一次端粒末端就縮短一定長度，當端粒DNA達到臨界長度時細胞會衰老、死亡。然而在85-90%的腫瘤細胞中的端粒酶表現出相當高的活性，能夠將細胞分裂后縮短的端粒DNA末端不斷延伸，導致癌細胞大量繁殖。端粒酶作用的底物是端粒末端的富G單鏈DNAs，而G-四鏈體的形成能抑制端粒酶對端粒末端DNA的復制、延伸,從而抑制癌細胞的增殖。此外，在一些原癌基因(如c-myc和c-kit2)的啟動子區也含有富G的重復序列，這些序列可以形成G-四螺旋結構，這一結構的形成可以下調原癌基因的轉錄和表達。因此G-四螺旋DNA是抗腫瘤藥物研究開發的重要靶點。研究表明能夠誘導DNA形成G-四螺旋結構或者能與G-四螺旋特異性結合并使之穩定的化合物可以抑制癌 細胞中端粒酶的活性或下調癌基因的表達，因此靶向G-四螺旋DNA的小分子是潛在的抗腫瘤藥物。
發明內容
本發明的目的是提供一種鄰菲羅啉衍生物及其制備方法和用途。本發明提供的一種鄰菲羅啉衍生物，其結構式如下其中R 為
權利要求
1.一種鄰菲羅啉衍生物，其特征在于，結構式為
2.如權利要求1所述的鄰菲羅啉衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 (1)將2，9-二甲酸-1，10鄰菲羅啉和2，6- 二氨基吡啶溶解在無水DMF中，依次加入EDCI和ΗΟΑΤ，2，9-二甲酸-1，10鄰菲羅啉、2，6-二氨基吡啶、EDCI和HOAT的摩爾比為I2^2. 3 2^2. 3 O. 17、. 22，室溫下攪拌2. 5 3. 5小時；再按質量比2，9-二甲酸-1，10鄰菲羅啉NaHCO3=I O. 9^1.1加入NaHCO3溶液，過濾收集沉淀，乙醚洗滌得到N，N’ -雙(2-氨基-6-卩比唳基)-2, 9- 二酰胺-1，10-鄰菲羅啉； (2)冰鹽浴條件下,將N,N’ -雙(2-氨基-6-卩比唳基)-2，9- 二酸胺-1，10-鄰菲羅啉溶解在無水DMF中，N2保護下按摩爾比N，N’ -雙(2-氨基-6-吡啶基)_2，9- 二酰胺-1，10-鄰菲羅啉吡啶3-氯丙酰氯=1 5. 4 6. O 5. 7 6. 3，加入吡啶和3-氯丙酰氯，冰浴反應O. 5 1. 5小時后升溫至40°C繼續攪拌46 50小時，冷卻至(TC，加入與N，N’ -雙(2-氨基-6-吡啶基)-2，9- 二酰胺-1，10-鄰菲羅啉質量比為1: 4. 6^5. 3的冰，析出沉淀，過濾，用冰水、乙醚洗漆，干燥得到N, N’ -雙(2- (3-氯丙酸胺基)-6-卩比唳基)-2，9-二酸胺-1, 10-鄰菲羅啉； (3)將N,N’ -雙(2- (3-氯丙酸胺基)-6_卩比唳基)-2，9- 二酸胺-1，10-鄰菲羅啉、K1、哌啶按摩爾比1: O. 5(Γθ. 56 19. 8 20. 6依次加入到甲醇中，回流反應Γ4小時，冷卻至室溫，過濾，將濾液旋轉蒸發除去溶劑，所得物質用柱色譜分離，得到鄰菲羅啉衍生物。
3.如權利要求2所述的一種鄰菲羅啉衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中的哌啶用吡硌烷代替。
4.如權利要求2所述的一種鄰菲羅啉衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中的哌啶用哌嗪代替。
5.如權利要求2、3或4所述的一種鄰菲羅啉衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟(I)中2，9-二甲酸-1，10鄰菲羅啉、2，6-二氨基吡啶、EDCI和HOAT的摩爾比為1: 2.12.1 O. 19ο
6.如權利要求2、3或4所述的一種鄰菲羅啉衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中N, N’ -雙(2-氨基-6-卩比唳基)-2, 9- 二酸胺-1，10-鄰菲羅啉、卩比唳和3-氯丙酸氯摩爾比為1: 5. 6 : 5. 9。
7.如權利要求2所述的一種鄰菲羅啉衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中N，N’ -雙(2- (3-氯丙酰胺基)-6-吡啶基)_2，9- 二酰胺-1，10-鄰菲羅啉、KI和哌啶的摩爾比為 I O. 525 20. 25。
8.如權利要求3所述的一種鄰菲羅啉衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中 N, N’ -雙(2- (3-氯丙酸胺基)-6_卩比唳基)-2，9- 二酸胺-1，10-鄰菲羅啉、KI和卩比絡燒的摩爾比為 I O. 525 20. 25。
9.如權利要求4所述的一種鄰菲羅啉衍生物的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中 N，N’ -雙(2- (3-氯丙酰胺基)-6-吡啶基)_2，9- 二酰胺-1，10-鄰菲羅啉、KI和哌嗪的摩爾比為 I O. 525 20. 25。
10.如權利要求1所述的一種鄰菲羅啉衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
全文摘要
本發明提供了一種鄰菲羅啉衍生物及其制備方法。其方法是先將2,9-二甲酸-1，10鄰菲羅啉與2,6-二氨基吡啶在EDCI和HOAT存在下反應得到N,N’-雙(2-氨基-6-吡啶基)-2,9-二酰胺-1,10-鄰菲羅啉，再與3-氯丙酰氯反應生成N,N’-雙(2-(3-氯丙酰胺基)-6-吡啶基)-2,9-二酰胺-1,10-鄰菲羅啉，最后與哌啶或吡咯烷或哌嗪形成鄰菲羅啉衍生物。該衍生物對人端粒以及啟動子G-四螺旋DNAs表現出較高穩定性、鍵合親和力和相對于雙螺旋DNA的高選擇性，能誘導人端粒G-四螺旋DNA形成反平行結構，且能有效抑制端粒酶活性和HepG2癌細胞的生長繁殖，可用于抗腫瘤藥物的制備。
文檔編號A61K31/444GK103044420SQ20121055661
公開日2013年4月17日 申請日期2012年12月20日 優先權日2012年12月20日
發明者魏春英, 王彥波 申請人:山西大學