一種T₂加權磁共振成像造影劑及其制備方法

專利名稱：一種T₂加權磁共振成像造影劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種MnFe2O4超順磁納米溶膠作為T2加權MRI造影劑及其制備方法和應用，屬于納米材料醫學應用領域。
背景技術：
磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)技術是20世紀80年代開始發展起來的一種新型醫學影像診斷技術，這種成像技術尤其在惡性腫瘤的臨床診斷中發揮巨大作用。與電子計算機體層攝影(CT)相比，MRI具有高組織分辨力、空間分辨力、無放射損傷等優點，還可測量血管和心臟的血流變化，可廣泛應用于臨床。然而，由于生物組織之間的對比度變化很微弱，目前MRI技術在早期疾病的診斷上還不能夠提供很好的靈敏度和準確度。而且在臨床上，為了提高對軟組織顯示一些微小的病變，使一部分疑難病得以定性，這就需要進一步提高磁共振成像的對比度。解決這一問題的方法之一就是使用磁共振造影劑。因為造影劑可以改變人體組織周圍水分子的弛豫時間，從而可進一步提高MRI成像的對比度和清晰度。
目前的MRI造影劑分為兩大類一類是7；加權MRI成像造影劑，它縮短了水分子中氫原子核的縱向弛豫時間；另一類是G加權MRI成像造影劑，它縮短了水分子中氫原子核的橫向弛豫時間。1988年最初的MRI造影劑釓的配合物釓-二乙烯三胺五乙酸 (Gd-DTPA)被批準用于臨床，已經被廣泛使用。但是目前已經證實Gd對人體具有很強的毒性，而且制備Gd的配合物成本很高。因此制備一種生物兼容性良好，成本低，制備方法簡單的造影劑具有很好的科學意義和廣泛的應用前景。
近年來，隨著納米材料科學與技術的蓬勃發展，磁性納米材料由于具有特殊的尺寸形貌依賴的磁學性質，使其在各個領域得到廣泛應用，尤其是超順磁納米顆粒在生物醫學領域展現了巨大的的應用潛力，例如磁共振成像(MRI)造影劑、靶向藥物、磁熱療、磁增強的細胞轉染等。超順磁納米顆粒作為MRI造影劑，可以實現磁共振顯像增強效應，是影像診斷研究的關鍵。相比于體相的磁性顆粒，超順磁納米顆粒用于生物醫學磁共振成像和診斷的主要優點在于①由于小尺寸效應引起的磁各向異性能(KV)小于室溫熱能(KT)，磁偶極矩呈現隨機轉動導致溶液中磁性顆粒之間的磁相互作用接近于零，因此可形成穩定的磁溶膠，有利于生物醫學應用。 Φ在溶液中的超順磁納米顆粒有效的改變了周圍的環境，其影響的范圍遠遠大于納米顆粒本身的尺寸，因此可產生大的T2弛豫和增強的磁共振成像。與Fe3O4和其他金屬摻雜例如 CoFe2O4和NiFe2O4磁性納米顆粒相比，MnFe2O4納米顆粒具有較高的飽和磁化值和較多的未成對電子數，所以作為造影劑可能會有更好的效果。而且Lee等已經證實了相同大小的磁性納米顆粒中MnFe2O4納米顆粒在T2加權成像中具有很高的T2弛豫度，因此本發明中使用 MnFe2O4超順磁納米顆粒作為MRI造影劑。
高單分散磁性納米顆粒(Fe304、MnFe2O4等)的制備過程一般是在高溫有機相反應中進行的，而且往往會加入一些表面活性劑(油酸、油胺)，吸附在磁性納米顆粒的表面，使得磁性納米顆粒形狀大小均一，并且能有效阻止其發生團聚以及被氧化。但是由于油酸和油胺的包裹使磁性納米顆粒不溶于水，從而大大限制了其在生物醫學領域的廣泛應用。為了使磁性納米顆粒在生物醫學應用中具有較好生物兼容性和長期的穩定性同時保持其油相體系中的高的磁學性能，就要對其顆粒表面進行親水性改性。而且針對同一大小的磁性材料，影響質子弛豫率除了磁性納米顆粒的飽和磁化值以外，表面活性劑優化也起著很重要的作用。磁性納米顆粒表面的聚合物可以驅散其表面的水分子，可以阻止水分子的擴散，或者通過形成氫鍵固定水分子，這些均會影響質子的弛豫率。目前已經有報道關于表面活性劑優化磁性納米顆粒表面會影響MRI成像效果。例如Ulrich and Wellerei a/系統地研究了超順磁納米顆粒的表面改性對負對比度增強的影響。此外，Bao等人研究表明通過調節表面活性劑PEG的分子量以及微調核心磁性納米顆粒，優化后每個粒子的&弛豫率可以增加200倍。然而，通過優化磁性納米顆粒表面使得磁性溶膠不僅具有良好的生物兼容性，很好的穩定性，很高的飽和磁化值，很高的&弛豫率，同時它還應該具有很高的細胞攝取量和較低的生物毒性以用于細胞MRI和體內應用。據報道，細胞攝取磁性納米顆粒使得MRI信號放大，這使得其逐漸普遍用于體外和體內成像。目前最普遍使用葡聚糖進行修飾的鐵氧化物納米顆粒，但是由于其不能有效的被細胞攝取而不能很好地進行細胞MRI。

發明內容
針對現有技術所存在的問題和需求，本發明的目的是提供一種生物兼容性良好，穩定性、分散性好，制備成本低，操作簡便快捷，而且在保持有很高的加權成像效果的同時還具有很高的細胞攝取量，以利于細胞MRI成像和體內成像的T2加權MRI的造影劑。本發明的另一目的是提供上述造影劑的制備方法。為實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下
一種磁共振成像造影劑，該造影劑具有一個超順磁納米粒子核，并在此磁納米粒子核的表面用聚乙烯亞胺接枝聚乙二醇單甲醚或聚乙二醇進行表面優化形成磁性水溶膠；所述聚乙烯亞胺接枝聚乙二醇單甲醚或聚乙二醇結構為
權利要求
1.一種磁共振成像造影劑，其特征在于該造影劑具有一個超順磁納米粒子核，并在此磁納米粒子核的表面用聚乙烯亞胺接枝聚乙二醇單甲醚或聚乙烯亞胺接枝聚乙二醇進行表面優化形成磁性水溶膠；所述聚乙烯亞胺接枝聚乙二醇單甲醚或聚乙烯亞胺接枝聚乙二醇結構為
2.根據權利要求I所述的磁共振成像造影劑，其特征在于=R1為CH3。
3.根據權利要求I所述的磁共振成像造影劑，其特征在于磁納米粒子粒徑標準偏差小于15%。
4.權利要求I所述磁共振成像造影劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)在惰性氣體保護下，將乙酰丙酮鐵、乙酰丙酮錳、油酸和芐醚混合均勻；(2)混合物先在80-200°C保持10-120分鐘，然后升溫至250_300°C回流繼續反應；(3)反應結束冷卻至室溫，加入乙醇得到沉淀，沉淀經洗滌，分散在氯仿中制備成 MnFe2O4磁流體；(4)將聚乙烯亞胺接枝聚乙二醇單甲醚或聚乙烯亞胺接枝聚乙二醇聚合物加入到 MnFe2O4磁流體中室溫反應；(5)除去氯仿即得到磁共振成像造影劑。
5.根據權利要求4所述磁共振成像造影劑的制備方法，其特征在于步驟(4)中， MnFe2O4磁性納米顆粒與聚乙烯亞胺接枝聚乙二醇單甲醚或聚乙烯亞胺接枝聚乙二醇聚合物質量比為1:5 1:20。
6.根據權利要求4所述磁共振成像造影劑的制備方法，其特征在于步驟(4)在搖床中進行。
7.根據權利要求4所述磁共振成像造影劑的制備方法，其特征在于步驟(5)中，揮發氯仿后加入去離子水分散，離心取澄清液得到磁共振成像造影劑。
全文摘要
本發明公開了一種T2加權MRI造影劑及其制備方法。該造影劑為用聚乙烯亞胺接枝聚乙二醇單甲醚或聚乙二醇的多價陽離子表面活性劑進行優化的MnFe2O4超順磁磁性納米溶膠，本發明造影劑具有分散性好，良好的生物兼容性以及高造影性能，而且可以很好地被癌細胞吞噬，可用于細胞MRI和體內MRI，很適合于生物醫學與臨床應用。
文檔編號A61K49/12GK102973956SQ20121058403
公開日2013年3月20日 申請日期2012年12月30日 優先權日2012年12月30日
發明者樊海明, 劉曉麗, 馬沛 申請人:西北大學