吡啶并吡嗪衍生物和它們的應用的制作方法
【專利摘要】本發明提供了新的吡啶并吡嗪化合物，其適用于在哺乳動物且特別是在人中治療或預防由信號傳導通路和/或酶介導和/或調節的生理學和/或病理生理學狀態。
【專利說明】吡啶并吡嗪衍生物和它們的應用
[0001]描述【技術領域】
[0002]本發明涉及具有新的生物作用的吡啶并吡嗪衍生物，及它們用于在哺乳動物且特別是在人中治療由信號傳導通路介導和/或調節的生理學和/或病理生理學狀態的應用。
現有技術
[0003]信號傳導級聯ras-Raf-Mek-Erk在細胞生長、細胞增殖、細胞凋亡、細胞粘著、細胞遷移和葡萄糖代謝中起關鍵作用。因此，經證明ras-Raf-Mek-Erk信號通路在根本上涉及疾病例如癌癥、神經變性和炎性疾病的發病機制。因此這些信號級聯的單個組件是用于多種疾病過程中的介入的重要的治療攻擊點(Weinstein-Oppenheimer C.R.等.2000,Chang F.等.2003，Katso R.等 2001 和 Lu Y.等 2003)。
[0004]下文首先分別描述ras-Raf-Mek-Erk信號通路的分子和生物化學特性。
[0005]多種生長因子、細胞因子和癌基因通過活化G-蛋白偶聯的ras轉導它們的促生長信號，所述G-蛋白偶聯的ras的活化導致絲氨酸-蘇氨酸激酶Raf的活化和促分裂原活化蛋白激酶激酶I和2 (MAPKK1/2或Mekl/2)的活化，并導致MAPKl和2 (也稱為細胞外信號調節激酶(Erkl和2))的磷酸化和活化。與其它信號通路相比，ras-Raf-Mek-Erk信號通路結合眾多原致癌基因，包括配體、酪氨酸激酶受體、G-蛋白、激酶和核轉錄因子。在由過量表達和突變引起的腫瘤事件中酪氨酸激酶例如EGFR(MendelSOhn J.等.，2000)經常將組成性激活信號介導至下游ras-Raf-Mek-Erk信號通路。Ras突變在30%的所有人類腫瘤中發生(Khleif S.N.等.，1999，Marshall C.，1999)，在胰腺癌中發現90%的最高發生率(Friess H.等.,1996, Sirivatanauksorn V.等.，1998)。已經在多種腫瘤中描述了 c-Raf的失調的表達和/或活化(Hoshino R.等.，1999，McPhillips F.等.,2001)。在66%的所有的人類惡性黑素瘤中、14%的所有的卵巢癌中和12%的所有的結腸癌中檢測到B-Raf點突變(Davies H.等.，2002)。因此Erkl/2主要參與多種細胞過程、例如細胞生長、細胞增殖和細胞分化是不令人驚訝的(Lewis T.S.等.，1998, Chang F.等.，2003)。
[0006]此外,Raf激酶的成員還具有不依賴于Mek-Erk的抗細胞凋亡功能,其分子步驟尚未被完全描述。Askl、Bcl_2、Akt和Bagl已經被描述為不依賴Mek-Erk的Raf活性的可能的相互作用的配偶體(Chen J 等.,2001, Troppmaier J.等.,2003, Rapp U.R.等., 2004,Gotz R.等.，2005)。目前假設Mek-Erk-依賴性的和不依賴Mek-Erk-的信號轉導機制二者均控制下游ras和Raf刺激物的活化。
[0007]ras-Raf-Mek-Erk信號通路的單個組件的多種抑制劑已經被公開和獲得專利權。 [0008]激酶抑制劑、特別是ras-Raf-Mek-Erk和PI3K_Akt通路的領域的目前的發展狀態在 H.T.Arkenau 等，2011，M.S.Chapman&J.N.Miner, 2011 和 P.Liu 等，2009 的綜述中描述。這些出版物包含被公開的低分子ras-Raf-Mek-Erk-和PI3K抑制劑的詳盡列表。
[0009]于2006 年獲批的激酶抑制劑索拉非尼(Bay43-9006 ；W099/32111, W003/068223)顯示絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶例如Raf、VEGFR2/3、Flt-3、PDGFR、c-Kit和其它激酶的相對非特異性抑制模式。在血管生成-誘導的晚期腫瘤疾病(例如在腎細胞癌中)中并且在具有高B-Raf突變率的黑素瘤中該抑制劑受到重視。沒有描述過Bay43-9006對PI3K-Akt信號通路中的激酶的抑制。其它的Raf-特異性抑制劑如PLX-4032和GSK2118436 (ArkenauH.T.等，2011)目前處于臨床評價中。
[0010]若干Mekl/2抑制劑(AZD-6244、XL-518、GSK1120212及其它)目前在進行臨床試驗(MS Chapman&JN Miner, 2011的綜述)。然而，既沒有公開過這些Mek抑制劑與Erkl或Erk2有相互作用，也沒有公開過它們具有任何PI3K-Akt信號通路抑制功能或其同時的調節。
[0011]專利說明書W02009/077766描述了作為RAF抑制劑的吡啶并[2，3_b]吡嗪類。
[0012]此外，專利說明書W02008/040820、W02008/009908 和 W02005/123733 分別描述了作為農業化學殺真菌劑和除草劑的吡啶并[2，3-b]吡嗪類。
[0013]韓國發明KR2008004646涉及抑制低氧誘導轉錄因子I(HIF-1)基因的表達的2-烯基氧基-3-乙炔基吡啶并[2，3-b]吡嗪衍生物和它們的藥用鹽。
[0014]專利說明 書W004/104002和W004/104003描述了可以在6-或7-位被脲、硫脲、脒或胍基團取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪類。這些化合物具有成為激酶特別是酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑或調節劑的特性，并詳細說明了作為藥物的應用。然而，未曾描述過這些化合物作為脂質激酶調節劑的應用(單獨的或與酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶組合)。
[0015]此外，專利說明書W099/17759描述了吡啶并[2，3_b]吡嗪類，除了其它基團外，其在6-位具有烷基_、芳基-和雜芳基-取代的氨甲酸酯。這些化合物要被用于調節絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶。
[0016]專利說明書W005/007099描述了作為絲氨酸/蘇氨酸激酶PKB抑制劑的脲-取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪類等。具體描述了這些化合物在治療癌癥疾病中的應用。然而，沒有給出具有這些生物學特性的脲-取代的吡啶并吡嗪類的具體實例。
[0017]在6-位和7-位被脲取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪類的另外的實例在專利說明書W005/056547中給出。該專利說明書中的化合物被描述為蛋白激酶、特別是GSK-3、Syk和JAK-3的抑制劑。除其它方面之外，給出了這些化合物在治療增殖性疾病中的應用。沒有描述這些化合物作為脂質激酶調節劑的應用(單獨的或與絲氨酸/蘇氨酸激酶結合的)。
[0018]專利申請W004/005472除其它方面之外還描述了在6_位被氨基甲酸酯取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪類，其作為抗菌物質抑制細菌的生長。沒有述及抗腫瘤作用。
[0019]專利說明書W003/084473、W003/086394和W003/086403中描述了作為絲氨酸/蘇氨酸激酶Akt的活性抑制劑的某些在苯基環具有特定的烷基吡咯烷、烷基哌啶或烷基磺酰胺類基團的二苯基喹喔啉類和吡啶并[2，3-b]吡嗪類，其還可以在6-或7-位另外地具有脲或氨基甲酸酯取代基。具體描述了這些化合物在治療癌癥疾病中的應用。沒有給出該文描述的作為實施例的吡啶并[2，3-b]吡嗪類化合物的生物效應的確定的適應癥。
[0020]專利說明書W003/024448描述了酰胺和丙烯酰胺-取代的吡啶并[2，3_b]吡嗪類，其還可以包含作為另外地取代基的氨基甲酸酯，且可以用作用于治療細胞增殖疾病的組蛋白脫乙酰酶抑制劑。
[0021]出版物(S.Laufer, J.Med.Chem.2010，53 (3)，1128-1137)描述了作為新的 ρ38α促分裂原活化蛋白激酶抑制劑的先導化合物的吡啶基吡啶并吡嗪類。
[0022]在另一個出版物(M.R.Dobler, Pest Management Science，2010，66 (2)，178-185)中描述了作為微管蛋白聚合促進劑的吡啶并[2，3-b]吡嗪類。
[0023]在出版物(Temple C.等.1990)中作為一個實例描述了 6_乙基氨基甲酸酯-取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪衍生物的合成。抗腫瘤作用沒有被公開或沒有變得顯而易見。
[0024]R.D.Elliott的出版物(J.0rg.Chem.1968)中描述了 6_乙基氨基甲酸酯-取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪的另外的衍生物的合成。沒有描述或公開這些化合物的生物效應。
[0025]C.Temple的出版物(1968)中描述了作為潛在的抗瘧藥的6_乙基氨基甲酸酯-取代的吡啶并[2，3-b]吡嗪類的合成和研究。抗腫瘤作用沒有被公開或沒有變得顯而易見。
[0026]若干PI3K抑制劑(NVP-Bez-235、⑶C-0941、XL-147及其他)進行臨床試驗(由Maira S.M.，等，2010 綜述)。
[0027]發明描述
[0028]本發明的目的是提供可以用于在哺乳動物、特別是人中治療或預防生理學和/或病理生理學狀態的新化合物，所述生理學和/或病理生理學狀態由ras-Raf-Mek-Erk信號傳導通路介導。
[0029]本發明的目的在一個方面通過制備通式(I)的化合物而令人驚訝地實現
[0030]
【權利要求】
1.通式(I)的化合物及其生理學耐受的鹽、其外消旋物形式、其純的對映異構體和/或非對映異構體形式或這些對映異構體和/或非對映異構體的混合物的形式或其互變異構體形式在制備藥物中的應用:
2.根據權利要求1的應用，其中烷基選自:“甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、2-己基、正辛基、乙烯基(乙烯基)、乙炔基、丙烯基(_CH2CH=CH2 ;-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、丙炔基(-CH2-C = CH,-C = C-CH3)、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基、己炔基、庚烯基、庚炔基、辛烯基、辛炔基”。
3.根據權利要求1至2中任意一項的應用，其中所述雜環基選自:“四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基”。
4.根據權利要求1至3中任意一項的應用，其中所述雜芳基選自:“吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、2，3- 二氮雜萘基、吲哚基、吲唑基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吖啶基”。
5.根據權利要求1至4中任意一項的應用，其中所述化合物選自:化合物90:1-[3-(4-{2-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基苯基)_吡淀并[2, 3-b]批嗪-6-基]-3-(4-苯基-丁基)_脲
6.根據權利要求1至5中任意一項的應用，其中所述治療或預防由ras-Raf-Mek-Erk信號傳導通路的調節實現。
7.根據權利要求1至6中任意一項的應用,其中所述ras-Raf-Mek-Erk信號傳導通路的調節由一種或多種選自以下的酶的調節實現:“酪氨酸激酶、絲氨酸/蘇氨酸激酶、受體酪氨酸激酶、細胞質酪氨酸激酶、細胞質絲氨酸/蘇氨酸激酶”。
8.根據權利要求7的應用，其中所述酶選自:“Erk、Erkl、Erk2”。
9.根據權利要求1至8中任意一項的應用，其中調節一種或多種酶。
10.根據權利要求1至9中任意一項的應用，其中所述調節為抑制。
11.根據權利要求1至5中任意一項的應用，其中至少一種化合物選自:“化合物90、`91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、`104、105、106、107、108、109、110、111、`I12、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、`123、124、125、126、127、128、129、130、`131、132、133、134、135、137、138、139、140、141、142、`144、145、146、147、148、149、150、151、`152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、`163、164、165、166、167、168、169、170、`171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、`182、183、184、185、186、187、188、189、`194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、`205、206、207、208 和 / 或化合物 209”，其可以高選擇性地發揮作用或者對ras-Raf-Mek-Erk信號傳導通路或它們的酶具有調節或抑制作用，且多重作用機制和治療方法可以使用該信號通路或酶。
12.根據權利要求1至11中的任意一項的應用，其中所述生理學和/或病理生理學狀態選自:“惡性腫瘤、良性腫瘤、炎性疾病、炎癥、疼痛、風濕性疾病、關節炎疾病、HIV感染、神經病學上的或神經變性疾病、風濕病、關節炎、AIDS、ARC(艾滋病相關癥侯群)、卡波西肉瘤、源自腦和/或神經系統和/或腦膜的腫瘤、癡呆、阿爾茨海默病、過度增殖性疾病、銀屑病、子宮內膜異位癥、瘢痕形成、良性前列腺增生(BPH)、免疫系統疾病、自身免疫性疾病、免疫缺陷病、結腸腫瘤、胃腫瘤、腸腫瘤、肺腫瘤、胰腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤、白血病、黑素瘤、肝腫瘤、腎腫瘤、頭部腫瘤、喉腫瘤、神經膠質瘤、乳腺腫瘤、子宮癌、子宮內膜癌、子宮宮頸癌、腦腫瘤、腺棘皮癌、膀胱癌、胃腫瘤、結腸直腸腫瘤、食道癌、婦科腫瘤、卵巢腫瘤、甲狀腺癌、淋巴瘤、慢性白血病、急性白血病、再狹窄、糖尿病、糖尿病性腎病、纖維變性疾病、囊性纖維化、惡性腎硬化、血栓性微血管病綜合征、器官移植排斥、腎小球病、代謝病、實體/固定腫瘤、風濕性關節炎、糖尿病性視網膜病、哮喘、變態反應、變態反應性疾病、慢性阻塞性肺疾病、炎癥性腸病、纖維變性、動脈粥樣硬化、心臟疾病、心血管疾病、心肌疾病、血管疾病、血管生成性疾病、腎疾病、鼻炎、格雷夫斯病、局灶性缺血、心力衰竭、缺血、心臟肥大、腎衰竭、心肌細胞功能障礙、高血壓、血管收縮、中風、過敏性休克、血小板凝集、骨骼肌萎縮、肥胖癥、超重、葡萄糖穩態、充血性心功能不全、咽痛、心臟病發作、心臟梗塞、高血糖、低血糖、高血壓病”。
13.根據權利要求1至12中任意一項的應用，其中所述藥物包含至少一種另外的藥理活性物質。
14.根據權利要求1至12中任意一項的應用，其中將所述藥物在用放射療法和/或手術治療前和/或治療期間和/或治療后施用。
15.根據權利要求13的應用，其中所述另外的藥理活性物質選自:“DNA拓撲異構酶I和/或II抑制劑、DNA嵌入劑、燒化劑、微管去穩定劑(microtubuli destabilisers)、激素和/或生長因子受體激動劑和/或拮抗劑、針對生長因子和它們的受體的抗體、激酶抑制劑、烷基磷脂、抗代謝物”，其中所述另外的藥理活性物質選自:“天冬酰胺酶、博來霉素、卡鉬、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉬、左旋門冬酰胺酶、環磷酰胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、更生霉素、柔紅霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲氰胺、羥基脲、異環磷酰胺、伊立替康、亞葉酸、洛莫司汀、氮芥、6-巰嘌呤、美司鈉、甲氨蝶呤、絲裂霉素C、米托蒽醌、潑尼松龍、潑尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、鏈佐星、他莫昔芬、硫鳥嘌呤、拓撲替康、長春堿、長春新堿、長春地辛、氨魯米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮雜胞苷克拉屈濱、白消安、己烯雌酚、2’，2’ - 二氟脫氧胞苷、多西他賽、紅羥基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟脫氧尿苷、5-氟脫氧尿苷一磷酸、磷酸氟達拉濱、氟羥甲睪酮、氟他胺、己酸羥孕酮、伊達比星、干擾素、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、美法侖、米托坦、紫杉醇、奧沙利鉬、噴司他丁、N-膦酰乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睪酮、噻替哌、三甲基三聚氰胺、尿苷、長春瑞賓、埃坡霉素、吉西他濱、泰索帝、BCNU、CCNU、DTIC、5-氟尿嘧啶、赫賽汀、阿瓦斯丁、愛必妥、索拉非尼、格列衛、易瑞沙、它賽瓦、雷帕霉素、哌立福辛、米替福新、依地福新、放線菌素D”。
16.吡啶并吡嗪，其選自:“化合物90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、.122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、137、138、139、140、141、.142、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、.161、.162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、.181、182、183、184、185、186、187、188、189、194、195、196、197 和 / 或化合物 198、198、199、.200、201、202、203、204、205、206、207、208和/或化合物209”，其生理學耐受的鹽、其外消旋物形式、其純的對映異構體和/或非對映異構體形式或這些對映異構體和/或非對映異構體的混合物的形式或其互變異構體形式。
17.包含藥理活性量的至少一種根據權利要求16的化合物的藥物組合物，其用于治療或預防可以通過選自ras-Raf-Mek-Erk信號傳導通路和PI3K_Akt信號傳導通路的一種或多種信號傳導通路的調節來治療的生理學和/或病理生理學狀態，其中所述生理學和/或病理生理學狀態選自:“惡性腫瘤、良性腫瘤、炎性疾病、炎癥、疼痛、風濕性疾病、關節炎疾病、HIV感染、神經病學上的或神經變性疾病、風濕病、關節炎、AIDS、ARC(艾滋病相關癥侯群)、卡波西肉瘤、源自腦和/或神經系統和/或腦膜的腫瘤、癡呆、阿爾茨海默病、過度增殖性疾病、銀屑病、子宮內膜異位癥、瘢痕形成、良性前列腺增生(BPH)、免疫系統疾病、自身免疫性疾病、免疫缺陷病、結腸腫瘤、胃腫瘤、腸腫瘤、肺腫瘤、胰腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤、白血病、黑素瘤、肝腫瘤、腎腫瘤、頭部腫瘤、喉腫瘤、神經膠質瘤、乳腺腫瘤、子宮癌、子宮內膜癌、子宮宮頸癌、腦腫瘤、腺棘皮癌、膀胱癌、胃腫瘤、結腸直腸腫瘤、食道癌、婦科腫瘤、卵巢腫瘤、甲狀腺癌、淋巴瘤、慢性白血病、急性白血病、再狹窄、糖尿病、糖尿病性腎病、纖維變性疾病、囊性纖維化、惡性腎硬化、血栓性微血管病綜合征 、器官移植排斥、腎小球病、代謝病、實體/固定腫瘤、風濕性關節炎、糖尿病性視網膜病、哮喘、變態反應、變態反應性疾病、慢性阻塞性肺疾病、炎癥性腸病、纖維變性、動脈粥樣硬化、心臟疾病、心血管疾病、心肌疾病、血管疾病、血管生成性疾病、腎疾病、鼻炎、格雷夫斯病、局灶性缺血、心力衰竭、缺血、心臟肥大、腎衰竭、心肌細胞功能障礙、高血壓、血管收縮、中風、過敏性休克、血小板凝集、骨骼肌萎縮、肥胖癥、超重、葡萄糖穩態、充血性心功能不全、咽痛、心臟病發作、心臟梗塞、高血糖、低血糖、高血壓病”。
18.藥物組合物，其包含藥理活性量的至少一種根據權利要求16的化合物。
19.根據權利要求18的藥物組合物，其中所述活性物質以每kg患者體重0.0Olmg至IOOmg的單位劑量存在。
20.根據權利要求18或19中任意一項的藥物組合物，其中所述組合物還包含至少一種藥學可相容的賦形劑和/或輔助劑。
21.根據權利要求18至20中任意一項的藥物組合物，其中所述組合物包含至少一種另外的藥理活性物質。
22.根據權利要求21的藥物組合物，其中所述另外的藥理活性物質選自:“DNA拓撲異構酶I和/或II抑制劑、DNA嵌入劑、烷化劑、微管去穩定劑、激素和/或生長因子受體激動劑和/或拮抗劑、針對生長因子和它們的受體的抗體、激酶抑制劑、烷基磷脂、抗代謝物”，其選自:“天冬酰胺酶、博來霉素、卡鉬、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉬、左旋門冬酰胺酶、環磷酰胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、更生霉素、柔紅霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲氰胺、羥基脲、異環磷酰胺、伊立替康、亞葉酸、洛莫司汀、氮芥、6-巰嘌呤、美司鈉、甲氨蝶呤、絲裂霉素C、米托蒽醌、潑尼松龍、潑尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、鏈佐星、他莫昔芬、硫鳥嘌呤、拓撲替康、長春堿、長春新堿、長春地辛、氨魯米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮雜胞苷克拉屈濱、白消安、己烯雌酚、2’，2’ - 二氟脫氧胞苷、多西他賽、紅羥基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟脫氧尿苷、5-氟脫氧尿苷一磷酸、磷酸氟達拉濱、氟羥甲睪酮、氟他胺、己酸羥孕酮、伊達比星、干擾素、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、美法侖、米托坦、紫杉醇、奧沙利鉬、噴司他丁、N-膦酰乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睪酮、噻替哌、三甲基三聚氰胺、尿苷、長春瑞賓、埃坡霉素、吉西他濱、泰索帝、BCNU、CCNU、DTIC、5-氟尿嘧啶、赫賽汀、阿瓦斯丁、愛必妥、索拉非尼、格列衛、易瑞沙、它賽瓦、雷帕霉素、哌立福辛、米替福新、依地福新、放線菌素D”。
23.藥盒，其包含藥理活性量的至少一種根據權利要求16的化合物和藥理活性量的至少一種根據權利要求21至22中任意一項的另外的藥理活性物質。
【文檔編號】A61K31/4985GK103826636SQ201280019613
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2012年4月4日 優先權日:2011年4月6日
【發明者】M·格拉齊, I·塞佩爾特, L·布魯曼斯坦, G·穆勒, E·京特, T·舒斯特, M·特伊菲爾 申請人:阿特納贊塔里斯有限公司