4-孕甾烯-11β-17-21-三醇-3，20-二酮衍生物的藥物組合物和使用方法
【專利摘要】本發明涉及包含4-孕甾烯-11β-17-21-三醇-3，20-二酮衍生物的藥物組合物，以及它們作為藥物、作為糖皮質激素受體(GR)和/或鹽皮質激素受體(MR)的調節劑的用途。本發明特別涉及這些化合物和它們的藥物組合物用以治療與糖皮質激素受體(GR)和/或鹽皮質激素受體(MR)相關的眼部病癥的用途。
【專利說明】4-孕甾烯-11 β -17-21-三醇-3，20- 二酮衍生物的藥物組合物和使用方法
[0001]相關申請案
[0002]本申請要求2011年11月11日提交的美國臨時申請序列號61/558，775的權益，其公開內容由此以引用方式以其整體并入本文。
發明領域
[0003]本發明涉及包含4-孕留烯(pregenen)-11 β-17-21-三醇-3,20-二酮衍生物的藥物組合物，以及它們作為藥物、作為糖皮質激素受體(GR)和/或鹽皮質激素受體(MR)的調節劑的用途。本發明特別涉及這些化合物和它們的藥物組合物用以治療與糖皮質激素受體(GR)和/或鹽皮質激素受體(MR)相關的眼部病癥的用途。
[0004]發明背景
[0005]糖皮質激素(GC)激動劑代表了一類抗炎化合物，其可用于治療多種眼部病癥，包括眼內壓升高，青光眼，葡萄膜炎，視網膜靜脈阻塞，黃斑變性，糖尿病性視網膜病變，各種形式的黃斑水腫，術后炎癥，瞼結膜和球結膜、角膜、和眼球前段的炎性病癥，諸如過敏性結膜炎，眼紅斑痤瘡，干眼癥，瞼緣炎，視網膜脫離，瞼板腺功能障礙(MGD)，淺層點狀角膜炎，帶狀皰疹性角膜炎，虹膜炎，睫狀體炎，選擇感染性結膜炎(selected infectiveconjunctivitis),由于化學品、福射或熱灼傷、異物滲入、過敏癥、或其組合的角膜損傷。
[0006]傳統GC激動劑療法(例如,醋酸膚輕松(fluocinolone acetonide))的潛在使用限制和威脅視力的副作用是高眼壓癥，其可能是由房水流過小梁網的阻力增大產生的。GC激動劑誘導的流出阻力和隨后的高眼壓癥的機制還不是很清楚。
[0007]正因為如此，本領域中需要不導致眼內壓升高或其他副作用的、通過GC受體的激動劑或拮抗劑活性的GC調節，并在本文中描述。
發明概要
[0008]已經發現一組4-孕甾烯-11 β -17-21-三醇_3，20- 二酮衍生物作為有效和選擇性糖皮質激素受體(GR)和/或鹽皮質激素受體(MR)的用途。因此，本文所述的化合物可用于治療多種與糖皮質激素受體(GR)受體或鹽皮質激素受體(MR)的調節有關的病癥。本文所用的術語“調節劑”包括但不限于:受體激動劑、拮抗劑、反向激動劑、反向拮抗劑、部分激動劑、部分拮抗劑。
[0009]本發明涉及可用于治療一種或多種眼部病癥的包含4-孕甾烯-11 β -17-21-三醇-3，20-二酮衍生物的藥物組合物。還公開了治療一種或多種眼部病癥的方法。使用本文所述的化合物和/或制劑治療的眼部病癥包括眼內壓升高，青光眼，葡萄膜炎，視網膜靜脈阻塞，黃斑變性，糖尿病性視網膜病變，各種形式的黃斑水腫，術后炎癥，瞼結膜和球結膜、角膜、和眼球前段的炎性病癥，諸如過敏性結膜炎，眼紅斑痤瘡，干眼癥，瞼緣炎，視網膜脫離，瞼板腺功能障礙(MGD)，淺層點狀角膜炎，帶狀皰疹性角膜炎，虹膜炎，睫狀體炎，選擇感染性結膜炎，由于化學品、輻射或熱灼傷、異物滲入、過敏癥、或其組合的角膜損傷。
[0010]本發明涉及治療與糖皮質激素受體(GR)受體和/或鹽皮質激素受體(MR)的調節有關的病癥的方法，其包括施用治療有效量的包含4-孕留烯-11 β -17-21-三醇-3，20- 二酮衍生物的組合物。根據本發明的化合物因此具有在醫學中的用途，例如，在治療患有由糖皮質激素或鹽皮質激素受體調節減輕的疾病和病癥的人中的用途。
[0011]在一個方面，本發明提供選自表I的化合物組的4-孕甾烯-1I β -17-21-三醇-3，20-二酮衍生物的藥物組合物:
[0012]表I
[0013]
【權利要求】
1.一種治療與糖皮質激素和/或鹽皮質激素受體調節相關的眼部病癥的方法，其包括向需要其的患者施用藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的至少一種選自以下化合物的化合物: 苯乙酸(8S，9S，10R, 11S, 13S, 14S, 17R)_17_ 乙醇酰基-11-羥基-10，13-二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氫-1H-環戊并[a]菲-17-基酯； 丁酸(8S, 9S, 10R, 11S, 13S, 14S, 17R)-17-乙醇酰基-11-羥基-10，13- 二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氫-1!1-環戊并[a]菲-17-基酯； 丙酸(8S, 9S, 10R, 11S, 13S, 14S, 17R)-17-乙醇酰基-11-羥基-10，13- 二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氫-1!1-環戊并[a]菲-17-基酯； 辛酸(8S, 9S, 10R, 11S, 13S, 14S, 17R)-17-乙醇酰基-11-羥基-10，13- 二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氫-1H-環戊并[a]菲-17-基酯； 己酸(8S, 9S, 10R, 11S, 13S, 14S, 17R)-17-乙醇酰基-11-羥基-10，13- 二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氫-1!1-環戊并[a]菲-17-基酯； 苯甲酸(8R，9R，10S, 11R, 13R, 14R, 17S)_17_ 乙醇酰基-11-羥基-10，13-二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氫-1!1-環戊并[a]菲-17-基酯； 庚酸(8S，9S，10R，11S, 13S，14S，17R)-17-乙醇酰基-11-羥基-10,13- 二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氫-1H-環戊并[a]菲-17-基酯； .2-甲基丙酸(8S， 9S，10R，11S，13S，14S，17R)-17-乙醇酰-11-羥基-10，13-二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氫-1H-環戊并[a]菲-17-基酯；以及 rel-環戊羧酸(8R，9R，10S，11R，13R，14R，17S)-17-乙醇酰基-11-羥基-10,13- 二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氫-1H-環戊并[a]菲-17-基酯。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述眼部病癥選自以下病癥:眼內壓升高，青光目艮，葡萄膜炎，視網膜靜脈阻塞，黃斑變性，糖尿病性視網膜病變，各種形式的黃斑水腫，術后炎癥，瞼結膜和球結膜、角膜、和眼球前段的炎性病癥，諸如過敏性結膜炎，眼紅斑痤瘡，干眼癥，瞼緣炎，視網膜脫離，瞼板腺功能障礙，淺層點狀角膜炎，帶狀皰疹性角膜炎，虹膜炎，睫狀體炎，選擇感染性結膜炎，由于化學品、輻射或熱灼傷、異物滲入、過敏癥、及其組合的角膜損傷。
3.根據權利要求1所述的方法，其中所述眼部病癥選自眼紅斑痤瘡，干眼癥，瞼緣炎，瞼板腺功能障礙。
4.一種藥物組合物,包含載體和根據權利要求1所述的化合物。
5.根據權利要求1所述的藥物組合物，其用于局部眼科用途。 根據權利要求1所述的藥物組合物，其向被施用其的患者提供治療益處。
6.根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物為: 苯甲酸(8R，9R，10S, 11R, 13R, 14R, 17S)_17_ 乙醇酰基-11-羥基-10，13-二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氫-1!1-環戊并[a]菲-17-基酯。
7.根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物為: 己酸(8S, 9S, 10R, 11S, 13S, 14S, 17R)-17-乙醇酰基-11-羥基-10，13- 二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氫-1!1-環戊并[a]菲-17-基酯。
8.根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物為: 辛酸(8S, 9S, 10R, 11S, 13S, 14S, 17R)-17-乙醇酰基-11-羥基-10，13- 二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氫-1!1-環戊并[a]菲-17-基酯。
9.根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物為: 苯乙酸(8S，9S，10R, 11S, 13S, 14S, 17R)_17_ 乙醇酰基-11-羥基-10，13-二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氫-1!1-環戊并[a]菲-17-基酯。
10.根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物為: 丁酸(8S, 9S, 10R, 11S, 13S, 14S, 17R)-17-乙醇酰基-11-羥基-10，13- 二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氫-1!1-環戊并[a]菲-17-基酯。
11.根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物為: 丙酸(8S, 9S, 10R, 11S, 13S, 14S, 17R)-17-乙醇酰基-11-羥基-10，13- 二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氫-1!1-環戊并[a]菲-17-基酯。
12.根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物為: 庚酸(8S，9S，10R，11S, 13S，14S，17R)_17_ 乙醇酰基-11-羥基-10,13- 二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氫-1H-環戊并[a]菲-17-基酯。
13.根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物為: 2-甲基丙酸(8S，9S，10R，11S，13S，14S，17R)-17-乙醇酰-11-羥基-10，13-二甲基-3-氧代-2，3,6, 7,8,9,10，11，12，13，14，15，16，17-十四氫-1H-環戊并[a]菲-17-基酯。
14.根據權利要求1所述的方法，其中所述化合物為: rel-環戊羧酸( 8R，9R，10S，11R，13R，14R，17S)-17-乙醇酰基-11-羥基-10,13- 二甲基-3-氧代-2，3，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氫-1H-環戊并[a]菲-17-基酯。
【文檔編號】A61K31/575GK104185472SQ201280066021
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2012年11月9日 優先權日:2011年11月11日
【發明者】J·L·埃德爾曼, A·奈莫 申請人:阿勒根公司