專利名稱：一種莫吉司坦活性代謝物的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種活性代謝物，尤其是非麻醉性鎮嗔藥莫吉司坦的一種活性代謝物的合成方法。
背景技術：
莫吉司坦(moguistein, BBR-2173)是Roche公司研制開發的鎮咳藥,其化學名為:(±)-3-[2_ (羥乙基羰基)乙酰基]-2- (2-甲氧基苯氧基)四氫噻唑。莫吉司坦屬于乙酰膽堿拮抗劑，是國外近年開發上市的一種外周性非麻醉性鎮咳藥物，能減輕不同刺激引起的氣道炎癥，在治療咳嗽上有一定的優勢。
D.Castoldi等分析測定了人口服莫吉司坦后的血漿代謝產物，其中主要活性代謝物為莫吉司坦脫乙氧基形成的游離酸(Journal of Chromatography B, 655 (1994)243-252)。本發明以莫吉司坦為底物，通過酸解或堿解的方法獲得了莫吉司坦脫乙氧基游離酸，其化學名為:(±)-3-(2_羧乙酰基)-2- (2-甲氧基苯氧基)四氫噻唑。此化合物為莫吉司坦的體內活性形式，本發明對莫吉司坦的前體新藥開發具有指導意義。發明內容
本發明所要解決的技術問題在于提供一種條件溫和的體外合成途徑制備(±)-3-(2-羧乙酰基)-2- (2-甲氧基苯氧基)四氫噻唑。
為解決上述技術問題，本發明是通過如下技術方案實現的:
權利要求
1.一種莫吉司坦的活性代謝物的合成方法，其特征是以莫吉司坦為底物，采用酸解工藝或堿解工藝在體外環境、溫和條件下合成其活性代謝物(±)-3-(2-羧乙酰基)-2-(2-甲氧基苯氧基)四氫噻唑。
2.根據權利要求1所述的酸解工藝，其優選的方案是:將莫吉司坦與酸溶液共熱，堿化后以有機溶劑萃取，減壓蒸除溶劑，以醇性溶劑重結晶。
3.根據權利要求2所述的酸解工藝，其特征是所述的酸溶液可以是下列物質中的一種或它們幾種的組合的水溶液:鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、硫酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀，優選鹽酸。
4.根據權利要求2所述的酸解工藝，其特征是所述的酸溶液的濃度為0.05%-20%，優選2%-10%，最優選 5%-8%。
5.根據權利要求2所述的酸解工藝，其特征是所述的有機溶劑萃取為與水不相混溶的有機溶劑，優選鹵代烷，可以是下列物質中的一種或它們幾種的組合:二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯甲烷。
6.根據權利要求2所述的酸解工藝，其特征是所述的醇性溶劑可以是下列物質中的一種或它們幾種的組合，或下列物質中的一種或它們幾種的任意濃度的水溶液:甲醇、乙醇、異丙醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、丙三醇、正丁醇。
7.根據權利要求1所述的堿解工藝，其優選的方案是:將莫吉司坦與堿溶液共熱，酸化后以有機溶劑萃取，減壓蒸除溶劑，以醇性溶劑重結晶。
8.根據權利要求7所述的堿解工藝，其特征是所述的堿溶液可以是下列物質中的一種或它們幾種的組合的水溶液:氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鎂、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氨水、氧化鈣，優選氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣。
9.根據權利要求7所 述的酸解工藝，其特征是所述的堿溶液的濃度為0.05%-20%，優選2%-8%，最優選 4%-6%。
10.根據權利要求7所述的堿解工藝，其特征是所述的有機溶劑萃取為與水不相混溶的有機溶劑，優選鹵代烷，可以是下列物質中的一種或它們幾種的組合:二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯甲烷。
11.根據權利要求7所述的堿解工藝，其特征是所述的醇性溶劑可以是下列物質中的一種或它們幾種的組合，或下列物質中的一種或它們幾種的任意濃度的水溶液:甲醇、乙醇、異丙醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、丙三醇、正丁醇。
全文摘要
本發明涉及一種非麻醉性鎮嗔藥莫吉司坦的活性代謝物(±)-3-(2-羧乙酰基)-2-(2-甲氧基苯氧基)四氫噻唑的合成方法，其特征在于該方法以莫吉司坦為起始原料，將莫吉司坦與酸溶液或堿溶液共熱，堿化或酸化后以有機溶劑萃取，減壓蒸除溶劑，以醇性溶劑重結晶，得到高純度的目標產物。本發明可在體外環境、溫和條件下制備具有鎮咳作用的莫吉司坦體內活性代謝物。
文檔編號A61P11/14GK103193726SQ20131008118
公開日2013年7月10日 申請日期2013年3月14日 優先權日2012年9月3日
發明者孫晉瑞, 劉宜輝, 渠廣民, 馮光玲, 曹沖 申請人:山東省醫藥工業研究所