專利名稱：含有抗真菌劑和琥珀酸鹽緩沖液的藥物組合物的制作方法
技術領域：
:本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及含有抗真菌劑卡泊芬凈和琥珀酸鹽緩沖液的藥物組合物。
背景技術：
:卡泊芬凈(Caspofungin)是由默克公司推出的首個上市的棘白菌素類抗真菌化合物，卡泊芬凈具有廣譜抗真菌活性，對白念珠菌、非白念珠菌及曲霉屬的真菌都有很好的抗菌活性，與唑類或多烯類無交叉耐藥，對念珠菌分離株也無天然耐藥，適用于對其它治療無效或不能耐受的侵襲性曲霉病。卡泊芬凈本身高度不穩定 ，可以以水解、氧化、二聚等各種形式降解。藥學上通過添加糖份和緩沖鹽的方法來提高藥物的穩定性。歐洲專利EP0620232A首次公開了卡泊芬凈及其制備方法。中國專利CN1132624C公開了含有卡泊芬凈、藥學上可接受量的賦形劑和藥學上可接受量的乙酸鹽緩沖液體系以形成PH值為4 7的藥物組合物，該組合物選用乙酸鹽緩沖液而不是酒石酸鹽緩沖液而被認為具有增強的穩定性。美國專利US20100137197公開了含有卡泊芬凈、一種或多種玻璃化轉變溫度為90°C以上的糖和有效提供pH5 7的乙酸鹽緩沖液的一種凍干組合物，其能夠在5°C以下保存更長的時間，甚至可在室溫下進行保存。然而，該專利公開的高溫下的穩定性數據表明，其在高溫下的穩定性并不理想，低比率的海藻糖配方在較短時間內發生急劇降解，即使是穩定性較好的高比率的海藻糖配方在較短時間內也會有較大的降解，無法做到在室溫下進行長時間保存。中國專利CN101516387A也公開了一種含有卡泊芬凈的藥物組合物，其認為所述藥物組合物因含有額外的較少量的乙酸鹽緩沖液而具有較好的穩定性。該專利只公開了在低溫環境下的穩定性數據，僅僅證明這些配方在較低溫度下具有良好的穩定性。為了便于藥品的運輸和儲存，急需獲得一種更穩定的配方，使得該藥物組合物具有更高的穩定性。本發明人經過大量的實驗研究，驚喜的發現，選用琥珀酸鹽緩沖液制備得到的卡泊芬凈藥物組合物，比選用其它種類的PH調節劑，例如乙酸鹽緩沖液，具有更高的穩定性，而且該組合物制備工藝簡單，非常適合工業化生產
發明內容
:本發明提供了一種藥物組合物，其包含:a)卡泊芬凈或其藥學上可接受的鹽；b)有效形成凍干餅狀物的藥學上可接受量的賦形劑；和c)藥學上可接受量的琥珀酸鹽緩沖液以得到藥學上可接受的pH，該pH值為4 7。在一個特定的技術方案中，本發明的組合物包含10 100mg/ml的卡泊芬凈或其藥學上可接受的鹽，10 200mg/ml的填充劑，10 200mM的琥珀酸鹽緩沖液，以及注射用水。優選的，本發明的組合物包含40 60mg/ml的卡泊芬凈或其藥學上可接受的鹽,35 150mg/ml的填充劑，25 50mM的琥珀酸鹽緩沖液，以及注射用水。本發明所用術語“卡泊芬凈”是指卡泊芬凈游離堿，該化合物描述在EP0620232A中。本發明還包括其溶劑化物和/或其水合物。本發明所用術語“藥學上可接受的鹽”是指活性成分的無毒性鹽，優選為與有機酸的酸加成鹽，所述有機酸包括但不限于乙酸、檸檬酸、酒石酸、丙酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、乳酸和谷氨酸。在本發明中，藥學上可接受的鹽更優選卡泊芬凈的醋酸鹽。本發明的組合物包含的卡泊芬凈或其藥學上可接受的鹽的濃度范圍為10 100mg/ml，優選40 60mg/ml ο本發明所用術語“有效形成凍干餅狀物的賦形劑”應理解為該賦形劑被大量添加到組合物中，在凍干過程中產生良好形式的餅狀物。這類賦形劑優選為有效形成凍干餅狀物的填充劑，這類填充劑還可以作為穩定劑，因為它還具有穩定作用。合適的填充劑包括但不限于多羥基糖醇類,例如三羥基或高級醇類,諸如甘油、木糖醇、山梨醇和甘露糖醇；乳糖、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、葡聚糖、羥乙基淀粉、明膠或其混合物。本發明的組合物的賦形劑優選填充劑，其含量范圍為10 200mg/ml，優選35 150mg/ml。
本發明的組合物包括有效量的琥珀酸鹽緩沖液以提供藥學上可接受的pH，該pH值為4 7，優選6 7。為提供有效量的琥珀酸鹽緩沖液以獲得所需的pH，可以使用適當量的琥珀酸鈉和琥珀酸或適當量的琥珀酸和氫氧化鈉。琥珀酸鹽緩沖液含量范圍為10 200mM，優選 25 50mM。在一個優選的技術方案中，本發明的組合物包含:a)42mg/ml的醋酸卡泊芬凈；b) 10mg/ml的甘露醇，60mg/ml的鹿糖；c)35mM的琥拍酸鹽緩沖液。在一個優選的技術方案中，本發明的組合物包含:a)42mg/ml的醋酸卡泊芬凈；b) 10mg/ml的甘露醇，80mg/ml的鹿糖；c)50mM的琥拍酸鹽緩沖液。在一個優選的技術方案中，本發明的組合物包含:a)42mg/ml的醋酸卡泊芬凈；b) 10mg/ml的甘露醇，60mg/ml的鹿糖；c)50mM的琥拍酸鹽緩沖液。在一個優選的技術方案中，本發明的組合物包含:a)42mg/ml的醋酸卡泊芬凈；b) 10mg/ml的甘露醇，80mg/ml的鹿糖；c)35mM的琥拍酸鹽緩沖液。在一個優選的技術方案中，本發明的組合物包含:a)42mg/ml的醋酸卡泊芬凈；b)80mg/ml的鹿糖；c)35mM的琥拍酸鹽緩沖液。本發明的藥物組合物還可以包括另一種，例如一種或多種藥學上可接受的賦形齊U，包括本領域中公知的稀釋劑或載體，它們適合于制備非腸道施用的藥物組合物，諸如用于肌肉注射、皮下注射、靜脈注射或腹腔注射的注射制劑。這類賦形劑包括抗氧化劑、防腐齊 、碳水化合物、蠟、水溶性和/或可溶脹性聚合物、親水性或疏水性材料、明膠和水。本發明還提供了本發明的藥物組合物在制備用于預防和/或治療真菌感染的藥物中的用途。所述真菌感染優選由念珠菌屬和/或曲霉屬和/或卡氏肺囊蟲引起的感染。本發明還提供了一種制備含有卡泊芬凈的藥物組合物的方法，包括:a)將10 200mg/ml的賦形劑溶解于注射用水中；b)加入10 200mM琥珀酸；c)加入10 100mg/ml的卡泊芬凈或其藥學上可接受的鹽并且攪拌使其溶解,接著用氫氧化鈉調pH值至4 7 ;
d)過濾步驟c)所得溶液，并將濾液分裝，填充至凍干瓶中；e)冷凍步驟d)所得含有濾液的凍干瓶至_40°C ；f)先于10 (TC冷凍干燥，再于15°C真空干燥步驟e)所得凍干瓶，從而得到含有卡泊芬凈或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物。本發明的藥物組合物與現有技術相比，顯示出更高的穩定性和安全性，而且制備工藝簡單，完全適合工業化生產。
具體實施例方式以下通過實施例對本發明進行詳細說明，必須指出，以下實施例是用于解釋本發明，而不應理解為對本發明的限制。實施例1本實施例對幾種已知的pH調節劑進行篩選研究，設計處方如下:
權利要求
1.一種藥物組合物，所述組合物包含: a)卡泊芬凈或其藥學上可接受的鹽； b)有效形成凍干餅狀物的藥學上可接受量的賦形劑；和 c)藥學上可接受量的琥珀酸鹽緩沖液以得到藥學上可接受的pH，該pH值為4 7。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其包含: a)10 100mg/ml的卡泊芬凈或其藥學上可接受的鹽； b)10 200mg/ml的填充劑； c)10 200mM的琥珀酸鹽緩沖液。
3.根據權利要求2所述的藥物組合物，其包含: a)40 60mg/ml的卡泊芬凈或其藥學上可接受的鹽； b)35 150mg/ml的填充劑； c)25 50mM的琥珀酸鹽緩沖液。
4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其包含: a)42mg/ml的醋酸卡泊芬凈； b)10mg/ml的甘露醇，60`mg/ml的鹿糖； c)35mM的琥珀酸鹽緩沖液。
5.根據權利要求3所述的藥物組合物，其包含: a)42mg/ml的醋酸卡泊芬凈； b)10mg/ml的甘露醇，80mg/ml的鹿糖； c)50mM的琥珀酸鹽緩沖液。
6.根據權利要求3所述的藥物組合物，其包含: a)42mg/ml的醋酸卡泊芬凈； b)10mg/ml的甘露醇，60mg/ml的鹿糖； c)50mM的琥珀酸鹽緩沖液。
7.根據權利要求3所述的藥物組合物，其包含: a)42mg/ml的醋酸卡泊芬凈； b)10mg/ml的甘露醇，80mg/ml的鹿糖； c)35mM的琥珀酸鹽緩沖液。
8.根據權利要求3所述的藥物組合物，其包含: a)42mg/ml的醋酸卡泊芬凈； b)80mg/ml的鹿糖； c)35mM的琥珀酸鹽緩沖液。
9.權利要求1 8任一項所述的藥物組合物在制備用于預防和/或治療真菌感染的藥物中的用途。
10.一種制備含有卡泊芬凈或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物的方法，所述方法包括: a)將10 200mg/ml的賦形劑溶解于注射用水中； b)加入10 200mM的琥珀酸； c)加入10 100mg/ml的卡泊芬凈或其藥學上可接受的鹽使其溶解，接著用氫氧化鈉調pH值至4 7 ; d)過濾步驟c)所得溶液，并將濾液分裝，填充至凍干瓶中； e)冷凍步驟d)所得含有濾液的凍干瓶至_40°C； f)先于10 (TC冷凍干燥，再于15°C真空干燥步驟e)所得凍干瓶，從而得到含有卡泊芬凈或其藥學 上可接受的鹽的藥物組合物。
全文摘要
本發明涉及一種藥物組合物，所述組合物包括a)藥用有效量的卡泊芬凈或其藥學上可接受的鹽，b)藥學上可接受量的琥珀酸鹽緩沖液以得到pH值在4～7之間，以及c)藥學上可接受量的賦形劑。本發明的藥物組合物穩定性高，安全性好，使用方便，制備工藝簡單，適合工業化生產。
文檔編號A61K47/12GK103142997SQ20131008122
公開日2013年6月12日 申請日期2013年3月13日 優先權日2013年3月13日
發明者周志彩, 徐李燕, 張福明, 詹新安, 曹金全, 王端統 申請人:浙江海正藥業股份有限公司