厚樸酚在制備治療惡病質及癌癥的藥物中的應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了厚樸酚或其異構物或該等化合物的醫藥上可接受的鹽類在制備治療惡病質及癌癥藥物中的應用。所述惡病質可由選自以下所組成的群的疾病、狀態或損傷所導致：癌癥、免疫不全疾病、感染性疾病、自體免疫疾病、代謝性疾病以及慢性的腸道、肝臟、腎臟、肺臟及心臟疾病、厭食癥、創傷、燒傷、營養吸收不良及貧血。在一具體實施例中，本發明的藥物可投予可能產生惡病質的疾病的患者，例如，癌癥等。本發明還提供了厚樸酚或其異構物或該等化合物的醫藥上可接受的鹽類在制備治療膀胱癌藥物中的應用，特別是在抑制膀胱癌的腫瘤生長、癌細胞轉移，并提高動物存活率中的應用。
【專利說明】厚樸酌'在制備治療惡病質及癌癥的藥物中的應用
[0001]相關申請案的交叉參考
[0002]本申請案主張2012年8月14日申請的臺灣臨時專利申請案第101129398號的優先權，所述說明書是以其全文引用的方式并入本文中。
【技術領域】
[0003]本發明涉及厚樸酚或其異構物或該等化合物的醫藥上可接受的鹽類在制備治療惡病質及癌癥藥物中的應用。本發明的藥物可施用于有需要的個體，如惡病質病患，以改善或減緩惡病質的病征。本發明也涉及厚樸酚在制備治療膀胱癌的藥物中應用，特別是抑制膀胱癌的腫瘤生長或癌細胞移轉。
【背景技術】
[0004]惡病質(cachexia)是ー種在疾病情況下所產生的復雜代謝性癥候群，主要的臨床病征為肌肉耗損及體重下降(Evans WJ et al.Clin Nutr.2008; 27:793)。目前臨床上診斷惡病質的標準為:患者有持續體重下降的情形，例如，一年內體重減輕原體重的5%，并伴隨下列五項標準的其中三項:肌肉張カ降低、疲勞、厭食、低無脂肪重量指數、及生化指數異常，例如，發炎因子上升(如，介素白_6 (IL-6)、反應蛋白(CRP))、貧血(血紅素濃度小于12g/dL)、血清白蛋白下降(小于3.2g/dL) (Evans WJ et al.，supra)等。惡病質的肌肉耗損病征無法單純通過供給營養而回復，其與因饑餓、老化相關的肌肉質量流失、原發性憂郁癥或內分泌異常而產生的病征并不相同。惡病質的病患即便增加進食量或提高營養的攝取，也無法預防或停止病患體重的持續下降。
[0005]惡病質可發 在許多慢性病或重癥患者中，例如，癌癥(如，膀胱癌、肝癌、乳癌、卵巢癌、胃癌、胰臟癌、大腸癌、骨癌、血癌等)、免疫不全疾病(如，艾滋病等)、感染性疾病(如，結核病、敗血癥等)、自體免疫疾病(如，風濕性關節炎等)、代謝性疾病(如，糖尿病等)以及慢性的腸道、肝臟、腎臟、肺臟或心臟疾病(如，肝硬化、腎衰竭、慢性阻塞性肺病(C0PD)、慢性心臟衰竭等)、厭食癥、創傷或燒傷、營養吸收不良、貧血等。惡病質一旦發生，幾乎難以回復，患者各種生理功能會急速降低，使生活質量下降，最后身體因過度虛弱而無法承受各種治療，加速患者死亡。
[0006]目前針對惡病質的治療方向以改善患者生活質量、增加食欲、降低疲勞感、減少促發炎因子以及增加瘦體質量為主，其常用藥物可分為四大類:(I)促蛋白合成劑，例如，癸酸諾龍(nandrolone decanoate)、膜島素(insulin)、類固醇(corticosteroids)等；(2)食欲促進劑，例如，醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、甲孕酮(medroxyprogesterone)等；(3)細胞激素抑制劑，如沙利竇邁(thalidomide)、褪黑激素(melatonin)等；
(4)抗發炎制劑，如，非類固醇抗發炎藥物等。然而，這些藥物雖可改善食欲或増加體重，但肌肉質量并未增加(Donohoe CL et al., Gastroenterology research andpractice.2011; 2011:601434)。因此，仍需要提供另ー種針對惡病質的有效治療方案。
[0007]厚樸酌'(magnolol)又稱木蘭酌?，是來自木蘭科植物厚樸(Magnolia officinalis)主要的活性成分之一。已知厚樸酚有抑制細菌生長、抗血小板凝集、抗氧化及抗發炎等作用，也有報導用于治療腸胃道疾病、心血管和過敏癥等疾病(Teng Yu et al., Life sciencel990;47(13): 1153-61.;Bang KH et al., Arch Pharm Res2000;23(I):46-9)。近年來研究認為厚樸酚可經由抑制核酸復制、停滯細胞周期，促進細胞凋亡等，而達到抗癌的功效(Ikeda K et al., Biol Pharm Bull2002; 25 (12): 1546-9.; Lee SJ etal., Biochem pharmacol2008;75(12):2289-300.;Fried LE et al.,Antioxid redoxsignal2009; 11 (5):1139-48)。然而，目前并無任何現有技術掲示厚樸酚可用以治療惡病質。
【發明內容】
[0008]在一方面，本發明提供了厚樸酚或其異構物或該等化合物的醫藥上可接受的鹽類在制備治療惡病質的藥物中的應用。本發明也提供了將厚樸酚或其異構物或該等化合物的醫藥上可接受的鹽類投予有需要的個體以治療惡病質的方法。在一具體實例中，本發明的治療惡病質的藥物可與一或多種抗癌藥劑并用。
[0009]在另一方面，本發明提供了ー種藥物組合，其包括第一活性成分，所述第一活性成分包括對治療惡病質有效量的厚樸酚或其異構物或該等化合物的醫藥上可接受的鹽類；以及第二活性成分，所述第二活性成分是第一活性成分以外的活性成分，包括一或多種對治療癌癥有效量的抗癌藥劑。具體而言，本發明的藥物組合一方面可提供治療癌癥的效果，一方面可避免或推遲惡病質的發生或改善癥狀。在一具體實例中，本發明的藥物組合中的第一活性成分及第二活性成分 可共同存在于同一藥物單元或分開存在于不同藥物單元；兩種活性成分可同時或分開投用。
[0010]此外，本發明也提供了一種癌癥的新療法，其包括對有需要的個體投予治療癌癥有效量的抗癌藥劑及/或施予放射性療法，并同時投予治療惡病質有效量的厚樸酚或其異構物或該等化合物的醫藥上可接受的鹽類。
[0011]在又一方面，本發明提供了厚樸酚或其異構物或該等化合物的醫藥上可接受的鹽類在制備治療膀胱癌的藥物中的應用。特定而言，本發明的藥物可有效抑制膀胱癌的腫瘤生長或癌細胞轉移。本發明亦提供將厚樸酚或其異構物或該等化合物的醫藥上可接受的鹽類投予有需要的個體以治療膀胱癌或避免癌細胞轉移的方法。
[0012]下文中將詳細描述本發明的各種具體實施例。本發明的其他特征將通過下列有關各種具體實施例的詳細說明以及權利要求而清楚呈現。
[0013]相信在本發明所屬領域的技術人員在不需進一步說明的情況下可根據此處的描述利用本發明至其最廣范圍。因此，下列描述應被當作例證的目的而非以任何方式作為本發明的范圍的限制。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0014]圖1顯示厚樸酚在惡病質動物模型中改善或減緩(A)體重及(B)進食量的下降。
[0015]圖2顯示厚樸酚在惡病質動物模型中改善或減緩肌肉耗損，其中(A)顯示肌肉組織外觀，(B)顯示肌肉重量的測量結果，(C)顯示肌肉細胞形態，以及(D)顯示蛋白酶活性試驗分析結果，包括胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶及半胱天冬酶。[0016]圖3顯示厚樸酚在惡病質動物模型中減少促骨骼肌分解因子的表達，其中(A)顯示免疫突光染色分析結果，以及(B)顯示Western Blotting分析結果。
[0017]圖4顯示厚樸酚在惡病質動物模型中抑制肌肉生長抑制素的表達(酵素免疫分析結果)。
[0018]圖5顯示厚樸酚在惡病質動物模型中有保護臟器避免細胞壞死的功效，(A)是動物的膀胱切片染色結果，(B)是動物的腎臟切片染色結果，(C)是動物的血漿肌酸肝(Creatinine),以及(D)是動物的尿素氮(BUN)生化值測量結果。
[0019]圖6顯示厚樸酚在惡病質動物模型中保護小腸黏膜組織及回復消化酶活性的功效，其中(A)顯示小腸組織病理切片，(B)顯示小腸病理損傷分級的分數，以及(C)、(D)及(E)分別顯示亮氨酸肽酶、淀粉酶及脂解酶的活性分析結果。
[0020]圖7顯示厚樸酚在惡病質動物模型中減少發炎因子的表達，其中(A)顯示包括TNF-a、IL-6、IL-1^及急性發炎蛋白CRP的Western Blotting的結果，以及(B)、(C)及(D)顯示TNF- a、IL-6及IL_1 ^的酵素免疫分析法的結果。
[0021]圖8顯示厚樸酚在異種移植膀胱癌細胞的腫瘤小鼠模型中抑制腫瘤的生長，其中(A)顯示取下的腫瘤外觀，(B)顯示取下的腫瘤重量，以及(C)處理期間測量的腫瘤體積，以及在膀胱癌細胞注射至裸鼠膀胱的小鼠模型中，(D)顯示各組動物的膀胱重量。
[0022]圖9顯示厚樸酚抑制小鼠膀胱癌所誘發的肺臟腫瘤轉移，其中(A)顯示取下的肺臟腫瘤外觀，(B)顯示各組肺臟上癌組織的結節(nodules)數目，以及(C)顯示小鼠存活率。
[0023]圖10顯示厚樸酚的聚合物包覆微粒的顯微鏡圖，其中(A)是聚縮酮包覆厚樸酚微粒，平均粒徑大小為3.2 ii m，以及(B)是PLGA包覆厚樸酚微粒，平均粒徑大小為3.9 y m。
【具體實施方式】
[0024]除非另有說明，否則此處使用之全部技術和科學名詞與本發明所屬【技術領域】技術人員通常所了解的意義相同。
[0025]此處所使用的冠詞“一”是指該冠詞的一或ー個以上(即，至少ー個)的文法受詞。
[0026]在本發明中，非可預期地發現厚樸酚投予惡病質的小鼠可有效改善或減緩肌肉耗損情形。根據本發明的揭露，惡病質的小鼠經投予厚樸酚后，不但改善肌肉耗損情形，也有效減緩體重減輕及食欲不振，并減少小腸黏膜損傷及回復消化酵素活性。所以，厚樸酚可作為治療惡病質的藥物。
[0027]本發明使用的厚樸酚是ー種酚類化合物，化學名稱為4-丙烯基-2-(5-丙烯基 _2_ 羥基-苯基)酌?(4_Allyl_2-(5-allyl-2-hydroxy-phenyl) phenol),尚有別名
5,5’ - 二丙烯基-2，2’ -聯苯二酚(5，5’ -Diallyl-2, 2’ -biphenyldiol),分子式為 C18H18O2,
結構如下:
[0028]
【權利要求】
1.厚樸酚或其異構物或該等化合物的醫藥上可接受的鹽類在制備治療惡病質的藥物中的應用。
2.如權利要求1所述的應用，其特征在于，其中所述藥物用于改善或減緩患有惡病質個體的肌肉耗損。
3.如權利要求2所述的應用，其特征在于，其中所述藥物用于改善或減緩患有惡病質個體的體重降低、厭食、發炎、衰弱或肌肉無力。
4.如權利要求1所述的應用，其特征在于，其中所述惡病質是由選自以下所組成的群的疾病、狀態或損傷所導致:癌癥、免疫不全疾病、感染性疾病、自體免疫疾病、代謝性疾病、以及慢性的腸道、肝臟、腎臟、肺臟及心臟疾病、厭食癥、創傷、燒傷、營養吸收不良及貧血。
5.如權利要求4所述的應用，其特征在于，其中所述惡病質是由癌癥所導致。
6.如權利要求1所述的應用，其特征在于，其中所述治療惡病質的藥物與一或多種抗癌藥劑并用。
7.—種藥物組合，其特征在干，其包括第一活性成分，所述第一活性成分包括對治療惡病質有效量的厚樸酚或其異構物或該等化合物的醫藥上可接受的鹽類；以及第二活性成分，所述第二活性成分包括一或多種對治療癌癥有效量的抗癌藥劑。
8.如權利要求7所述的藥物組合，其特征在于，所述第一活性成分及所述第二活性成分共同存在于同一藥物單元或分開存在于不同藥物單元。
9.厚樸酚或其異構物或該等化合物的醫藥上可接受的鹽類在制備治療膀胱癌的藥物中的應用。
10.如權利要求9的應·用，其特征在于，其中所述的藥物用于抑制膀胱癌的腫瘤生長或癌細胞移轉。
【文檔編號】A61P21/00GK103585135SQ201310351317
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2013年8月13日 優先權日:2012年8月14日
【發明者】賴媛淑 申請人:賴媛淑