用于治療癌癥的組合療法

用于治療癌癥的組合療法
【專利摘要】本發明提供了一種組合，其包含：一種組合物，所述組合物包含至少一種非類固醇類消炎劑和至少一種細胞毒劑；和一種組合物，所述組合物包含至少一種核糖核苷酸還原酶抑制劑。本發明還包括包含本發明組合的試劑盒以及本發明組合用于治療癌癥(包括實體腫瘤或腫瘤轉移)的方法和用途。
【專利說明】用于治療癌癥的組合療法

【技術領域】
[0001] 本發明涉及組合抗癌療法和/或預防的領域。

【背景技術】
[0002] 癌癥大體上指由可擴散到鄰近組織或身體其它部位的細胞的不受控制的異常生 長而引起的一組疾病中的一種。癌細胞可形成實體腫瘤，其中癌細胞聚集在一起，或以分散 細胞形式存在，如在白血病中。正常細胞分裂直至達到成熟并隨后僅必要時用于替換受損 或死亡細胞。通常，將癌細胞稱為"惡性的"，因為它們無休止地分裂，最終從周邊組織擠出 并擴散到身體的其它部位。癌細胞侵襲并從一個器官擴散到另一個器官或從身體的一個部 位擴散到另一個部位的趨勢使它們與良性腫瘤細胞區分開，良性腫瘤細胞過度生長但不擴 散到身體的其它器官或部位。惡性癌細胞最終通過血流或淋巴系統轉移并擴散到身體的其 它部位，在那里它們可繁殖并形成新的腫瘤。這種腫瘤進展使癌癥成為一種致命的疾病。
[0003] 雖然癌癥的診斷和治療已經取得很大的進展，但每年仍有很多人死于癌癥，并且 他們的死亡通常是因為耐傳統療法的轉移以及癌癥。
[0004] 大多數藥物介導的癌癥療法依賴于選擇性針對分裂細胞的稱為細胞毒劑的毒劑。 這些藥物因為癌細胞大體上比正常細胞分裂更頻繁而有效。但是，這些藥物幾乎不可避免 地不能殺死患者的所有癌細胞。一個原因是癌細胞可獲得賦予耐藥性的變異。另一個原因 是并非所有癌細胞比正常細胞分裂更頻繁，分裂緩慢的癌細胞可能和正常細胞一樣對這些 細胞毒性劑不敏感，或甚至更不敏感。一些癌細胞分裂緩慢，因為他們存在于血管化差的實 體腫瘤中并不能滿足細胞分裂的需求。例如，已將細胞毒性劑（例如環磷酰胺）用于治療 癌癥。
[0005] 雖然近年來癌癥化療的進展突飛猛進，但是利用單一藥劑治療癌癥的成效受限。 首先，任何的單一藥劑只針對所存在的惡性細胞的整個群體的一個子集，留下癌細胞的子 群體繼續生長。其次，細胞在長時間暴露于藥物后產生耐受性。采用具有不同作用機制和 不同毒性的兩種或更多種藥劑的組合療法已有益于避免耐藥性并增加目標細胞群體，但還 沒有被證實能有效治療所有癌癥。此外，某些藥劑組合可以是協同的：它們的組合效果超出 根據它們各自的活性所預計的效果。因此，將不同藥劑組合可為一種治療癌癥的強大策略。
[0006] 使用通過擾亂細胞分裂而發揮作用的細胞毒性劑的一個問題在于它們不能區分 正常細胞和惡性細胞：任何分裂細胞都是它們作用的潛在目標。因此，正常表現出高水平增 殖的細胞群體（例如骨髓）受到影響，導致普遍與癌癥治療相關的毒副作用。
[0007] 除少數幾個例外，沒有單一藥物或藥物組合可治愈大多數癌癥。因此，持續需要可 通過進一步減少腫瘤負荷，提供商存活率和相對低的毒性而延遲威脅生命的腫瘤的生長和 /或改善生活品質的新穎組合療法。


【發明內容】

[0008] 在第一個方面中，本發明提供了一種組合，其包含：
[0009] a. -種組合物（也稱為"組合物（a) "），其包含至少一種非類固醇類消炎劑和至 少一種細胞毒劑；以及
[0010] b. -種組合物（也成為"組合物（b) "），其包含至少一種核糖核苷酸還原酶抑制 劑。
[0011] 本申請發明人驚訝地發現，本發明組合的施用可有效并令人滿意地治療受試者癌 癥，達到使所述受試者的惡性腫瘤的數目減少、尺寸或數目減小、進展減緩、發展受阻或被 根除，并且毒性參數和效果相對低，并且實現所述受試者的高存活率的程度。
[0012] 應將本發明組合理解成涵蓋如本文上下文定義的組合物（a)和組合物（b)的組合 的任意類型。因此，在一些實施方案中，組合物（a)和組合物（b)是兩種分開的組合物（劑 型），當同時或相伴施用時形成本發明組合。在其它實施方案中，組合物（a)和組合物（b) 形成一種單獨的組合劑型。
[0013] 組合物（a)包含至少一種非類固醇類消炎劑和至少一種細胞毒劑。
[0014] 應將術語"非類固醇類消炎劑（藥物）"理解成涵蓋可降低和/或抑制和/或阻止 由對感染、損傷、刺激、或手術的響應而引起的炎癥性疾病或絮亂的任何藥劑，但不包含類 固醇藥劑。
[0015] 在一些實施方案中，所述的至少一種非類固醇類消炎劑是C0X-1或C0X-2抑制劑。 在其它實施方案中，所述的非類固醇類消炎劑選自C0X-1抑制劑、C0X-2抑制劑以及非選擇 性C0X-1和C0X-2抑制劑。
[0016] 在其它實施方案中，所述的至少一種非類固醇類消炎劑選自由雙氯芬酸 (diclofenac)、吡羅昔康、吲哚美辛以及其任何組合組成的組。
[0017] 應將術語"細胞毒劑"理解成涵蓋具有一定細胞毒性并用于治療異常且不受控制 的進行性細胞生長的任何藥劑（來自天然、合成或半合成來源）。當低劑量施用時，細胞毒 劑作為血管生成抑制劑起作用。
[0018] 細胞毒劑的非限制性實例包含烷化劑，環磷酰胺（CTX) (Bristol-Meyers Squibb)、異環憐醜胺（Bristol-Meyers Squibb)、苯丁酸氮芥（Glaxo Wellcome)以及卡莫 司汀（Bristol-Meyers Squibb);抗代謝物，阿糖胞苷（Pharmacia&Upjohn)、6_ 巰基噪呤 (Glaxo Wellcome)、6_硫代鳥噪呤（Glaxo Wellcome)和甲氛蝶呤（Immunex);抗生素，多柔 比星（Pharmacia&Upjohn)、柔紅霉素（NeXstar)和米托蒽醌（Immunex);以及其他藥劑，例 如長春新堿（Lilly)、長春堿（Lilly)和紫杉醇（Bristol-Meyers Squibb),包含其任何代 謝物和前藥以及其任何組合。
[0019] 在一些實施方案中，所述的至少一種細胞毒劑選自由以下組成的組：環磷酰胺、異 環磷酰胺、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、長春新堿、多柔比星、柔紅霉素、苯丁酸 氮芥、卡莫司汀、長春堿、甲氨蝶呤、米托蒽醌、紫杉醇或它們的醫藥可接受鹽以及其任何組 合，包括其任何代謝物和前藥以及其任何組合。
[0020] 在其它實施方案中，所述的至少一種細胞毒劑是環磷酰胺或異環磷酰胺。
[0021] 應將術語"核糖核苷酸還原酶抑制劑"理解成涵蓋可（在一定程度上，即定性或定 量）抑制催化由核糖核苷酸形成脫氧核糖核苷酸的核糖核苷酸還原酶的任何藥劑。
[0022] 在一些實施方案中，所述的至少一種核糖核苷酸還原酶抑制劑選自由氟達拉濱、 克拉屈濱、吉西他濱、替扎他濱、曲阿平（triapine)、莫特沙芬釓、羥基脲、麥芽糖鎵、硝酸鎵 以及其任何組合組成的組。所述的核糖核苷酸還原酶抑制劑也可包含其任何代謝物和前 藥。
[0023] 在其它實施方案中，所述的至少一種核糖核苷酸還原酶抑制劑是吉西他濱（4-氨 基-1-(2-脫氧-2, 2-二氟-β -D-赤式-呋喃戊糖基）嘧啶-2 (1H)-酮），或其任何醫藥 可接受鹽。在其它實施方案中，所述的至少一種核糖核苷酸還原酶抑制劑是吉西他濱的前 藥（參見 Zhao C.等 Chem, Biol Drug Des, 2012,80:479-488))，比如，例如 LY2334737 (Eli Lilly)。
[0024] 在一些實施方案中，本發明的組合物（a)又包含左旋咪唑（(S)-6_苯 基-2, 3, 5, 6-四氫咪唑并[2, Ι-b] [1，3]噻唑），或其任何醫藥可接受鹽。
[0025] 在一些實施方案中，本發明的組合物（a)又包含至少一種NFkB抑制劑。如文中 所用，術語"NFkB抑制劑"涉及用于抑制核因子kB(NFkB)細胞內轉錄因子的任意藥劑。 在一些實施方案中，NF κ B抑制劑選自柳氮磺吡啶、雷帕霉素、咖啡酸苯乙酯、SN50 (細胞可 滲透的抑制膚）、小白菊內酯、雷公藤內酯、螺蜞菊內酯、乳胞素、MG-132[Z-Leu-Leu-Leu-H] 以及其任何組合。在一些其它實施方案中，所述的NF κ B抑制劑是柳氮磺吡啶或雷帕霉素。
[0026] 在一些實施方案中，本發明的組合物（a)還包含至少一種H2-阻斷劑。在一些實 施方案中，所述的H2-阻斷劑選自由西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁以及其任何 組合組成的組。
[0027] 在一些實施方案中，本發明的組合物（a)還包含至少一種提高NADH+H+的細胞內 積聚的藥劑。在一些實施方案中，提高NADH+H+的細胞內積聚的所述藥劑是多元醇。在其 它實施方案中，所述多元醇選自由木糖醇、甘露醇、山梨糖醇、阿拉伯醇（arabinol)、艾杜糖 醇以及其任何組合組成的組。在另外的其它實施方案中，所述多元醇是木糖醇。
[0028] 在一些實施方案中，本發明的組合物（a)還包含至少一種基質金屬蛋白酶的抑制 齊U。如本文中所用，短語"基質金屬蛋白酶（MMP)抑制劑"涉及抑制在哺乳動物中自然存在 的至少一種基質金屬蛋白酶的水解活性至少5%的任何化合物。所述MMP抑制劑可為該領 域中已知的任何MNP抑制劑，比如，例如AG-3340、R032-3555、RS13-0830、金屬蛋白酶的組 織抑制劑（TIMP)(例如，ΤΙΜΡ-1、ΤΙΜΡ-2、ΤΙΜΡ-3或TIMP-4)、α 2-巨球蛋白、四環素類（例 如，四環素、米諾環素和多西環素）、異羥肟酸鹽（例如巴馬司他、馬馬司他和托卡特）、螯合 劑（例如，EDTA、半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、D-青霉胺、和金鹽）、合成的ΜΜΡ片段、琥珀酰基 巰基噪呤、膦酸酰胺化物（phosphonamidate)、以及異輕|虧酸。
[0029] 在一些實施方案中，本發明的組合物（a)還包含至少一種促血管生成因子的抑 制劑。術語"促血管生成生長因子的抑制劑"涉及用于抑制已知的促血管生成因子（例如 VEGF、FGF或TOGF)的信號傳導的任何藥劑。不希望受理論限制，這些藥劑顯示可通過血管 生成因子與其受體的相互作用在細胞外起作用或可通過抑制相應受體的蛋白-激酶活性 在細胞內起作用。這些藥劑的非限制性實例包含抗-VEGF或抗-VEGF-受體抗體或VEGF-R、 FGF-R或TOGF-R的蛋白-激酶域的抑制劑。
[0030] 在一些實施方案中，本發明的組合物（a)還包含至少一種氧化還原醌。在一些實 施方案中，所述的氧化還原醌是維生素 K3。在其它實施方案中，所述的維生素 K3選自由甲 萘醌、甲萘醌亞硫酸氫鈉、以及其任何組合組成的組。醌是通過將偶數個-CH =基團轉化 成-C ( = 0)-基團、并對雙鍵進行任何必要的重排而從芳香族化合物衍生的、具有完全共軛 的環狀二酮結構（例如苯醌的完全共軛的環狀二酮結構）的化合物（包含多環和雜環類似 物）。醌以通過氧化還原循環引起氧化應激的能力著稱，進而被稱為"氧化還原醌"（Powis G，，Free Radic，Biol Med. 6:63-101 (1989))。醫藥可接受的氧化還原醌（例如維生素 K3) 因為用于生物活化止血所涉及蛋白而具有特殊治療價值。維生素1(3是一種氧化還原醌（稱 為止血劑），主要存在于獸醫飲食的補充物中。研究已顯示出維生素 Κ3未能表明有益的抗 癌性質（Tetef Μ.等 J. Cancer Res. Clin. Oncol. 121:103-6 (1995))。
[0031] 在一些實施方案中，本發明的組合物（a)還包含至少一種類視色素。在一些實施 方案中，所述的類視色素是全反式維甲酸（ATRA)。如文中所用，術語"類視色素"涉及化學 上與維生素 A相關的一類化合物。如文中所用，本發明的類視色素組分是通過和/或結合 至視黃酸受體（RAR)或類視色素 X受體（RXR)起作用的任何化合物。
[0032] 在本發明的一些實施方案中，所述組合物（a)還包含以下至少一種：左旋咪唑、 NF κ B抑制劑、H2-阻斷劑、提高NADH+H+的細胞內積聚的至少一種藥劑、基質金屬蛋白酶的 抑制劑、促血管生成因子的抑制劑、氧化還原醌、類視色素，包含其任何組合，其任何醫藥可 接受鹽。
[0033] 在一些實施方案中，組合物（a)中的組分以單劑型施用。在其它實施方案中，組合 物（a)中的組分與彼此并與組合物（b)同時或相伴地分開施用。
[0034] 本發明組合物還可包含至少一種醫藥可接受載體。在本發明上下文中，術語"醫藥 可接受載體"涉及醫藥可接受的、無毒的載體或稀釋劑，將其定義成常用于配制用于施用給 動物或人的醫藥組合物的媒劑。所述載體可包括，但不限于，緩沖劑、增溶劑、穩定劑或風味 添加劑。
[0035] 本發明組合物還可包含至少一種醫藥可接受助劑，以及任選地包含其它治療劑。 助劑必須在與組合物的其它成分相容并不有害于其接收者的意義上是"可接受的"。
[0036] 醫藥組合物包括適于口服、直腸、經鼻、局部（包含經皮、含服和舌下）、經陰道或 腸胃外（包含皮下、肌內、靜脈內和真皮內）施用或通過植入物施用的那些組合物。組合物 可通過藥學領域熟知的任何方法制備。
[0037] 所述方法包括使本發明所用的化合物或其組合與任何助劑聯合的步驟。助劑（也 稱為輔助成分）包含本領域常見的那些，例如載體、填充劑、粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑 齊IJ、著色劑、調味劑、抗氧化劑、以及濕潤劑。
[0038] 適于口服的醫藥組合物可以離散劑量單位呈現，例如，丸劑、片劑、糖衣丸或膠囊， 或以粉末或顆粒呈現，或以溶液或懸浮液呈現。活性成分也可以大丸劑或膏呈現。可再將 組合物加工成用于直腸施用的栓劑或灌腸劑。
[0039] 本發明另包括一種醫藥組合物，如前文所述，其與包裝材料（包括針對組合物如 前文所述使用的用途的說明書）組合。
[0040] 對于腸胃外施用，適宜組合物包括水性和非水性無菌注射液。組合物可以單 位-劑量或多-劑量容器呈現，例如密封小瓶和安瓿，并可儲存在冷凍干燥（凍干的）條件 下，只需要在使用前加入無菌液體載體，例如水。對于經皮施用，例如可考慮凝膠、貼片或噴 霧。適于例如通過鼻吸入肺部施用的組合物或配制物包含可通過定量加壓噴霧器、霧化器 或吹入器產生的粉劑或霧劑。
[0041] 組合物的精確劑量和施用方案必要地取決于要達到的療效或營養效果并可隨特 定配方、施用路徑、以及組合物將施用至的個體受試者的年齡和情況變化。
[0042] 本發明另提供由包含本發明的醫藥組合物的水性或油性的懸浮液或溶液組成的 配制物。在本發明的另一個實施方案中，配制物還包含調味劑（例如，薄荷醇、茴香腦和/ 或鹽）。在本發明的另一個實施方案中，配制物的水性或油性的懸浮液或溶液的部分組分可 以無水形式提供并在口服前復水（例如，溶解）。
[0043] 在一些實施方案中，將配制物配制成口服。這種口服可允許例如在患者家中實施 治療。
[0044] 在本發明的一些實施方案中，組合物可以持續釋放或定時釋放配制物提供。載體 或稀釋劑可包括所述領域已知的任何持續釋放物質，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油 酯，單獨使用或與蠟混合。也可使用微膠囊化。定時釋放的配制物可提供全天內立即和脈 沖釋放的醫藥組合物。對稀釋劑進行選擇以不影響本發明醫藥組合物的生物活性。這些稀 釋劑的實例是蒸餾水、生理鹽水、林格氏溶液、葡萄糖溶液、和漢克氏（Hank' s)溶液。
[0045] 本發明的醫藥組合物或配制物可包含載體、佐劑和乳化劑（例如泊洛沙姆）、或無 毒的、非治療性的、非免疫原性的穩定劑等。這些稀釋劑或載劑的有效量將為有效地獲得就 組分的溶解性、生物活性等而言醫藥上可接受的配制物的那些量。
[0046] 在一些實施方案中，配制物包含控釋裝置或組合物，其中本發明醫藥組合物中所 包含的一種或多種組分以延遲的方式釋放。這些配制物可以片劑（或丸劑）的形式，其在 口服后，以不同的時間間隔，釋放本發明醫藥組合物中所包含的不同劑量的組分。
[0047] 本發明的醫藥組合物可以固態、半固態、或液態形式配制，比如，例如，懸浮液、氣 溶膠、或類似物或本領域技術人員已知的任何其它配制物。在一些實施方案中，組合物是以 適于單次施用精確劑量的單位劑型施用。取決于所需的配制物，組合物也可包含以上定義 的醫藥可接受載體。
[0048] 本發明的醫藥組合物或其每種組分因此可通過本領域所知的任何方法施用，例如 口服（包含含服和舌下）、直腸、經陰道、經鼻、局部、經皮、或腸胃外（包括皮下、肌內、靜脈 內、滑膜內、腹膜內和真皮內）施用。
[0049] 本發明的醫藥組合物、方法和系統可單獨使用，或與本領域技術人員已知的其它 癌癥治療方法結合。這些方法可包括，但不限于，化療、放射治療或手術。本發明的醫藥組 合物的施用可在其它癌癥治療之前、期間或之后進行。此外，本發明的醫藥組合物可與本領 域技術人員已知的其它癌癥治療同時施用。
[0050] -般來說，口服施用需要比靜脈內施用更高的劑量。因此，施用途徑將取決于以下 情況：技術人員必須確定在一種特殊情況下哪種施用形式最適合，有必要平衡所需劑量與 每月施用的次數。
[0051] 在本發明的一些實施方案中，本發明的醫藥組合物可以包含所有組分一起的單劑 型施用。在另一個實施方案中，本發明的醫藥組合物中至少一種組分可同時或按順序地分 開被施用。
[0052] 在另一個方面中，本發明提供如上文定義的組合，其用于治療癌癥。
[0053] 在又另一個方面中，本發明提供了一種治療哺乳動物癌癥的方法，其包括將如上 文定義的根據本發明的組合施用給所述哺乳動物。
[0054] 在本發明中所涉及的術語"癌癥"涉及任何腫瘤性疾病，其特征在于引起惡性生長 或腫瘤的異常并不受控制的細胞分裂。癌細胞不同于良性腫瘤細胞，其表現出侵襲和轉移 的性質并且高度未分化。癌癥包括癌和惡性毒瘤的兩大類。癌癥類型的非限制實例包含肺 癌（例如，腺癌，包括非小細胞肺癌）、胰腺癌（例如，胰腺癌，比如外分泌胰腺癌）、結腸癌 (例如，結直腸癌，比如結腸腺癌和結腸腺瘤）、前列腺癌（包括晚期疾病）、淋巴系的造血 腫瘤（例如，急性淋巴細胞性白血病、B-細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤）、骨髓性白血病（例 如，急性髓細胞性白血病（AML))、甲狀腺濾泡癌、骨髓增生異常綜合癥（MDS)、間質起源的 腫瘤（例如，纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤）、黑素瘤、畸胎癌、成神經細胞瘤、神經膠質瘤、膠質母 細胞瘤、皮膚的良性腫瘤（例如，角化棘皮瘤）、乳腺癌（例如，晚期乳腺癌）、腎癌、卵巢癌、 膀胱癌和表皮癌。
[0055] 在一些實施方案中，所述癌癥是實體腫瘤（例如，實質上實體的腫瘤性生長，不同 于囊腫，其具有低液體含量）或腫瘤轉移（即，在疾病的轉移階段）。
[0056] 在其它實施方案中，所述癌癥選自肺癌、胰腺癌、結腸癌、前列腺癌、淋巴系的造血 腫瘤、骨髓性白血病、甲狀腺濾泡癌、骨髓增生異常綜合癥、間質起源的腫瘤、黑素瘤、畸胎 癌、成神經細胞瘤、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、皮膚的良性腫瘤、乳腺癌、腎癌、卵巢癌、膀 胱癌、表皮癌以及其任何組合。
[0057] 如本發明上下文中所用的術語"癌癥的治療"涉及需要其的受試者的疾病狀態或 狀況的任何類型的變化，包含任何程度的：腫瘤尺寸的減小、腫瘤生長速率的降低、腫瘤尺 寸的停滯、轉移數目的減少、額外轉移數目的減少、癌癥侵襲減少、腫瘤從一種階段進展到 另一種階段的速率的減小、患有惡性腫瘤的哺乳動物的組織中腫瘤生長的抑制、轉移建立 的控制、腫瘤轉移形成的抑制、已形成腫瘤的衰退以及癌癥引起的血管生成的減少。術語 "癌癥的治療"也可指預防性治療，例如，在先前治療（包括手術移除）后防止癌癥復發以及 在（遺傳學上講，因為生活方式、慢性炎癥等）易患癌癥的個體中防止癌癥。
[0058] 如本發明上下文中所用，術語"施用"或其其它語言形式涉及醫藥活性組分、藥物、 流體或其它物質借此與受試者體內接觸的路徑。將醫藥組合物從進入部位輸送到需發揮其 作用的身體部位。根據本發明的一個實施方案，所述實施可通過適于本發明的醫藥組合物 或其任何組分的任何醫學上可接受的方式實現，包括口服、直腸、經陰道、經鼻、局部、經皮、 或腸胃外（包含皮下、肌內、滑膜內、腹膜內、真皮內和靜脈內）施用。
[0059] 在治療應用中，除影響所選劑量的其他因素外，本發明醫藥組合物的組分的劑量 和施用方案可以隨組分、所接受患者的年齡、體重和臨床狀況、以及進行治療的臨床醫生或 從業者的經驗和判斷變化。一般來說，劑量和施用方案應足以減緩和/或消退腫瘤的生長 并且也可使癌癥完全消退。在一些情況中，消退可通過直接成像（例如，MRI)或通過腫瘤 特定標記的血液水平的減小監測。醫藥組合物的有效量是提供如臨床醫生或其它合格觀察 者所指出的醫學益處的量。患者腫瘤的消退一般是參照腫瘤直徑測量。腫瘤直徑的減小表 明消退。完全消退也通過在停止治療后腫瘤沒有復發表明。本發明允許預防性地、治療性 地或在輔助或新輔助治療的背景下施用本發明的醫藥組合物。
[0060] 當預防性地提供時，本發明的醫藥組合物可在任何癥狀之前實施。醫藥組合物的 預防性施用可用于防止或抑制癌癥。本發明的醫藥組合物可預防性地施用給例如具有癌癥 家族史的患者。患癌癥的風險可通過測量患者的生物體液（例如，血液、尿）中癌癥標記蛋 白的水平或通過基因標記確定。可選地，本發明的醫藥組合物的施用可施用給癌癥標記蛋 白水平上升的患者。這些標記包括，例如，上升的PSA、CEA、胸腺肽β-15、胸腺肽β-16、降 血鈣素和基質金屬蛋白酶（ΜΜΡ)。當預防性地提供時，可將本發明的醫藥組合物的劑量降到 適宜的預防劑量。
[0061] 當治療性地提供時，本發明的醫藥組合物可在癌癥癥狀或指征出現時（或之后） 施用。因此，本發明的醫藥組合物可在某個部位的預期腫瘤生長前或在某個部位的惡性生 長已開始后提供。
[0062] 在本發明的所有方面和實施方案中，當涉及需要本發明治療的受試者時，應理解 成涉及一種"哺乳動物"，一種以乳腺的存在為特征的溫血脊椎動物，其雌性產奶以滋養幼 體，此外，長有頭發或毛。在一些實施方案中，所述哺乳動物可選自由人、貓、狗和馬組成的 組。
[0063] 在本發明的其它實施方案中，可按照任何預定給藥方案，在一段預定的時間段內， 將本發明的所述組合施用給受試者，其中將包含至少一種非類固醇類消炎劑和至少一種細 胞毒劑的組合物（a)和包含核糖核苷酸還原酶抑制劑的組合物（b)按照任何施用順序在所 述的預定時間段內施用給所述受試者。
[0064] 在一些實施方案中，按以下方案施用本發明組合，其中在施用組合物（b)前（之 前）（在施用組合物（a)的同一天或治療的另一天），將組合物（a)施用給所述受試者。 [0065] 在一些實施方案中，按以下方案，施用本發明組合，其中在預先確定的治療循環的 第一天施用組合物（a)并在治療的第二天施用組合物（b)。
[0066] 在一些實施方案中，按以下方案，施用本發明組合，其中在施用組合物（a)前（之 前）（在施用組合物（b)的同一天或治療的另一天），將組合物（b)施用給所述受試者。 [0067] 在其它實施方案中，按以下方案，施用本發明組合，其中在預先確定的治療循環的 第一天施用組合物（b)并在治療的第二天施用組合物（a)。
[0068] 在一些實施方案中，本發明組合的給藥方案包括每周兩次施用組合物（a)以及每 周兩次施用組合物（b)。
[0069] 在其它實施方案中，本發明組合的給藥方案包括每周兩次施用組合物（a)以及每 周一次施用組合物（b)。
[0070] 在其它實施方案中，本發明組合還包含組合物（c)，該組合物（c)包含H2-阻斷劑 和NFkB抑制劑。
[0071] 在其它實施方案中，本發明組合的給藥方案包括在周治療循環的不同日施用組合 物（a)、組合物（b)和組合物（c)。
[0072] 在其另一方面，本發明提供一種組合，其包含：
[0073] a. -種組合物（也稱為"組合物（a) "），其包含至少一種非類固醇類消炎劑和至 少一種細胞毒劑；
[0074] 在一些實施方案中，組合物（a)還包含以下至少一種：左旋咪唑、NFkB抑制劑、 H2-阻斷劑、提高NADH+H+的細胞內積聚的至少一種藥劑、基質金屬蛋白酶的抑制劑、促血管 生成因子的抑制劑、氧化還原醌、類視色素、包含其任何組合、其任何醫藥可接受鹽或其任 何前藥；
[0075] b. -種組合物（也成為"組合物（b) "），其包含至少一種核糖核苷酸還原酶抑制 齊U ;以及任選地
[0076] c. -種組合物（也稱為"組合物（c) "），其包含H2-阻斷劑和NF κ B抑制劑。
[0077] 在另一個方面，本發明提供了一種組合，其包含：
[0078] a. -種組合物（也稱為"組合物（a) "），其包含至少一種非類固醇類消炎劑和至 少一種細胞毒劑；
[0079] 在一些實施方案中，組合物（a)還包含以下至少一種：左旋咪唑、NFkB抑制劑、 H2-阻斷劑、提高NADH+H+的細胞內積聚的至少一種藥劑、基質金屬蛋白酶的抑制劑、促血管 生成因子的抑制劑、氧化還原醌、類視色素，包含其任何組合、其任何醫藥可接受鹽或其任 何前藥；
[0080] b. -種組合物（也稱為"組合物（b) "），其由至少一種核糖核苷酸還原酶抑制劑 組成；以及任選地
[0081] c. 一種組合物（也稱為"組合物（c)"），其由H2-阻斷劑和NFkB抑制劑組成。
[0082] 在其它實施方案中，按以下給藥方案，施用本發明組合；
[0083]

【權利要求】
1. 一種組合，其包含： a. -種組合物，其包含至少一種非類固醇類消炎劑和至少一種細胞毒劑；以及 b. -種組合物，其包含至少一種核糖核苷酸還原酶抑制劑。
2. 根據權利要求1所述的組合，其中組合物（a)還包含左旋咪唑。
3. 根據權利要求1或2所述的組合，其中組合物（a)還包含NFkB抑制劑。
4. 根據權利要求1至3中任一項所述的組合，其中組合物（a)還包含H2-阻斷劑。
5. 根據權利要求1至4中任一項所述的組合，其中組合物（a)還包含至少一種提高 NADH+H+的細胞內積聚的藥劑。
6. 根據權利要求1至5中任一項所述的組合，其中組合物（a)還包含基質金屬蛋白酶 的抑制劑。
7. 根據權利要求1至6中任一項所述的組合，其中組合物（a)還包含促血管生成因子 的抑制劑。
8. 根據權利要求1至7中任一項所述的組合，其中組合物（a)還包含氧化還原醌。
9. 根據權利要求8所述的組合，其中所述氧化還原醌是維生素 K3。
10. 根據權利要求9所述的組合，其中所述維生素 Κ3選自由甲萘醌和甲萘醌亞硫酸氫 鈉組成的組。
11. 根據權利要求1至9中任一項所述的組合，其中所述至少一種細胞毒劑選自由以下 組成的組：環磷酰胺、異環磷酰胺、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、長春新堿、多柔 比星、柔紅霉素、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、長春堿、甲氨蝶呤、米托蒽醌、紫杉醇或它們的醫藥 可接受鹽、以及其任何代謝物、前藥或組合。
12. 根據權利要求11所述的組合，其中所述至少一種細胞毒劑是環磷酰胺或異環磷酰 胺。
13. 根據權利要求1所述的組合，其中所述至少一種非類固醇類消炎劑選自由COX-1抑 制劑和COX-2抑制劑組成的組。
14. 根據權利要求13所述的組合，其中所述至少一種非類固醇類消炎劑選自由雙氯芬 酸、吡羅昔康、吲哚美辛以及其任何組合組成的組。
15. 根據權利要求5所述的組合，其中所述提高NADH+H+的細胞內積聚的藥劑是多元 醇。
16. 根據權利要求15所述的組合，其中所述多元醇選自由木糖醇、甘露醇、山梨糖醇、 阿拉伯醇和艾杜糖醇組成的組。
17. 根據權利要求16所述的組合，其中所述多元醇是木糖醇。
18. 根據權利要求1至17中任一項所述的組合，其中所述Η2-阻斷劑選自由西咪替丁、 雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁組成的組。
19. 根據權利要求1至18中任一項所述的組合，其中所述組合物（a)還包含類視色素。
20. 根據權利要求19所述的組合，其中所述類視色素是全反式維甲酸（ATRA)。
21. 根據權利要求3所述的組合，其中所述NF κ B抑制劑是柳氮磺吡啶或雷帕霉素。
22. 根據權利要求1至21中任一項所述的組合，其中所述至少一種核糖核苷酸還原酶 抑制劑選自氟達拉濱、克拉屈濱、吉西他濱、替扎他濱、曲阿平、莫特沙芬釓、羥基脲、麥芽糖 鎵、硝酸鎵以及其任何代謝物、前藥或組合。
23. 根據權利要求22所述的組合，其中所述至少一種核糖核苷酸還原酶抑制劑是吉西 他濱或其前藥。
24. 根據權利要求1所述的組合，其用于治療癌癥。
25. 根據權利要求24所述的組合，其中所述癌癥是實體腫瘤或腫瘤轉移。
26. 根據權利要求24或25所述的組合，其中所述癌癥選自肺癌、胰腺癌、結腸癌、前 列腺癌、淋巴系的造血腫瘤、骨髓性白血病、甲狀腺濾泡癌、骨髓增生異常綜合癥、間質起源 的腫瘤、黑素瘤、畸胎癌、成神經細胞瘤、神經膠質瘤、膠質母細胞瘤、皮膚的良性腫瘤、乳腺 癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、表皮癌以及其任何組合。
27. 根據權利要求24至26中任一項所述的組合，其中組合物（a)和組合物（b)按順序 或相伴被施用。
28. 根據權利要求27所述的組合，其在一周循環期間被施用。
29. 根據權利要求27或28所述的組合，其中在施用組合物（b)之前施用組合物（a)。
30. 根據權利要求27或28所述的組合，其中在施用組合物（a)之前施用組合物（b)。
31. 根據權利要求27至30中任一項所述的組合，其中組合物（a)每周被施用兩次并且 組合物（b)每周被施用兩次。
32. 根據權利要求27至30中任一項所述的組合，其中組合物（a)每周被施用兩次并且 組合物（b)每周被施用一次。
33. 根據權利要求27至32中任一項所述的組合，其進一步包含組合物（c)的施用，所 述組合物（c)包含H2-阻斷劑和NF κ B抑制劑。
34. -種治療哺乳動物的癌癥的方法，其包括將根據權利要求1至23中任一項所述的 組合施用給所述哺乳動物。
35. 根據權利要求34所述的方法，其中組合物（a)和組合物（b)按順序或共同被施用。
36. 根據權利要求34或35所述的方法，其中所述組合在一周循環期間被施用。
37. 根據權利要求34至36中任一項所述的方法，其中在施用組合物（b)之前施用組合 物（a)。
38. 根據權利要求34至36中任一項所述的方法，其中在施用組合物（a)之前施用組合 物（b)。
39. 根據權利要求34至38中任一項所述的方法，其中組合物（a)每周兩次被施用并且 組合物（b)每周兩次被施用。
40. 根據權利要求34至38中任一項所述的方法，其中組合物（a)每周兩次被施用并且 組合物（b)每周一次被施用。
41. 根據權利要求34至40中任一項所述的方法，其進一步包括組合物（c)的施用，所 述組合物（c)包含H2-阻斷劑和NF κ B抑制劑。
42. -種組合試劑盒，其包含：第一容器，其包含根據權利要求1至23中任一項所定義 的組合物（a);第二容器，其包含根據權利要求1至23中任一項所定義的組合物（b);以及 用于施用的說明書。
43. 根據權利要求33所述的試劑盒，其還包含第三容器，所述第三容器包含組合物 (c)，所述組合物（c)包含H2-阻斷劑和NF κ B抑制劑。
44. 根據權利要求33或34所述的試劑盒，其中所述說明書是用于按照以下周循環施用
【文檔編號】A61K31/7068GK104144701SQ201380005029
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2013年1月8日 優先權日:2012年1月9日
【發明者】達夫娜·費特爾伯格, 茲維亞·貝爾克曼, 什姆埃爾·本-薩松, 丹·格多斯托布 申請人:蒂爾坦制藥有限公司