抑制神經元胞吐的化合物(ii)的制作方法

抑制神經元胞吐的化合物(ii)的制作方法
【專利摘要】通式(I)化合物：R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-Yp-Zq-R2(I)它們的立體異構體，其混合物和/或它們的化妝上或藥學上可接受的鹽，它們的制備過程，含有它們的化妝品組合物或藥物組合物和它們在醫藥中的用途，特別是在治療和/或預防疼痛、炎癥、瘙癢、神經的、強迫的和/或神經精神的疾病和/或障礙中的用途和治療和/或護理皮膚，毛發和/或由神經元胞吐介導的粘膜的過程中的用途。
【專利說明】抑制神經元胞吐的化合物（M) 發明領域
[0001] 本發明涉及能夠抑制神經元胞吐的化合物和含有這些化合物的化妝品組合物或 藥物組合物，用于治療需要抑制神經元胞吐的那些病癥、障礙和/或疾病，比如肌肉痙攣狀 態、疼痛、炎癥、出汗、面部不對稱和/或面部皺紋，優選表情皺紋。
[0002] 發明背景
[0003] 肉毒桿菌毒素（也稱為肉毒桿菌神經毒素）是革蘭氏陽性細菌肉毒桿菌 (Clostridium botulinum)產生的神經毒素。它們如下起效：通過抑制神經肌肉接點的突觸 前軸突末端中的乙酰膽堿釋放（突觸傳播）導致肌肉癱瘓，從而防治神經傳播和肌肉收縮。 肉毒桿菌毒素的肌肉麻痹效果已用于治療目的以及化妝效果。肉毒桿菌毒素的受控給藥已 用于治療寬范圍的病癥、障礙和疾病，比如尿道膀胱障礙和疾病（EP 2273976A2)，早泄（US 2011/052636A1)，陰莖異常勃起（US 6776991B2)，潰瘍和胃食管返流（US 7238357B2)， 與甲狀腺功能亢進和甲狀腺功能減退有關的障礙和疾病（US 6740321B2)，原發甲狀旁腺 機能亢進障礙和疾病（US 6974793B2)，出汗和多汗（US 6974578B2和US 6683049B2)， 炎性眼障礙和疾病（US 7465458B2和US 7220422B2)，斜視（US 6841156)，耳障礙和疾 病（US 6265379B2和US 6358926B2)，耳垢過度分泌（US 2010/028385)，神經精神病障礙 和疾病比如阿爾茨海默氏、焦慮、精神分裂癥、躁狂癥、抑郁（US 7811587B2)，各種強迫障 礙和疾病比如強迫觀念、強迫撕皮、Tourette綜合征、拔毛癖（US 7393537B2)，大腦癱瘓 (US 6939852B2)，促性腺激素相關的障礙和疾病（W0 02/074327)，各種癌（US 6139845B2， US7838007B2)，瘤（US 7709440B2)，各種類型的疼痛包括頭痛、偏頭痛、纖維肌痛、關節 炎或神經性疼痛等（US 2010/266638, US 7811586B2, US 7704524B2, US 7704511B2, US 7468189B2,US 7255866B2,US 7091176B2,US 6887476B2,US 6869610B2,US 6838434B2,US 6641820B2, US 6623742B2, US 6565870B1, US 6500436B1, US 6458365B1, US 6423319B1, US 6113915A和US5714468A)，神經原性炎癥（US 6063768B2)，各種自主神經系統的障 礙和疾病比如耳炎和竇狀隙障礙（US 5766605A)，平滑肌的障礙和疾病（US 5437291A)， 神經沖擊（US 2003/0224019)，癲癇（US 7357934B2)，張力障礙（US 6872397B2)，震 顫（US 6861058B2)，帕金森病（US 6620415B2)，頭暈（US 7270287B2)，骨質疏松癥（W0 2011/038015)，各種皮膚的障礙和疾病比如胼胝、疣、潰瘍和皮膚損傷（US 8048423B2, US 2011/206731)，牛皮癬和皮炎（US 5670484A)，血管高反應性和酒渣鼻（W0 2010/114828)， 痤瘡（W0 03/011333)，毛發生長和保持（US 6299893B1)，面部皺紋（US 7255865B2)，眉和 前額下垂（US 2011/280978)或嘴角下垂（US 6358917B1)等。
[0004] 然而，肉毒桿菌毒素中的固有毒性導致其在寬范圍劑量內的給藥引起不希望 的副作用比如免疫原性應答，頭痛，惡心，癱瘓或肌無力，呼吸衰竭，且在更極端情況下 甚至接受處理的受試者死亡[FDA News, February 8, 2008, 〃FDA Notifies Public of Adverse Reactions Linked to Botox Use" ；Cote, T. R. et al.''Botulinum toxin type A injections:Adverse events reported to the US Food and Drug Administration in therapeutic and cosmetic cases"J. Amer. Acad. Derm. 2005, 53 (3), 407-415]。治療的這 些嚴重副作用和高成本嚴重地限制肉毒桿菌毒素在治療或化妝品方面的應用，其被降級為 慢性施用和/或不存在適宜治療的疾病。因此，存在迫切需求以開發模仿肉毒桿菌毒素麻 痹效果但具有顯著更簡單的和更穩定的分子結構的分子，其不誘導免疫反應并且生產成本 是可承受的。肽特性的分子符合這些特性。
[0005] 在分子水平，肉毒桿菌毒素是蛋白酶，其降解牽涉于鈣離子活化的胞外分 泌機理中的神經兀蛋白[Schiavo G. et al. ''Bases Moleculares del t6tanos y del botulismo^Investigacion y Ciencia 1996,234,46-55 ;Montecucco C. and Schiavo G. "Mechanism of action of tetanus and botulinum neurotoxins〃Mol. Microbiol. 1994, 13, 1-8 ;Schiavo G. et al. "Tetanus and botulinum neurotoxins are zinc proteases specific for components of the neuroexocytosis apparatus〃Ann. NY Acad. Sci. 1994, 710, 65-75]。例如，由于消除面部皺紋和面部不對稱的應用，診所最一般 用于痙攣性疾病癥狀的治療中和化妝品中的肉毒桿菌毒素 A，分解神經元蛋白質SNAP-25。 該蛋白質SNAP-25在神經分泌中發揮關鍵作用，原因是其牽涉于蛋白質復合物形成中（已 知名為SNARE或融合復合物），其管理和控制囊泡中蓄積的乙酰膽堿的釋放。該融合復 合物的核心由下述構成：蛋白SNAP-25和定位于突觸前質膜的突觸融合蛋白，和定位于 囊狀質膜的VAMP蛋白家族的小突觸泡蛋白[Calakos N. and Scheller R.H. "Synaptic vesicle biogenesis, docking and fusion: a molecular description^PhysioI. Rev. 1996, 76，1-29 ;Sutton R.B. et al."Crystal structure of a SNARE complex involved in synaptic exocytosis at 2Αλ resolution'Nature 1998, 395, 347-353] 〇 融合復合物的主要功能是使得加載神經遞質（乙酰膽堿）的囊泡更接近并將其置于與突 觸前質膜接觸[Calakos N. and Scheller R.H. "Synaptic vesicle biogenesis, docking and fusion:a molecular description^Physiol. Rev. 1996, 76,1-29 ；Sutton R. B. et al. ''Crystal structure of a SNARE complex involved in synaptic exocytosis at 2.4A resolution〃Nature 1998, 395, 347-353]。這樣一來，應答于|丐濃度的增加，兩種 質膜的融合是有利的，從而產生神經遞質的釋放。因此，該囊泡對接和融合蛋白質SNARE復 合物構成控制神經分泌的關鍵靶標。構成融合復合物的蛋白中任一種的截短均阻止其組 裝，因此抑制囊泡釋放且抑制神經元胞吐。
[0006] 現有技術已知的是，衍生自形成SNARE復合物的蛋白質序列的某些 肽能夠抑制神經元胞吐，比如衍生自蛋白質SNAP-25氨基和羧基末端區域的 月太[Apland J.P.et al. "Peptides that mimic the carboxy-terminal domain of SNAP_25block acetylcholine release at an aplysia synapse"J.Appl. Toxicol. 1999, 19, Suppl. I:S23-S26 ;Mehta P.P.et al."SNAP_25and synaptotagmin involvement in the final Ca2+_dependent triggering of neurotransmitter exocytosis"Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93,10471-10476 ;Ferrer_Montiel A. V. et al."The 26-mer peptide released from cleavage by botulinum neurotoxin E inhibits vesicle docking"FEBS Lett. 1998, 435, 84-88 ;Gutierrez L. M. et al,A peptide that mimics the carboxy-terminal domain of SNAP_25blocks Ca2+_dependent exocytosis in chromaffin cells"FEBS Lett. 1995, 372, 39-43 ;Gutierrez L. M. et al,A peptide that mimics the C-terminal sequence of SNAP_25inhibits secretory vesicle docking in chromaffin cells"J. Biol. Chem. 1997, 272, 2634-2639 ;Blanes_Mira C et al. ''Small peptides patterned after the N-terminus domain of SNAP_25inhibit SNARE complex assembly and regulated exocytosis〃J. Neurochem. 2004,88, 124-135]， 衍生自突觸融合蛋白氨基酸序列的肽[Martin F.et al. "Inhibition of insulin release by synthetic peptides show that the H3region at the C-terminal domain of syntaxin-lis crucial for Ca2+_but not for guanosine 51 -[gammathio] thriphosphate-induced secretion"Biochem. J. 1996, 320, 201-205]，衍生自小突觸泡 蛋白的月太[Cornille F. ''Inhibition of neurotransmitter release by synthetic prolinerich peptides shows that the N-terminal domain of vesicle-associated membrane protein/synaptobrevin is critical for neuro-exocytosis^J.Biol. Chem. 1995, 270, 16826-16830]，衍生自突觸結合蛋白的肽[Mehta P. P. et al. 〃SNAP-25and synaptotagmin involvement in the final Ca2+_dependent triggering of neurotransmitter exocytosis"Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996,93, 10471-10476]和衍 生自蛋白質 snapin 的月太[Ilardi J. Μ· et al,Snapin:A SNARE associated protein implicated in synaptic transmission〃Nat. Neurosci. 1999,2, 119-124]〇 類似地， 通過合理設計或通過搜尋合成文庫獲得的能夠通過干擾SNARE復合物形成抑制神經元 胞吐的合成膚也已有描述[Blanes-Mira C.et al. "Identification of SNARE complex modulators that inhibit exocytosis form an a -helixconstrained combinatorial library"Biochem J. 2003, 375, 159-166]。
[0007] 該類化合物的工業應用已受到限制。文獻EP 2318033A2描述衍生自SNAP-25 的肽用于治療疼痛和炎癥的用途，而文獻EP 1856139A2描述衍生自SNAP-25的經化 學修飾以增加生物利用度的肽用于治療用肉毒桿菌毒素處理已顯示有效性的各種疾 病、尤其是治療多汗的用途。類似地，化妝品行業已進行了大量努力來開發模仿肉毒桿 菌毒素作用的化合物，其用于治療和預防表情皺紋的形成[Blanes-Mira C.et al."A synthetic hexapeptide (Argireline") with anti-wrinkle activity^Int. J. Cosmetic Sci. 2002, 24, 303-310]。尤其是，具有抗皺紋效果的衍生自蛋白質SNAP-25氨基末端片段 的肽描述于文獻EP 1180524 Al和EP 2123673A1，國際申請WO 97/34620也描述衍生自蛋 白質SNAP-25氨基酸序列、尤其是衍生自其羧基末端區域，或者衍生自小突觸泡蛋白或突 觸融合蛋白的肽能夠抑制神經元胞吐，和國際申請WO 2011/048443描述衍生自V-ATP酶的 膜組分亞單位c的肽能夠通過結合小突觸泡蛋白抑制神經元胞吐及其作為抗皺紋治療的 有效應用。
[0008] 因此，本發明提供現有需要的備擇手段，并且包括發現能夠抑制神經元胞吐的并 不衍生自蛋白質SNAP-25的肽序列。
[0009] 發明詳述
[0010] 本發明提供上述問題的替代手段。令人驚訝地，本發明作者已發現神經元胞吐能 夠通過并非衍生自蛋白質SNAP-25的某些化合物得到抑制，并且所述化合物是現有技術現 有化合物的替代。這些化合物可用于治療和/或護理通過神經元胞吐的抑制得到改善或預 防的病癥、障礙和/或疾病。
[0011] 定義
[0012] 為了使得便于理解本發明，本發明上下文中所用的一些術語和措辭的含義包括于 此。
[0013] 在本發明的上下文中，〃皮膚〃理解為是從最上層或角質層至最低層或皮下組織 (均包括端點）構成的層。這些層由不同類型的細胞比如角質形成細胞，纖維母細胞，黑素 細胞，肥大細胞，神經元和/或脂肪細胞等構成。術語〃皮膚〃也包含頭皮。
[0014] 術語〃治療〃如在本說明書上下文中所用，在不加限定〃化妝上的、非治療的〃的 情況下，意指給予本發明化合物來減輕或消除疾病或障礙或減少或消除與該疾病或障礙有 關的一種或多種癥狀。術語〃治療〃也涵蓋減輕或消除疾病或障礙的生理學后果的能力。
[0015] 在術語〃處理〃加上限定〃化妝上的、非治療的〃的情況下，它們是指將化合物應 用至皮膚、毛發和/或粘膜，尤其是目的是改善皮膚、毛發和/或粘膜在化妝上的品質比如 且不限于它們的水化水平、彈性、緊致性、光澤、色調或質地等。術語"護理"在本發明中是 指保持皮膚、毛發和/或粘膜的品質。這些品質從屬于通過對健康受試者以及患有皮膚和/ 或粘膜的疾病和/或障礙比如且不限于潰瘍和皮膚損傷、牛皮癬、皮炎、痤瘡或酒渣鼻等的 受試者的皮膚、毛發和/或粘膜進行化妝上的處理和/或護理加以改善和保持。
[0016] 術語〃預防〃如本發明所用是指本發明化合物在疾病或障礙出現之前預防、延緩 或阻礙所述疾病或障礙的出現或發展的能力。
[0017] 在本發明的上下文中，術語〃老化〃是指皮膚隨年齡經歷的變化（時間老化）或 通過暴露于日曬（光老化）或暴露于冷或風的極端氣候條件、化學污染物或污物的變化，并 且包括全部外部可視的和/或通過觸摸可察覺的變化，例如且不限于，皮膚上不連續性的 發展比如皺紋、細線、表情線，妊娠紋，皺紋，不規則或粗糙，孔徑增大，水化損失，彈性損失， 緊實性損失，平滑度損失，從變形恢復的能力損失，回彈力損失，皮膚松垂比如松垂的臉頰、 眼袋出現或雙下巴出現等，膚色變化比如斑點，變紅，眼袋（bags)或色素沉著過度區域出 現比如年齡斑或雀斑，異常分化，角化過度，彈性組織變性，角化病，脫發，橙皮皮膚，膠原結 構損失和角質層、真皮、表皮、血管系統的其它組織學變化（例如蜘蛛靜脈出現或毛細血管 擴張病）或接近皮膚的那些組織的其它組織學變化等。術語"光老化"將由于皮膚延長暴 露至紫外輻射引起皮膚過早衰老的一組過程歸納在一起，并且其呈現如老化的相同身體特 征，比如和不限于松弛、松垂、顏色變化或色素沉著不規則、異常和/或過度的角質化。數種 環境因素比如暴露于煙草煙霧，暴露于污染，和氣候條件比如冷和/或風的組合也促進皮 膚老化。
[0018] 在本說明書中，用于氨基酸的縮寫遵循1983IUPAC-IUB Commission of Biochemical Nomenclature specified in Eur.J.Biochem·，（1984) ,138, 937 的推薦。
[0019] 從而，例如，Phe 代表 NH2-CH(CH2-C5H6)-C00H，Phe-代表 NH2-CH (CH2-C5H6)-C0-，-Phe 代表-NH-CH (CH2-C5H6)-C00H 和-Phe-代 表-NH-CH(CH2-C5H6) -C0-。因此，代表肽鍵的連字符在位于符號右邊時消除氨基酸1-羧基 基團的OH(文中展示為常規非離子化形式），而在位于符號左邊時消除氨基酸2-氨基基團 的H ;兩種修飾均能夠施加給相同符號（參見表1)。
[0020]
【權利要求】
1. 通式⑴化合物： ^Xm-AA1-AA2-AA^-AA4-AA 5-AA6-AA7-Yp-Zq-R 2 (I) 其立體異構體、其混合物和/或其化妝上或藥學上可接受的鹽，其特征在于： AA1 選自下述形成的組：-Arg-，-His-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA2 選自下述形成的組：-His-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA3選自下述形成的組：-Leu_，-lie-，-Phe-和-Tyr-; AA4選自下述形成的組：_Lys_，-His-，-Arg-，-Gln-，-Leu-，-lie-，-Met-，-MetO-和-Me to2-; AA5 選自下述形成的組：-Arg-，-His-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA6選自下述形成的組：-Phe-，-Trp-，-lie-和-Val-; AA7選自下述形成的組：-Met_，-MetO-和-MetO2-; W、X、Y、Z是氨基酸并且在它們自身之間是獨立選擇的； n、m、p和q獨立地選自它們自身并且具有0或1的值； n+m+p+q小于或等于2 ; 條件是其不是SEQ ID NO :111 ; R1選自由下述形成的組：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非環狀取代的或未經取代的脂 族基團，取代的或未經取代的脂環基，取代的或未經取代的雜環基，取代的或未經取代的雜 芳基烷基，取代的或未經取代的芳基，取代的或未經取代的芳烷基和R 5-CO-,其中R5選自下 述形成的組：H，非環狀取代的或未經取代的脂族基團，取代的或未經取代的脂環基，取代的 或未經取代的芳基，取代的或未經取代的芳烷基，取代的或未經取代的雜環基和取代的或 未經取代的雜芳基烷基； R2選自由下述形成的組：-NR3R4，-OR3和-SR 3，其中R3和R4獨立地選自下述形成的組： H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非環狀取代的或未經取代的脂族基團，取代的或未經取代的 脂環基，取代的或未經取代的雜環基，取代的或未經取代的雜芳基烷基，取代的或未經取代 的芳基，和取代的或未經取代的芳烷基；和 R1和R2不是α -氨基酸。
2. 根據權利要求1的化合物，其中AA1選自下述形成的組：-Arg_,-Lys-,-Gln-,-Asn-，-Glu -和-Asp-，AA2 選自下述形成的組：-His-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-，AA3 選自下 述形成的組：_Leu-和-Phe-，AA 4選自下述形成的組：-His-，-Lys-，-Gln -和-Leu-，AA5選 自下述形成的組：-Arg-，-His-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-，AA 6選自下述形成的 組：-Trp-和-Val-并且AA7選自下述形成的組：_Met-，-MetO-和_Met0 2。
3. 根據權利要求2的化合物，其中AA4選自下述形成的組：-Lys-和-Leu-，和AA6 是 _Trp_〇
4. 根據權利要求3的化合物，其中n、m、p和q是0。
5. 根據權利要求2的化合物，其中R1選自下述形成的組：H，乙酰基，月桂酰基， 肉?蓮醜基和掠桐醜基，AA 1選自下述形成的組：-L~Asn-，《lu-和-L~Asp -，AA2選 自下述形成的組：-!^-把8-和-]^\8。-，443選自下述形成的組 ：-1^-1^11-和-1^-?116-， AA4選自下述形成的組：-L-Lys-，-L-Gln-和-L-Leu-，AA5選自下述形成的組：-L_Arg -，-L-Gln-，-L-Asn-和-L-Asp-，AA6選自下述形成的組：-L-Trp-，AA7選自下述形成的 組：_LH\fet-，-LHVIetO-和-L-MetO 2-,并且R2選自下述形成的組：-NR3R 4和-OR3，其中R3和 R4獨立地選自H，甲基，乙基，己基，十二烷基和十六烷基。
6. 根據權利要求2的化合物，其中R1選自下述形成的組：H，乙酰基，月桂酰基，肉豆蘧 醜基和掠桐醜基，AA 1是《lu-，AA2選自下述形成的組：-L-Asn -，-L-Glu-，《ln-和-L -Asp-，AA3 是《eu-，AA4 是《ys-，AA5 是-L~Arg-，AA6 是-L-Trp-，AA7 選自下述形成的 組：_LH\fet-，-L-MetO -和-L-MetO2-,并且R2選自下述形成的組： -NR3R4和-OR3，其中R3和 R4獨立地選自H，甲基，乙基，己基，十二烷基和十六烷基。
7. 根據權利要求5的化合物，其中R1選自下述形成的組：H，乙酰基，月桂酰基，肉豆 蓮醜基或掠桐醜基，AA 1 是-L-Glu-，AA2 是-L-His-，AA3 是-L-Leu-，AA4 是-L-Lys-，AA5 是 _L_Gln_，AA6 是 _L_Trp_，AA7 是 _L_Met_，_L_MetO _ 或 _L_Met02_ 并且 R2 是-NR3R4 或-OR3， 其中R3和R4獨立地選自H，甲基，乙基，己基，十二烷基和十六烷基。
8. 根據權利要求5的化合物，其中R1選自下述形成的組：H，乙酰基，月桂酰基，肉豆 蓮醜基或掠桐醜基，AA 1 是《lu-，AA2 是-L~Asp-，AA3 是《eu-，AA4 是《ys-，AA5 是 _L_Arg_，AA6 是 _L_Trp_，AA7 是 _L_Met_，_L_MetO _ 或-L-MetO2_ 并且 R2 是-NR3R4 或-OR3， 其中R3和R4獨立地選自H，甲基，乙基，己基，十二烷基和十六烷基。
9. 根據權利要求5的化合物，其中R1選自下述形成的組：H，乙酰基，月桂酰基，肉豆 蓮醜基或掠桐醜基，AA 1 是-L-Asn-，AA2 是-L-His-，AA3 是-L-Phe-，AA4 是-L-Leu-，AA5 是 _L_Asn_，AA6 是 _L_Trp_，AA7 是 _L_Met_，_L_MetO _ 或 _L_Met02_ 并且 R2 是-NR3R4 或-OR3， 其中R3和R4獨立地選自H，甲基，乙基，己基，十二烷基和十六烷基。
10. 根據權利要求5的化合物，其中R1選自下述形成的組：H，乙酰基，月桂酰基，肉豆 蓮醜基或掠桐醜基，AA 1 是-L-Asp-，AA2 是-L-His-，AA3 是-L-Phe-，AA4 是-L-Leu-，AA5 是 _L_Asp_，AA6 是 _L_Trp_，AA7 是 _L_Met_，_L_MetO _ 或 _L_Met02_ 并且 R2 是-NR3R4 或 OR3， 其中R3和R4獨立地選自H，甲基，乙基，己基，十二烷基和十六烷基。
11. 化妝品組合物或藥物組合物，其包含根據權利要求1至10中任一項的至少一種通 式（I)化合物、其立體異構體、其混合物和/或其化妝上或藥學上可接受的鹽，以及至少一 種化妝上或藥學上可接受的賦形劑或助劑。
12. 根據權利要求11的組合物，其中將所述通式（I)化合物、其立體異構體、其混合物 和/或其化妝上或藥學上可接受的鹽摻入選自下述形成的組的化妝上或藥學上可接受的 遞送系統或持續釋放系統：脂質體、混合脂質體、油質體、泡囊、短鏈醇類的磷脂脂質體、毫 米顆粒、微粒、納米粒子、固體脂質納米粒子、納米結構的脂質載體、海綿、環糊精、囊泡、膠 束、表面活性劑的混合膠束、表面活性劑-磷脂混合膠束、毫米球、微球、納米球、脂質球、毫 米膠囊、微膠囊、納米膠囊、微乳劑和納米乳液，或者吸附在選自下述形成的組的固體有機 聚合物或固體礦物載體上：滑石、皂粘土、二氧化硅、淀粉和麥芽糊精。
13. 根據權利要求11或12中任一項的組合物，其中所述組合物存在于選自下述形成 的組的配制劑中：霜劑，復合型乳液，無水組合物，含水分散液，油，奶，香脂，泡沫劑，洗劑， 凝膠，霜劑凝膠，含水醇溶液，含水二醇溶液，水凝膠，搽劑，漿液，皂，香波，調理劑，精華素， 多糖膜，軟膏劑，摩絲，潤發油，粉末，化妝棒，化妝筆，噴霧劑，氣霧劑，膠囊，明膠膠囊，軟膠 囊，硬膠囊，片劑，糖包衣片劑，丸劑，粉末，顆粒劑，口香糖，溶液，懸浮液，乳液，糖漿劑，酏 齊U，膠凍和明膠。
14. 根據權利要求11至13中任一項的組合物，其中所述組合物也包含選自下述形成 的組的至少一種化妝上或藥學上可接受的助劑：抑制神經元胞吐的試劑，抗膽堿能劑，抑制 肌肉收縮的試劑，抗老化劑，抗皺紋劑，止汗劑，抗炎劑和/或鎮痛劑，抗瘙癢劑，鎮靜劑，麻 醉劑，乙酰膽堿-受體團聚抑制劑，抑制乙酰膽堿酯酶的試劑，皮膚松弛劑，黑色素合成刺 激劑或抑制劑，增白劑或脫色劑，促色素形成劑，自鞣劑，NO-合成酶抑制劑，5α_還原酶抑 制劑，賴氨酰和/或脯氨酰羥化酶抑制劑，抗氧化劑，自由基捕獲劑和/或對抗大氣污染的 試劑，反應性羰基種類捕獲劑，抗糖基化劑，抗組胺劑，抗病毒劑，抗寄生物劑，乳化劑，軟化 齊?，有機溶劑，液體推進劑，皮膚調理劑，保濕劑，保留水分的物質，α羥基酸，β羥基酸，增 濕劑，表皮水解酶，維生素，氨基酸，蛋白，色素，著色劑，染料，生物聚合物，膠凝化聚合物， 增稠劑，表面活性劑，柔化劑，乳化劑，粘合劑，防腐劑，能夠減少或治療眼袋的試劑，剝離 齊?，角質層分離劑，剝落劑，抗微生物劑，抗真菌劑，制霉劑，殺菌劑，抑菌劑，刺激皮膚或表 皮大分子合成和/或能夠抑制或預防它們降解的試劑，膠原合成刺激劑，彈性蛋白合成刺 激劑，核心蛋白聚糖合成刺激劑，層粘連蛋白合成刺激劑，防御素合成刺激劑，陪伴分子合 成刺激劑，cAMP合成刺激劑，AQP-3調節劑，水通道蛋白合成調節劑，來自水通道蛋白家族 的蛋白，透明質酸合成刺激劑，糖胺聚糖合成刺激劑，纖連蛋白合成刺激劑，sirtuin合成刺 激劑，sirtuin活化劑，熱休克蛋白，熱休克蛋白質合成刺激劑，刺激脂質和角質層組分合成 的試劑，神經酰胺，脂肪酸，抑制膠原降解的試劑，基質金屬蛋白酶抑制劑，抑制彈性蛋白降 解的試劑，抑制絲氨酸蛋白酶的試劑，刺激纖維母細胞增殖的試劑，刺激角質形成細胞增殖 的試劑，刺激脂肪細胞增殖的試劑，刺激黑素細胞增殖的試劑，刺激角質形成細胞分化的試 齊?，刺激或延緩脂肪細胞分化的試劑，抗角化過度劑，減少毛囊堵塞劑，抗牛皮癬劑，DNA修 復劑，DNA保護劑，穩定劑，用于治療和/或護理敏感皮膚的試劑，凝固劑，抗妊娠紋劑，粘合 齊U，調節皮脂產生的試劑，脂解試劑或刺激脂解的試劑，生脂劑，調節PGC-I α表達的試劑， 調節PPAR γ的試劑，增加或減少脂肪細胞甘油三酯含量的試劑，抗蜂窩組織劑，抑制PAR-2 活性的試劑,刺激治愈的試劑,共助治愈劑,刺激表皮細胞再生的試劑,共助表皮細胞再生 齊U，細胞因子生長因子類，作用于毛細血管循環和/或微循環的試劑，刺激血管生成的試 齊U，抑制血管滲透性的試劑，靜脈緊張劑，作用于細胞代謝的試劑，改善皮膚表皮接合的試 齊U，誘導毛發生長的試劑，毛發生長抑制劑或阻滯劑，脫發阻滯劑，防腐劑，香料，化妝品和/ 或吸收劑和/或體味掩蔽除臭劑，螯合劑，植物提取物，精油，海洋提取物，得自生物技術方 法的試劑，礦鹽類，細胞提取物，防曬劑和對紫外A和/或B射線和/或紅外A射線活性的 有機或無機光防護劑，或其混合物。
15. 如權利要求1至10中任一項所定義的通式（I)化合物、其立體異構體、其混合物和 /或其化妝上或藥學上可接受的鹽，用于其在醫藥中的用途。
16. 通式⑴化合物， ^Xm-AA1-AA2-AA^-AA4-AA 5-AA6-AA7-Yp-Zq-R 2 (I) 其立體異構體、其混合物和/或其化妝上或藥學上可接受的鹽，其特征在于： AA1 選自下述形成的組：-Arg-，-His-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA2 選自下述形成的組：-His-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA3選自下述形成的組：-Leu_，-lie-，-Phe-和-Tyr-; AA4選自下述形成的組：_Lys_，-His-，-Arg-，-Gln-，-Leu-，-lie-，-Met-，-MetO-和-Me to2-; AA5 選自下述形成的組：-Arg-，-His-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA6選自下述形成的組：-Phe-，-Trp-，-lie-和-Val-; AA7選自下述形成的組：-Met_，-MetO-和-MetO2-; W、X、Y、Z是氨基酸并且在它們自身之間是獨立選擇的； n、m、p和q獨立地選自它們自身并且具有0或1的值； n+m+p+q小于或等于2 ; R1選自由下述形成的組：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非環狀取代的或未經取代的脂 族基團，取代的或未經取代的脂環基，取代的或未經取代的雜環基，取代的或未經取代的雜 芳基烷基，取代的或未經取代的芳基，取代的或未經取代的芳烷基和R 5-CO-,其中R5選自下 述形成的組：H，非環狀取代的或未經取代的脂族基團，取代的或未經取代的脂環基，取代的 或未經取代的芳基，取代的或未經取代的芳烷基，取代的或未經取代的雜環基和取代的或 未經取代的雜芳基烷基； R2選自由下述形成的組：-NR3R4，-OR3和-SR 3，其中R3和R4獨立地選自下述形成的組： H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非環狀取代的或未經取代的脂族基團，取代的或未經取代的 脂環基，取代的或未經取代的雜環基，取代的或未經取代的雜芳基烷基，取代的或未經取代 的芳基，和取代的或未經取代的芳烷基；和 R1和R2不是α -氨基酸， 用于其在治療和/或預防疼痛、炎癥、瘙癢、多汗和/或通過神經元胞吐的抑制得以改 善的神經的、強迫的和/或神經精神的疾病和/或障礙中的用途，所述疾病和/或障礙選自 下述形成的組：肌肉痙攣狀態，張力障礙，局限性肌張力障礙，眼瞼痙攣，扭轉張力障礙，頸 肌張力障礙或斜頸，喉張力障礙或痙攣性發音困難，口下頜張力障礙，肢端張力障礙，書寫 痙攣，音樂家痙攣，足張力障礙，磨牙癥，面部脊柱側凸，半面痙攣，抽搐，斜視，分節性張力 障礙，Meige綜合征，多病灶張力障礙，偏側肌張力障礙，多巴胺反應性張力障礙，Segawa張 力障礙，震顫，帕金森病，緊張沖擊，阿爾茨海默病和Tourette綜合征。
17.通式⑴化合物， ^Xm-AA1-AA2-AA^-AA4-AA 5-AA6-AA7-Yp-Zq-R 2 (I) 其立體異構體、其混合物和/或其化妝上或藥學上可接受的鹽在用于皮膚、毛發和/或 粘膜的化妝上的、非治療的處理和/或護理中的用途，其特征在于： AA1 選自下述形成的組：-Arg-，-His-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA2 選自下述形成的組：-His-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA3選自下述形成的組：-Leu_，-lie-，-Phe-和-Tyr-; AA4選自下述形成的組：_Lys_，-His-，-Arg-，-Gln-，-Leu-，-lie-，-Met-，-MetO-和-Me to2-; AA5 選自下述形成的組：-Arg-，-His-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA6選自下述形成的組：-Phe-，-Trp-，-lie-和-Val-; AA7選自下述形成的組：-Met_，-MetO-和-MetO2-; W、X、Y、Z是氨基酸并且獨立地選自它們自身； n、m、p和q獨立地選自它們自身并且具有0或1的值； n+m+p+q小于或等于2 ; R1選自由下述形成的組：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非環狀取代的或未經取代的脂 族基團，取代的或未經取代的脂環基，取代的或未經取代的雜環基，取代的或未經取代的雜 芳基烷基，取代的或未經取代的芳基，取代的或未經取代的芳烷基和R 5-CO-,其中R5選自下 述形成的組：H，非環狀取代的或未經取代的脂族基團，取代的或未經取代的脂環基，取代的 或未經取代的芳基，取代的或未經取代的芳烷基，取代的或未經取代的雜環基和取代的或 未經取代的雜芳基烷基； R2選自由下述形成的組：-NR3R4，-OR3和-SR 3，其中R3和R4獨立地選自下述形成的組： H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非環狀取代的或未經取代的脂族基團，取代的或未經取代的 脂環基，取代的或未經取代的雜環基，取代的或未經取代的雜芳基烷基，取代的或未經取代 的芳基，和取代的或未經取代的芳烷基；和 R1和R2不是α -氨基酸。
18. 根據權利要求17的用途，其中皮膚、毛發和/或粘膜的化妝上的、非治療的處理和 /或護理是老化和/或光老化的處理和/或預防，皺紋和/或表情皺紋的處理和/或預防， 出汗的處理和/或預防，選自胼胝、疣形成的組的皮膚障礙的處理和/或護理，刺激毛發生 長的處理和/或預防脫發。
19. 通式⑴化合物， ^Xm-AA1-AA2-AA^-AA4-AA 5-AA6-AA7-Yp-Zq-R 2 (I) 其立體異構體、其混合物和/或其化妝上或藥學上可接受的鹽，其特征在于： AA1 選自下述形成的組：-Arg-，-His-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA2 選自下述形成的組：-His-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA3選自下述形成的組：-Leu_，-lie-，-Phe-和-Tyr-; AA4選自下述形成的組：_Lys_，-His-，-Arg-，-Gln-，-Leu-，-lie-，-Met-，-MetO-和-Me to2-; AA5 選自下述形成的組：-Arg-，-His-，-Lys-，-Gln-，-Asn-，-Glu-和-Asp-; AA6選自下述形成的組：-Phe-，-Trp-，-lie-和-Val-; AA7選自下述形成的組：-Met_，-MetO-和-MetO2-; W、X、Y、Z是氨基酸并且在它們自身之間是獨立選擇的； n、m、p和q獨立地選自它們自身并且具有0或1的值； n+m+p+q小于或等于2 ; R1選自由下述形成的組：H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非環狀取代的或未經取代的脂 族基團，取代的或未經取代的脂環基，取代的或未經取代的雜環基，取代的或未經取代的雜 芳基烷基，取代的或未經取代的芳基，取代的或未經取代的芳烷基和R 5-CO-,其中R5選自下 述形成的組：H，非環狀取代的或未經取代的脂族基團，取代的或未經取代的脂環基，取代的 或未經取代的芳基，取代的或未經取代的芳烷基，取代的或未經取代的雜環基和取代的或 未經取代的雜芳基烷基； R2選自由下述形成的組：-NR3R4，-OR3和-SR 3，其中R3和R4獨立地選自下述形成的組： H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非環狀取代的或未經取代的脂族基團，取代的或未經取代的 脂環基，取代的或未經取代的雜環基，取代的或未經取代的雜芳基烷基，取代的或未經取代 的芳基，和取代的或未經取代的芳烷基；和 R1和R2不是α -氨基酸， 用于其在神經元胞吐抑制中的用途。
【文檔編號】A61K8/64GK104321048SQ201380026300
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2013年4月12日 優先權日:2012年4月13日
【發明者】A·菲爾勒蒙蒂埃爾, G·費爾南德茲巴勒斯特爾, J·M·加西亞安東, C·卡雷諾塞爾萊馬, N·阿爾米尼亞納多梅內奇, R·德爾加多岡薩雷斯 申請人:路博潤高級材料公司