一種藥物組合物的新用途
【專利摘要】本發明公開了一種以制何首烏、地黃、制肉蓯蓉、續斷、桑寄生、鉤藤、菟絲子、炒白術、黃芩和白芍為主要原料的藥物組合物在制備用于治療卵巢儲備功能下降和/或促進子宮內膜發育的藥物中的新用途。上述藥物組合物可用于增加卵巢儲備功能，并通過改善婦科內分泌功能及增加子宮內膜厚度來促進子宮內膜發育，具有廣闊的臨床應用前景。
【專利說明】一種藥物組合物的新用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及醫藥【技術領域】，尤其涉及一種藥物組合物在制備用于治療卵巢儲備功能下降和/或促進子宮內膜發育的藥物中的應用。
【背景技術】
[0002]卵巢儲備功能下降是卵巢早衰的過渡階段，是指卵巢產生卵子的能力減弱，卵泡質量下降，導致女性生育能力下降及性激素缺乏的病癥，也稱其為“卵巢老化”。臨床表現為月經量少，月經稀發，甚至閉經，不孕，伴有不同程度的圍絕經期癥狀，如潮熱、多汗、面部潮紅、情緒不穩定、性欲低下、陰道干澀、骨質疏松等。若不能及時糾正，有可能發展為卵巢早衰，從卵巢儲備功能下降到卵巢早衰是個漸變的過程，有研究報道大約需要6個月~6年。
[0003]隨著社會的發展、文化觀念、生活環境、工作壓力等的改變，使卵巢儲備功能下降發病率逐年增加。較早地發生生育力喪失和低雌激素水平己嚴重威脅婦女的生殖健康，同時也增加了婦女患骨質疏松癥和冠心病的危險。囚此，卵巢儲備功能低下的早期治療較為重要。
[0004]現有技術中，對于卵巢儲備功能下降的治療，最常用的、有效的方法是性激素替代治療。臨床研究顯示，性激素替代治療可使患者出現周期性月經，改善患者生殖器官萎縮及圍絕經期癥狀，減少骨質疏松的發生，其近期療效明顯，但是遠期療效不理想；而且，長期性激索替代治療可明顯增加子宮內膜癌、乳腺癌等疾病的發病率。因此，尋找更安全、有效的改善卵巢儲備功能的方法正為臨床醫生所期待。
[0005]中醫學根據“腎藏精”、“腎主生殖”、“腎為先天之本”等理論，認為卵巢儲各功能下降病機屬于中醫腎精虧虛、腎陰不足，給予填精補腎、滋陰養血的治療方法，可明顯地改善卵巢儲備功能，促進月經的恢復，繼而增加月經量，使部分不孕者受孕，改善潮熱、多汗等圍絕經期癥狀，其遠期療效可靠，且中藥治療安全有效，故采用中醫藥治療卵巢儲備功能低下具有重要的臨床價值。
[0006]子宮內膜薄為女性常見病癥，女性在有一定雌激素的作用下，做超聲檢查時子宮內膜不能達到8毫米的厚度就判斷為子宮內膜薄。導致子宮內膜薄的原因有全身性的，常見的原因有雌激素水平低、孕激素水平不足和存在排卵障礙和缺乏生長激素等，也有局部的原因，例如內膜損傷，粘連和缺如等，有一部分患者在人工流產后，子宮內膜尚未恢復，也會導致子宮內膜薄。子宮內膜薄將會影響受精卵著床，從而導致不孕，因此，如能找到療效好副作用小的治療手段將為大量不孕患者帶來福音。
[0007]目前對于子宮內膜薄的治療方式主要有以下幾種:
[0008](I)雌激素
[0009]西醫方面的首選治療方法是補充雌激素。有研究顯示超長雌激素補充(extendedestrogen supplementation)能提高IVF-ET多次種植失敗的子宮內膜薄女性的妊娠率；但另一項關于子宮內膜薄女性卵胞漿內單精子注射雌激素補充療效研究結果顯示，hCG日開始雌激素補充對臨床妊娠率、胚胎移植率、流產率、子宮內膜厚度均沒有提高。由此可見雌激素對有些低反應性子宮內膜薄患者的療效有待進一步觀察。
[0010](2)小劑量阿司匹林
[0011]阿司匹林對子宮血流的影響:小劑量阿司匹林可通過調節TXA2/PGI2平衡增加子宮血液供應，促使內膜發育，改善氯米芬造成的子宮內膜發育不良，改善子宮內膜的容受狀態。亦有實驗證明，小劑量阿司匹林對子宮內膜厚度沒有影響，只是其增加子宮內膜整合素β3(整合素β 3表達下降有可能是導致薄性子宮內膜血管生成障礙的一個原因)的表達強度以及MVD (微血管密度值，microvascular density)水平,繼而增加子宮內膜的容受性，提高胚胎種植率，并非增加子宮內膜厚度。
[0012](3)萬艾可
[0013]昔多芬(sildenam),商品名萬艾可(viagra),是一氧化氮樣藥物,其通過抑制磷酸二脂酶的活性來提高組織中的環磷酸鳥苷，作用于子宮平滑肌和子宮動脈平滑肌，改善子宮內膜的供血，促進子宮內膜生長，改善子宮內膜容受性。有研究顯示，通過口服或陰道應用萬艾可，可達到改善子宮內膜厚度和增加臨床妊娠率的效果；但有研究對比了萬艾可口服用藥和陰道用藥這兩種使用方式的臨床效果，結果顯示陰道用藥組(7/20)比口服用藥組(0/20)的周期妊娠率高，但兩組用藥前后的子宮內膜厚度無差異。因此，萬艾可增加子宮內膜厚度的作用仍需進一步研究。
[0014](4)己酮可可堿
[0015]甲基黃嘌呤衍 生物己酮可可堿(PTX)，是一種磷酸二酯酶抑制劑，抑制磷酸二酯酶對cAMP的分解，使細胞內保持高濃度的cAMP并對細胞因子的產生及作用起降調節作用。有研究顯示，在IVF受卵周期，使用PTX和維生素E聯合治療，可增加子宮內膜厚度。其機制是PTX改善子宮內膜局部TNF- α濃度，改變子宮內膜的纖維化狀態，對于使用高劑量雌激素仍不能達到滿意內膜厚度的患者是一種可提供的治療方案。但由于該研究的病例數目較少(只有18例)，且關于這方面的研究也較少，結果還需大規模的臨床試驗進行證實。
[0016](5)粒細胞集落刺激因子(G-CSF)
[0017]G-CSF對人類生殖成功起重要作用。它能改善種植胚胎、影響蛻膜巨噬細胞、影響排卵、卵巢功能、粒細胞功能，抑制自身免疫能夠，減少不明原因的反復流產率。研究顯示，G-CSF促進卵泡發育，增加胚胎移植后的存活率，降低流產率。宮腔內G-CSF灌注是目前治療難治性子宮內膜薄的一種新型方法。但這種治療方法提高輔助生殖技術中胚胎種植率及妊娠率的療效有待進一步觀察。
[0018]以上治療方法從改善內膜血流或內膜相關活性因子方面提高子宮內膜薄性患者的受孕率，但對增加子宮內膜厚度的療效并不十分明確。
[0019]中醫理論認為，腎為先天之本，主生殖，腎與胞宮是一致的，女子生殖過程是以“腎”為中心。中醫常采用補腎填精、益氣養血活血為主的治療，佐以溫腎、養肝之劑，以達到增加子宮內膜厚度，增加子宮血流量，促進子宮內膜相關生物活性因子表達，從而改善內膜容受性的目的。并且在治療不孕癥方面積累了豐富的經驗。因此，采用中醫藥治療子宮內膜薄具有不可低估的廣闊前景。
[0020]現有技術中，以制何首烏、地黃、制肉蓯蓉、續斷、桑寄生、鉤藤、菟絲子、炒白術、黃
芩和白芍為主要原料的藥物組合物，經動物功能試驗證明:其對催產素所致大鼠流產有明顯的保胎作用，對妊娠大鼠及正常大鼠離體子宮平滑肌收縮有明顯抑制作用，并可明顯對抗由催產素引起的子宮平滑肌強烈收縮，對宮內胎兒發育遲緩動物模型有明顯保護作用；迄今還未見將其用于治療卵巢儲備功能下降及子宮內膜薄的報道。
【發明內容】
[0021]本發明的目的在于提出以制何首烏、地黃、制肉蓯蓉、續斷、桑寄生、鉤藤、菟絲子、炒白術、黃芩和白芍為主要原料的藥物組合物在制備用于治療卵巢儲備功能下降和/或促進子宮內膜發育的藥物中的新用途。
[0022]為達此目的，本發明采用以下技術方案:
[0023]在一個方面，本發明提供了一種藥物組合物在制備用于治療卵巢儲備功能下降和/或促進子宮內膜發育的藥物的用途，所述藥物組合物包括制何首烏、地黃、制肉蓯蓉、續斷、桑寄生、鉤藤、菟絲子、炒白術、黃芩和白芍。
[0024]作為優選,所述藥物組合物包括:制何首烏50-110重量份、地黃50-110重量份、制肉蓯蓉50-110重量份、續斷50-110重量份、桑寄生50-110重量份、鉤藤50-110重量份、菟絲子130-220重量份、炒白術50-110重量份、黃芩50-110重量份和白芍50-110重量份。
[0025]在具體實施方案中，所述藥物組合物中，制何首烏的重量份數為50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105 或 110 重量份；地黃的重量份數為 50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105 或 110 重量份；制肉蓯蓉的重量份數為 50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100,105 或 110 重量份；續斷的重量份數為 50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105 或110重量份；桑寄生 的重量份數為50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105或110重量份；鉤藤的重量份數為50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105或110重量份；菟絲子的重量份數為130、140、150、160、170、180、190、200、210或220重量份；炒白術的重量份數為 50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105 或 110 重量份；黃芩的重量份數為 50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105 或 110 重量份；白芍的重量份數為 50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105 或 110 重量份。
[0026]進一步優選地,所述藥物組合物包括:制何首烏60-105重量份、地黃60-105重量份、制肉蓯蓉60-105重量份、續斷60-105重量份、桑寄生60-105重量份、鉤藤60-105重量份、菟絲子120-210重量份、炒白術60-105重量份、黃芩60-105重量份和白芍60-105重量份。
[0027]更進一步優選地,所述藥物組合物包括:制何首烏75重量份、地黃75重量份、制肉蓯蓉75重量份、續斷75重量份、桑寄生75重量份、鉤藤75重量份、菟絲子150重量份、炒白術75重量份、黃芩75重量份和白芍75重量份。
[0028]更進一步優選地，所述藥物組合物還包括一種或多種用于改善或治療兼證的藥物。如在不影響藥物組合物效果的情況下，可加入一種或多種用于改善或治療兼證的中藥，例如:經前乳脹可加柴胡、桅子、黃芩等；心煩失眠可加合歡皮、夜交藤、龍牡等。
[0029]更進一步優選地,所述藥物組合物還包括藥學上能夠接受的藥物載體。比如,通過藥物載體制成顆粒劑、口服液、片劑、膠囊、丸劑等形式，采用現有的工業化生產過程均能實現。
[0030]本發明還公開了所述藥物組合物可采取任何現有技術的方法，并添加任何其它成分，用于制備治療卵巢功能下降和/或促進子宮內膜發育的藥物。[0031]上述應用中，作為優選，所述促進子宮內膜發育通過改善婦科內分泌功能及增加子宮內膜厚度來實現。
[0032]本發明的有益效果:
[0033]以制何首烏、地黃、制肉蓯蓉、續斷、桑寄生、鉤藤、菟絲子、炒白術、黃芩和白芍為主要原料的藥物組合物，應用于治療卵巢功能下降時，可改善卵巢儲備功能，促進生殖功能，具有填精補腎、養血調經的作用，改善患者生殖器官萎縮及圍絕經期癥狀；應用于促進子宮內膜發育時，可改善婦科內分泌功能及增加子宮內膜厚度；為安全有效的中藥制劑。
【具體實施方式】
[0034]下面通過【具體實施方式】來進一步說明本發明的技術方案。
[0035]實施例1藥物組合物的丸劑制備
[0036]配方:制何首烏75g、地黃75g、制肉蓯蓉75g、續斷75g、桑寄生75g、鉤藤75g、菟絲子150g、炒白術75g、黃芩75g和白芍75g;
[0037]按上述配方的制備:將各原料粉碎成細粉、過篩、混勻，每IO O g粉末用煉蜜100-130g制成小蜜丸，6°Co輻射滅菌即得。
[0038]實施例2藥物組合物的膠囊劑制備
[0039]配方:制何首烏80 g、地黃85g、制肉蓯蓉80g、續斷75g、桑寄生85g、鉤藤65g、菟絲子170g、炒白術75g、黃芩75g和白芍80g;
[0040]按上述配方的制備:取菟絲子破碎，加70%乙醇加熱回流提取二次，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇，濃縮至相對密度1.05~1.10備用；其余九味藥材加水煎煮兩次，濾過，合并濾液并濃縮至相對密度1.05~1.15，加95%乙醇，使含醇量達50%，靜置16小時，過濾，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.05~1.20，與上述菟絲子提取液合并，加麥芽糖糊精，噴霧干燥，得干浸膏粉，加硬脂酸鎂，制粒，裝入膠囊即得。
[0041]實施例3藥物組合物的片劑制備
[0042]配方:制何首烏95g、地黃95g、制肉蓯蓉90g、續斷95g、桑寄生96g、鉤藤95g、菟絲子200g、炒白術100g、黃芩100g和白芍95g ；
[0043]按上述配方的制備:取菟絲子破碎，加70%乙醇加熱回流提取二次，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇，濃縮至相對密度1.05~1.10備用；其余九味藥材加水煎煮兩次，濾過，合并濾液并濃縮至相對密度1.05~1.15，加95%乙醇，使含醇量達50%，靜置16小時，過濾，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.05~1.20，與上述菟絲子提取液合并，加麥芽糖糊精，混合、干燥、制粒、壓片即得。
[0044]實施例4藥物組合物的口服液制備
[0045]配方:制何首烏70g、地黃75g、制肉蓯蓉80g、續斷75g、桑寄生70g、鉤藤75g、菟絲子135g、炒白術70g、黃芩75g和白芍75g;
[0046]按上述配方的制備:取菟絲子破碎，加70%乙醇加熱回流提取二次，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇，濃縮至相對密度1.05~1.10備用；其余九味藥材加水煎煮兩次，濾過，合并濾液并濃縮至相對密度1.05~1.15，加95%乙醇，使含醇量達50%，靜置16小時，過濾，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度為1.05~1.20，與上述菟絲子提取液合并，噴霧干燥，得干浸膏，然后向浸膏中加入蔗糖、苯甲酸鈉，加熱使溶解，再加蒸餾水至所需體積，冷藏24小時，過濾，灌裝，滅菌，包裝即得。
[0047]實施例5藥物組合物在卵巢儲備功能下降中的治療作用
[0048]試驗方法:
[0049]一般情況:
[0050]臨床上選擇符合卵巢儲備功能下降的患者50例，年齡19-39歲，最小19歲，最大39歲，病程最短6月，最長5年。隨機分為2組，治療組25例，年齡33.27 士 5.12歲，病程3.12 士 0.48年；對照組25例，年齡33.34 士 4.73歲，病程2.97 士 0.38年；兩組年齡病程無差異(p>0.05)，具有可比性。
[0051]診斷標準:
[0052](1)癥狀:月經后期，或經量過少，或閉經，或不孕。
[0053](2)生化檢測:月經周期第3天取靜脈血，測定血清激素，10mIU/ml〈FSH(卵泡刺激素)<40mIU/ml，FSH/LH (黃體生成素)比值>3.6，雌二醇(E2) >80pg/ml，三者具備其一，可提示卵巢儲備功能下降。
[0054]納入標準:
[0055](I)符合上述診斷標準。
[0056](2)治療前I個月未使用藥物者。
[0057]排除標準:
[0058](I)月經過少，或月經后期，或閉經，或不孕是由于先天性生殖器官發育異常，或后天器質性疾病及損傷而導致者。
[0059](2)高泌乳素血癥、多囊卵巢綜合征。
[0060](3)己知或可疑有乳癌或有乳癌病史者、已知或可疑有雌激素依賴性的腫瘤、血栓性疾病、肝功能不正常者以及精神病患者。
[0061 ] (4)近3個月接受性激素類藥物治療者。
[0062]治療方案:
[0063]治療組:采用上述四個實施例所制的制劑，其中實施例1為7例，實施例2-4各為6例。
[0064]對照組:采用激素治療，口服戊酸雌二醇Img qd連服21d，后5天加安宮黃體酮IOmg qd，停藥3-7天月經來潮，再同上服藥治療，連續3個月經周期。
[0065]觀察指標:
[0066](1)臨床療效觀察
[0067]療效標準:參照中華人民共和國中醫藥行業標準一中醫婦科病證診斷療效標準。
[0068]1)停藥3月療效標準:
[0069]痊愈:經量、經期、周期恢復正常，能維持3個月經周期以上；
[0070]好轉:經量、經期、周期雖恢復正常，但不能維持3個月經周期以上；
[0071]無效:癥狀無改善。
[0072]2)停藥6月療效標準:
[0073]痊愈:經量、經期、周期恢復正常，能維持6個月經周期以上；
[0074]好轉:經量、經期、周期雖恢復正常，能維持3-5個月經周期；[0075]無效:癥狀無改善。
[0076](2)性激素
[0077]月經周期第3天取靜脈血，測定血清激索，觀察治療前及治療后3個月、6個月血清FSH, FSH/LH比值以及E2的變化。
[0078](3)臨床癥狀
[0079]觀察治療前及停藥后6個月時潮熱、多汗、面部潮紅、情緒不穩定、失眠、性欲低下等癥狀的改善情況。
[0080]研究結果:
[0081 ] 停藥3個月:對照組痊愈18例，好轉5例，無效2例，總有效率92 % ；治療組痊愈19例，好轉3例，無效3例，總有效率88%。兩組總有效率無顯著性差異(P>0.05)。
[0082]停藥6個月:對照組痊愈6例，好轉7例，無效12例，總有效率52% ;治療組痊愈10例，好轉10例，無效5例，總有效率80%，對照組和治療組總有效率有顯著性差異(P〈0.05);四種制劑的平均有效率為79.75%，其中實施例1組7例中痊愈3例，好轉3例，無效I例，有效率86% ;實施例2組6例中痊愈3例，好轉2例，無效I例，有效率83% ;實施例3組6例中痊愈2例，好轉3例，無效I例，有效率83 % ；實施例4組6例中痊愈2例，好轉2例，無效2例，有效率67 %。因此，本發明的中藥組合物按重量份配比的實施例中，以實施例1的配比為最佳。
[0083]停藥3個月:FSH、LH、E2兩組之間比較，組間無差異；與治療前比較均有統計意義。停藥6個月:治療組FSH明顯低于對照組(P〈0.01)，而E2明顯高于對照組(P〈0.01);表明:本發明藥物組合物制劑的近期療效與性激索替代療效相當，遠期療效優于對照組，結果見表1 (治療組和對照組均為均數士標準差)。此外本發明治療過程中未見明顯副作用，隨訪6月未增加子宮內膜癌、乳腺癌等疾病的發病率。
[0084]表1、兩組內分泌激素比較
[0085]
【權利要求】
1.一種藥物組合物在制備用于治療卵巢儲備功能下降和/或促進子宮內膜發育的藥物的用途，所述藥物組合物包括制何首烏、地黃、制肉蓯蓉、續斷、桑寄生、鉤藤、菟絲子、炒白術、黃芩和白芍。
2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述藥物組合物包括:制何首烏50-110重量份、地黃50-110重量份、制肉蓯蓉50-110重量份、續斷50-110重量份、桑寄生50-110重量份、鉤藤50-110重量份、菟絲子130-220重量份、炒白術50-110重量份、黃芩50-110重量份和白芍50-110重量份。
3.根據權利要求2所述的應用，其特征在于，所述藥物組合物包括:制何首烏60-105重量份、地黃60-105重量份、制肉蓯蓉60-105重量份、續斷60-105重量份、桑寄生60-105重量份、鉤藤60-105重量份、菟絲子120-210重量份、炒白術60-105重量份、黃芩60-105重量份和白芍60-105重量份。
4.根據權利要求3所述的應用，其特征在于，所述藥物組合物包括:制何首烏75重量份、地黃75重量份、制肉蓯蓉75重量份、續斷75重量份、桑寄生75重量份、鉤藤75重量份、菟絲子150重量份、炒白術75重量份、黃芩75重量份和白芍75重量份。
5.根據權利要求1-4任一項所述的應用，其特征在于，所述藥物組合物還包括一種或多種用于改善或治療兼證的藥物。
6.根據權利要求1-5任一項所述的應用，其特征在于，所述藥物組合物還包括藥學上能夠接受的藥物載體。
7.根據權利要求1-6任一項所述的應用，其特征在于，所述促進子宮內膜發育通過改善婦科內分泌功能及增加子宮內膜厚度來實現。
【文檔編號】A61K36/804GK103919911SQ201410176115
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2014年4月29日 優先權日:2014年4月29日
【發明者】程雪翔 申請人:北京安汀醫藥生物科技有限公司