甾體cyp17抑制劑的新型藥物前體及其應用、制備方法
【專利摘要】本發明描述了一種新型阿比特龍藥物的前體化合物，它提供了改進的口服生物利用度和藥物動力學特性。所述藥物是人體CYP17酶的不可逆抑制劑，可用于治療泌尿生殖系或與雄激素相關的癌癥、疾病或病患，如人前列腺癌、乳癌和前列腺肥大。
【專利說明】甾體CYP17抑制劑的新型藥物前體及其應用、制備方法
【技術領域】
[0001]本發明提供了一種膽固醇CYP17酶抑制劑阿比特龍的新型藥物前體，用于治療泌尿生殖系或與雄激素相關的癌癥、疾病或病患，包括去勢難治性前列腺癌。本發明還描述了該新型化合物的合成方法。
【背景技術】
[0002]前列腺癌是世界范圍內最普遍的惡性致死性腫瘤，并且隨年齡增長發病率升高。當前的人口老齡化趨勢導致前列腺癌患者迅速增加，除肺癌外，前列腺癌為男性癌癥的最常見形式且為美國男性死亡的第二主要原因。根據美國癌癥學會的數據，美國每年約有21.8萬名男子被診斷患上前列腺癌，3.2萬人因此死亡。
[0003]在我國，前列腺癌曾經是比較少見的疾病，但近年該病的發病率也呈上升趨勢。流行病學數據顯示，中國前列腺癌發病率從1993年的1.71人/10萬男性人口增加到2005年的7.9人/10萬男性人口，而且在以每年10%的速度攀升。也就是說，10年后，我國前列腺癌的發病率或將增加I倍，甚至更嚴重。隨著我國社會老齡化現象日趨嚴重，未來10年，我國前列腺癌的發病可能會進入高峰期。我國人口基數大，老齡化速度也快。前列腺癌這種男性疾病也將變得越來越常見。
[0004]已經證明體內的一些疾病是由體內過高的雄激素導致的，如前列腺良性增生、前列腺癌等。雄激素在前列腺癌的發生，增長和擴散中起著重要作用。具體而言，最重要的兩類雄激素是睪酮和二氫睪酮。其中，90%的睪酮由睪丸合成，剩下的10%由腎上腺合成。睪酮在一種還原酶(steroid5 a-reductas)的作用下進一步轉化為活性更強的二氫睪酮。體內微量的睪酮和二氫睪酮就能夠刺激前列腺癌的增長。
[0005]0￥?17(17 0-羥化酶/(:17，20-裂解酶)是一種細胞色素P450酶，位于睪丸和腎上腺及其它組織如前列腺腫瘤組織中。它是雄激素生物合成途徑中的關鍵酶，催化睪酮生物合成的兩個順序反應:首先通過17 α -羥化酶活性將孕烯醇酮和孕酮轉化為其17 α -羥基衍生物，隨后通過C17，20-裂解酶活性二者分別形成脫氫表雄酮(DHEA)和雄烯二酮。DHEA和雄烯二酮均為雄激素,是睪酮的前體。睪酮在一種還原酶(steroid5 a-reductas)的作
用下進一步轉化為活性更強的二氫睪酮。雄激素的生物合成路徑如下:
[0006]
【權利要求】
1.一種化學式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽
2.如權利要求1所述的一種化學式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于可接受的鹽包括氯化物、溴化物、碘化物、磷酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、吡啶甲酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、四氟硼酸鹽或六氟磷酸鹽。
3.—種藥物組合物，其特征在于其包含如權利要求1所述化合物或其藥學上可接受的鹽與一種以上藥學上可接受的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑。
4.如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物適合于口服給藥，也適合其它如注射給藥等的給藥方法。
5.如權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物可以是片劑、膠囊、顆粒劑、口服液或懸液等液體制劑形式。
6.如權利要求3-5所述的一種藥物組合物，其特征在于其包含50-2000mg的所述化合物或其鹽。
7.如權利要求1-3所述的化合物或如4-6藥物組合物在制備預防或治療癌癥或泌尿生殖系疾病的藥物中應用。
8.如權利要求6所述的應用，其特征在于，所述癌癥是泌尿生殖系癌癥或與雄激素有關的癌癥。
9.如權利要求7所述的應用，其特征在于，所述泌尿生殖系癌癥是前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、其它泌尿生殖系癌癥或前列腺肥大。
10.一種制備權利要求1所述的化學式I所示化合物的方法，其特征在于按如下步驟實現:堿性條件下，阿比特龍在溶劑中與通式化合物XC(=0) OEt反應，獲得化學式I所示化合物；其中式中X是指鹵素；Et代表乙基
【文檔編號】A61P35/00GK104017045SQ201410283482
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2014年6月23日 優先權日:2014年6月23日
【發明者】張現濤, 譚斌, 何盛江, 于江月 申請人:廣州艾格生物科技有限公司