專利名稱：一種16,17雙鍵甾體藥物中間體的生產工藝方法
技術領域：
本發明涉及甾體藥物中間體的生產方法。特別是16，17雙鍵甾體藥物中間體的生
產方法。
背景技術：
甾體糖皮質激素是一類重要的藥物，現有技術表明，在甾體母核上引入16 a _甲 基可以顯著降低其鈉離子潴留作用(甾體化學基礎，林吉文，化學工業出版社，1989.9 ; 149 151)，具有16 a -甲基的甾體激素主要有地塞米松等。 16， 17雙鍵中間體(I)是具有16 a -甲基的在甾體藥物的合成中一種重要中間體
傳統制備16， 17-雙鍵中間體(I)的方法，需要經過三步化學反應，以16， 17環氧 中間體(II)為原料，經過溴羥開環、脫溴、脫水反應，反應步驟多，所得產品收率低，副產物 多，并且在進行脫溴反應時要采用鎳催化氫化脫溴，脫水反應時需要用到S(^， P0Cls等試 劑，氫化反應需要用到高度易燃易爆的氫氣，安全不容易保證，而P0C13不穩定，且會產生有 剌激性的HC1氣體，對環境污染嚴重。
反應過程如下
發明內容
本發明針對現有技術存在的問題與不足，提供一種新的甾體16，17-雙鍵中間體 (I)的生產工藝方法，以16，17環氧中間體(II)為原料，用亞鉻鹽還原劑進行反應
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3
Rl為=0或-0C0CH3 ;R2為鹵素或H，優選F、Cl、Br或H;特別優選F、Cl或HR3為鹵素或H，優選F、Cl、Br或H;特別優選F、Cl或H R4為H， -OH，或-0C0CH3 ; R5為-0H或H; ^_-表示單鍵或雙鍵。 該反應在有機溶劑中進行，所述溶劑優選乙醇。 反應溫度為0 6(TC，優選10 4(TC，所述亞鉻鹽優選醋酸亞鉻、氯化亞鉻、硫酸 亞鉻中的一種或幾種，所述亞鉻鹽與原料的摩爾比為2 10 : 1。所述作為溶劑的乙醇可 以是無水乙醇，也可以是含量94% 96 %的工業乙醇。所述溶媒與底物的體積重量比為 5 20 : 1， 上述工藝方法反應過程為化合物(II)溶于有機溶劑中，通惰性氣體保護，在惰 性氣體保護下加入溶于水的醋酸亞鉻0. 05mol，進行反應，反應溫度為10 20°C ，在惰性氣 體保護下反應至完全后，反應液用大量水稀釋，過濾，干燥，得化合物(I)。
所述惰性氣體選擇氮氣、二氧化碳。 采用本發明的工藝方法合成16，17-雙鍵中間體(I)，與現有技術相比，反應條件 溫和，避免了有高度危險性的氫氣和對環境造成嚴重污染且具有剌激性的二氧化硫的應 用，減少了反應步驟，縮短了工藝路線，同時有利于反應收率和產物質量的提高。
具體實施例方式本實施例中所用原料與產品的含量采用高效液相色譜法檢測，色譜柱0DS_C18， 10ii，4.6X250mm不銹鋼柱；色譜柱溫度室溫；檢測波長254nm;流動相乙腈水= 1 : 1 ;流速0. 8ml/min ;樣品濃度3mg/ml ;進樣量2 y L。
實施例1 :化合物Ia的合成，
4H
Cr
2+
IIa la
取化合物(1Ia)10g，含量95^，溶于50ml無水乙醇中，氮氣保護，在氮氣保護下加 入溶于水的醋酸亞鉻0. 05mol，進行反應，反應溫度為10 20°C ，在氮氣保護下反應至完全 后，反應液用大量水稀釋，過濾，干燥，得化合物(la)8. 2g，含量90. 1%
實施例2 :化合物lb的合成
C Ac
lib lb
取化合物(1Ib)10g，含量95^，溶于100ml95X乙醇中，氮氣保護，在氮氣保護下 加入溶于水的氯化亞鉻O. lmol，進行反應，反應溫度為20 3(TC，在氮氣保護下反應至完 全后，反應液用大量水稀釋，過濾，干燥，得化合物(lb)8. lg，含量90.5X
實施例3 :化合物Ic的合成
'OAc
lie IC
取化合物(1Ic)10g，含量95^，溶于150ml95X乙醇中，氮氣保護，在氮氣保護下 加入溶于水的氯化亞鉻O. 15mol，進行反應，反應溫度為0 l(TC，在氮氣保護下反應至完 全后，反應液用大量水稀釋，過濾，干燥，得化合物(Ic) 8. 3g，含量91 %
--H
o
:三-IH
〕
5
實施例4 :化合物Id的合成
取化合物(nd)10g，含量95^，溶于200ml95^乙醇中，氮氣保護，在氮氣保護下 加入溶于水的硫酸亞鉻0. 2mol，進行反應，反應溫度為30 4(TC，在氮氣保護下反應至完 全后，反應液用大量水稀釋，過濾，干燥，化合物(Id) 8. Og，含量90. 3% 。
權利要求
一種甾體16，17-雙鍵中間體(I)的生產工藝方法，以16，17環氧中間體(II)為原料，其特征是，在有機溶劑中以亞鉻鹽作為還原劑進行反應R1為＝O或-OAc；R2為鹵素或H，R3為鹵素或H，R4為H，-OH，或-OAc；R5為-OH或H；表示單鍵或雙鍵。F2008101536097C0000011.tif,F2008101536097C0000012.tif
2. 如權利要求1所述的工藝方法，其特征是，R2優選F、 Cl、 Br或H， R3優選F、 Cl、 Br或H。
3. 如權利要求1或2所述的工藝方法，其特征是所述的有機溶劑優選乙醇。
4. 如權利要求1或3所述的工藝方法，其特征是所述的溶劑與式(I)化合物的體積重 量比為5 20 : 1。
5. 如權利要求1至4中任一所述的工藝方法，其特征是所述的反應溫度為0 60°C。
6. 如權利要求1至5中任一所述的工藝方法，其特征是所述的反應溫度為10 40°C。
7. 如權利要求1至6中任一所述的工藝方法，其特征是所述的亞鉻鹽與式(I)的摩爾 比為2 10 : 1。
8. 如權利要求1至7中任一所述的工藝方法，所述反應過程為化合物(II)，溶于有機 溶劑中，通惰性氣體保護，在惰性氣體保護下加入溶于水的醋酸亞鉻0. 05mol，進行反應，反 應溫度為10 2(TC，在惰性氣體保護下反應至完全后，反應液用大量水稀釋，過濾，干燥， 得化合物(I)。
9. 如權利要求1至8中任一所述的工藝方法，其特征是所述的惰性氣體選擇氮氣、二氧 化碳。
全文摘要
一種16，17雙鍵甾體藥物中間體的生產工藝方法，其特征在于以16，17環氧中間體(II)為原料，用亞鉻鹽還原劑進行反應，以乙醇作為溶劑，反應完畢后，反應液用大量水稀釋，過濾，干燥，得還原物。該工藝可減少反應步驟，縮短工藝路線，大幅提高還原物(I)的質量和收率。
文檔編號C07J5/00GK101759745SQ200810153609
公開日2010年6月30日 申請日期2008年11月28日 優先權日2008年11月28日
發明者盧彥昌, 周金萍, 蔣基平 申請人:天津金耀集團有限公司