專利名稱：一種利用水滑石作為載體對甾體類藥物進行包合的方法
技術領域：
本發明屬于利用有機一無機復合材料作為釋放器件的技術領域，特別是提供了一 種利用水滑石作為載體對甾體類藥物進行包合的方法。涉及構筑一種插層結構水滑石 復合材料并研究其對甾體類藥物進行包合釋放的行為。
背景技術：
隨著近年來生命科學、材料科學與納米科學與相關技術的發展，生物技術藥物與 新型載體材料不斷涌現，微粒載體與納米粒載體更加多種多樣，新型給藥系統的研究 和應用進一步深入和普遍，促使21世紀的藥劑學將沿著細胞、亞細胞水平和分子水 平深入發展。
雙金屬復合氫氧化物又稱為水滑石(Layered Double Hydroxides,簡寫為LDHs)是 一種新型的多功能層狀材料，其化學穩定性良好，具有強的抗熱性能，在藥物的緩釋 方面也有廣泛的應用，且LDHs層板金屬離子種類和比例可調變，層間陰離子具有可 交換性。利用此種性能可以將用嵌段共聚物(如異丙基丙烯酸甲酯一丙烯酸乙酯一甲 基丙烯酸共聚物)包合的潑尼松形成的膠束共同插入水滑石層間，形成超分子結構體 系，這種結構體系可有效提高潑尼松的緩釋性能，降低其毒性。水滑石作為"分子容 器"的功能，將使其成為腎上腺皮質激素類藥物貯存和釋放的新型載體，同時有助于 開發腎上腺皮質激素類藥物新的有效的給藥途徑
目前廣泛使用的藥物分子和藥物制劑中，在體內對病變部位具有靶向性分布很 少。這對那些藥理作用強烈的藥物，在治療過程中就容易出現嚴重的毒副反應。因此， 設計能夠相對靶向分布于病變器官、組織或細胞的藥物分子或給藥系統(drug delivery systems, DDS) —直是醫藥學家的追求。
對腸道疾病如潰瘍性結腸炎和大腸癌的治療，目前主要是采用普通的口服片劑、 栓劑、灌腸劑等。由于胃腸道環境因素十分復雜，受這些復雜環境因素的影響，普通 口服制劑口服后， 一般在到達結腸和直腸前藥物就會被吸收或降解；直腸給藥(栓劑 或灌腸劑)如灌腸劑不僅使用不便而且藥物在結腸的分布不均勻，個體差異大，藥物 只限于在直腸和乙狀結腸，到達不了橫結腸和升結腸；栓劑只能用于治療直腸疾病或 全身治療，無法達到結腸給藥的目的。因此，采用化學或制劑學手段，將藥物構建成 結腸靶向釋放的口服結腸靶向給藥系統(0CTDDS)，臨床意義重大。口服結腸靶向給 藥后藥物在上消化道不釋放，在回盲部才開始崩解或溶蝕并釋放出來，從而使藥物在 人體大腸發揮局部或全身治療作用。
結腸是藥物吸收的一個重要部位，雖然結腸的表面積小于小腸，藥物的吸收相對 小些，但可以因為藥物在結腸中停留時間長而得到部分補償。另外，結腸比小腸吸收 更具有選擇性，疏水性藥物在結腸吸收較好，它們可穿過黏膜細胞吸收。人體胃腸道 pH由低到高逐漸遞增，其中結腸pH相對較高，這是結腸靶向給藥pH依賴釋藥系統
的生理基礎。目前，pH依賴型釋藥系統主要通過用pH敏感材料進行包衣的方法來實
現。作為理想的結腸靶向包衣材料，必須具備兩個條件 一是能耐受酸性胃液而不溶 解；二是在回腸末端中性或弱堿條件下溶解或蝕解。
pH依賴型釋藥系統的結腸靶向性能受材料溶解度、衣膜厚度及制劑在胃腸各段 停留時間的影響。材料在不同pH的溶液中的溶解特性，對制劑的靶向性有較大的影 響。郭圣榮等將Eudragit S部分羧基甲基化，可得到溶于更高pH溶液的聚合物，體 內試驗證明了甲基化Eudmgit S結腸靶向的有效性。郭圣榮等合成了甲基丙烯酸甲酯 一甲基丙烯酸共聚物(PMMA-co-MAA)，應用PMMA-co-MAA對萘普生包衣微丸進 行研究，證實了通過PMMA-co-MAA包衣能把藥物輸送到結腸釋藥，并對共聚物pH 敏感性與酸值的關系進行了研究。
發明內容
本發明的目的在于提供一種利用水滑石作為載體對甾體類藥物進行包合的方法， 利用層狀材料水滑石作為載體對甾體類藥物進行包合后插層水滑石，解決了甾體類藥 物波尼松等在大腸靶向釋放的難題。
本發明利用水滑石的可插層性將甾體類藥物(如波尼松等)通過高聚物(異丙基 丙烯酸甲酯—丙烯酸乙酯一甲基丙烯酸共聚物)包合后，采用共沉淀法插入到水滑石
層間，然后考察目標產物在不同pH值磷酸鹽和檸檬酸緩沖溶液中的釋放情況。 共沉淀法
A. 稱取0.15~0.60g量的高聚物溶于300ml去離子水中，其濃度為0.5~2.0g/l。
B. 稱取0.01~0.05g波尼松溶于20ml丙酮中，然后以lml/s~3ml/s移入A中
C. 配制可溶性二價硝酸鎂和可溶性三價硝酸鋁的混合溶液，其中二價金屬離子 濃度為0.02-0.05mol/l。
D. 配制NaOH溶液。
E. 將步驟C配制的硝酸鹽混合溶液和D在N2保護的條件下以lml/s 3ml/s滴加 到步驟A中，攪拌，利用l-5mol/L的NaOH將溶液的pH值范圍調節至10-11，在 4(TC-60。C晶化12-48小時，采用除C02的去離子熱水離心洗滌至中性，70'C-10(TC干 燥12-24小時，得到甾體類化合物插層水滑石。
目標產物的釋放
A. 取0.05 0.10g甾體類藥物插層水滑石產物，加入緩沖溶液中，攪拌。
B. 每隔0.5~4小時抽取2ml過濾溶液在UV-vis檢測其波尼松的吸收強度。 將得到的插層水滑石和釋放液進行XRD、 FT-IR、 UV-vis表征顯示，客體包合波
尼松進入層間。經不同pH值緩沖液釋放UV-vis檢測數據可以看出，在酸性環境，波 尼松釋放較緩慢，而在近中性時，波尼松釋放比較快，從而實現了水滑石作為納米載 體靶向釋放的功能。
本發明的優點在于構筑水滑石的層狀納米載體對甾體類藥物進行包合后插層， 制備的產物可以在結腸處得到較好的釋放，同時克服了波尼松在胃液中的吸收。
圖1為本發明具體實施方式
條件下得到的XRD譜圖；橫坐標為2e,單位度； 縱坐標為強度。
圖2為本發明具體實施方式
條件下得到的插層產物體外釋放的曲線；橫坐標為時 間，單位小時；縱坐標為釋放百分數。
具體實施方式
實施例1
步驟A.稱取一定量的高聚物溶于300ml去離子水中，其濃度為3 X 10—4M。 步驟B.稱取0.05g波尼松溶于20ml丙酮中，然后緩慢移入A中在40'C攪拌20小時。
步驟C.將1.5414g(0.006mol)的固體Mg(N03)2*6H20禾口 U306g(0.003mol)的固 體A1(N03)3*9H20溶于50mL除C02的去離子水中(溶液1);另將 0.7202g(0.018mol)NaOH溶于50mL除C02的去離子水中(溶液2)配制NaOH溶液。
步驟D.在N2氣保護的條件下，將溶液2和溶液1分別置于三口瓶中兩個恒壓漏 斗中，邊劇烈攪拌，邊緩慢滴加入溶液中，約1小時滴完。
步驟E.利用l-5mol/L的NaOH將溶液的pH值范圍調節至10-11，在4(TC晶化 48小時，采用除C02的去離子熱水離心洗滌至中性，7(TC-10(TC千燥12小時，得到 插層水滑石產物。
由XRD、 FT-IR譜圖、UV-vis可知，高聚物包合波尼松后插入到水滑石層間。 步驟F.把制得產物稱取0.5g分別溶于200mlpH為4.8和7.2的緩沖溶液中，在 37'C下緩慢攪拌，每隔30分鐘抽取2ml過濾溶液在UV-vis檢測其波尼松的吸收強度。 由UV-vis可知，隨著時間的推移，波尼松的釋放量增加，其強度會相應增強。
權利要求
1.一種利用水滑石作為載體對甾體類藥物進行包合后插層的方法，其特征在于利用水滑石的可插層性將甾體類藥物通過高聚物包合后，采用共沉淀法插入到水滑石層間，然后考察目標產物在不同pH值磷酸鹽和檸檬酸緩沖溶液中的釋放情況；所屬的甾體類藥物為波尼松，高聚物為異丙基丙烯酸甲酯—丙烯酸乙酯—甲基丙烯酸共聚物。
2、 按照權利要求1所述的方法，其特征在于所述的將甾體類藥物通過 高聚物包合的工藝為(1)采用共沉淀法制備甾體類藥物插層水滑石a、 稱取0.15 0.60g量的高聚物溶于300ml去離子水中，其濃度為0.5~2.0g/lb、 稱取0.01~0.05g波泥松溶于20ml丙酮中，然后以lml/s~3ml/s移入a中；c、 配制可溶性二價硝酸鎂和可溶性三價硝酸鋁的混合溶液，其中二價 金屬離子濃度為0.02-0.05M;d、 配制NaOH溶液；e、 將步驟c配制的硝酸鹽混合溶液和d配制NaOH溶液在N2保護的條 件下以lml/s 3ml/s滴加到步驟a中，攪拌，利用l-5mol/L的NaOH將溶液的 pH值范圍調節至10-11，在40。C-60。C晶化12-48小時，采用除0)2的去離子 熱水離心洗滌至中性，7(TC-10(TC干燥12-24小時，得到甾體類藥物插層水滑 石；(2)、目標產物的釋放a、 取0.05 0.10g量甾體類藥物插層水滑石，加入緩沖溶液中，攪拌。b、 每隔0.5-4小時時間抽取2ml過濾溶液在UV-vis檢測其波泥松的吸收 強度。
全文摘要
一種利用水滑石作為載體對甾體類藥物進行包合的方法，屬于利用有機-無機復合材料作為釋放器件的技術領域。利用水滑石的可插層性將甾體類藥物通過高聚物包合后，采用共沉淀法插入到水滑石層間，然后考察目標產物在不同pH值磷酸鹽和檸檬酸緩沖溶液中的釋放情況。本發明的優點在于構筑水滑石的層狀納米載體對甾體類藥物進行包合后插層，制備的產物可以在結腸處得到較好的釋放，同時克服波尼松在胃液中的吸收。
文檔編號A61P1/00GK101366947SQ200810119680
公開日2009年2月18日 申請日期2008年9月5日 優先權日2008年9月5日
發明者敏 衛, 勇 李, 雪 段, 軍 陸 申請人:北京化工大學