一種雙層包衣的水飛薊賓緩釋微丸及其制備方法

一種雙層包衣的水飛薊賓緩釋微丸及其制備方法
【專利摘要】一種雙層包衣的水飛薊賓緩釋微丸，它是由空白丸芯外包有二層包衣，第一層包衣構成水飛薊賓固體分散體微丸，第一層包衣的組成包括：水飛薊賓、固體分散載體、增溶劑和抗黏劑，它們包于空白丸芯外構成水飛薊賓固體分散體微丸；在水飛薊賓固體分散體微丸外有第二層包衣，第二層包衣的組成包括：緩釋材料、潤滑劑和增塑劑，它們包衣在水飛薊賓固體分散體微丸外構成雙層包衣的水飛薊賓緩釋微丸。本發明的雙層包衣的水飛薊賓緩釋微丸制備方法簡便，工業化潛力高，口服后釋藥平穩、生物利用度高、具有一定的緩釋效果。
【專利說明】一種雙層包衣的水飛薊賓緩釋微丸及其制備方法

【技術領域】
[0001]本發明涉及一種難溶性藥物口服固體緩釋微丸制劑及其制備方法，特別是一種口服水飛薊賓口服緩釋微丸制劑及其制備方法。

【背景技術】
[0002]菊科植物水飛薊(silybum marinaum(L)Gaenrt)自古就是保肝的良好藥物，水飛薊素是從水飛薊中提取的有效混合物的總稱。水飛薊賓(SLB)是其最主要的有效成分。水飛薊賓在藥理上具有多種藥理活性，包括保肝，抗氧化，抗炎，抗癌和心肌保護作用。顯著維護肝細胞、維持肝功能，降低血脂，臨床上主要用于治療肝中毒、肝硬化、急慢性肝炎等，是目前公認的療效確切顯著的保肝藥物。[參見:Ref.1Dixit N, Baboota S, KohliK，et al.Silymarin:A review of pharmacological aspects and b1availabilityenhancement approaches[J].1ndian journal of pharmacology, 2007, 39(4).Ref.2JavedS，Kohli Kj Ali M.Reassessing b1availability of silymarin[J].Alternativemedicine review, 2011，16 (3).Ref.3Deep G，Agarwal R.Antimetastatic efficacy ofsi Iibinin:molecular mechanisms and therapeutic potential against cancer[J].Cancer and Metastasis Reviews，2010，29(3):447-463.]
[0003]過去幾十年對于水飛薊賓體內吸收、分布、代謝、排泄的藥物動力學研究表明，水飛薊賓因其疏水性而在體內吸收較差，但代謝較快，口服時，達峰時間一般在2-4h，半衰期在6h左右，僅有20 % -50 %的藥物在胃腸道被吸收，因而體內生物利用度較差。國內外研究水飛薊賓的文獻報道顯示 ，許多新型制劑技術的運用可以提高水飛薊賓的生物利用度，常見的方法為:物理化學增溶方法(如微粉化技術，磷脂復合物以及制備成相應衍生物等)；緩控釋藥物傳遞系統(如骨架型制劑、滲透泵制劑等)；靶向藥物傳遞系統(如脂質體、納米粒等)等，各種制劑層出不窮，雖均能很好地提高藥物使用率，增加生物利用度[參見:Ref.1Yan yu X，Yun mei S，Zhi peng C，et al.Preparat1n of silymarinproliposome:anew way to increase oral b1availability of silymarin in beagle dogs[J].1nternat1nal journal of pharmaceutics, 2006，319(I):162-168.Ref.2Mu ganD，Xiao ying L，Li C，et al.Preparat1n of silibinin self-micro emulsifyingcapsule and its pharmacokinetic study in rats[J].Chinese Tradit1nal PatentMedicine, 2012, 2:016.Ref.3Webb C B，Gustafson D Lj Twedt D C.B1availabilityFollowing Oral Administrat1n of a Silibinin-PhosphatidylchoIine Complexin Cats[J].1nternat1nal Journal of Applied Research in VeterinaryMedicine, 2012，10 (2).]。但是從未見通過雙層包衣的方法制備水飛薊賓緩釋微丸的報道。
[0004]中國知識產權局公開的關于水飛薊賓的制劑或應用專利已達300余項，本課題組就已發表多篇關于水飛薊賓相關制劑的制備方法專利，對水飛薊賓的研究較為廣泛而深入，因而有較為良好的基礎。[參見:Ref.1徐希明，余江南，沈松，等.高效口服水飛薊賓緩釋制劑及其制備方法[P].中國發明專利，2006，CN101164537B Ref.2余江南，徐希明，朱源，等.水飛薊賓前體多相脂質體制劑及其制備方法[P].中國發明專利，2007,CN101199510B Ref.3余江南，徐希明，李強，等.水飛薊賓二聚體自乳化微乳制劑及其制法[P].中國發明專利，2010，CN101185637B]
[0005]在我國，市售水飛薊賓制劑以水飛薊素和其相應磷脂復合物為主，如天津天士力的水林佳，德國馬博士的利加隆以及中興藥業生產水飛薊賓葡甲胺片等。但上述制劑均屬于普通制劑，僅單純增加了藥物的溶出進而增加體內生物利用度，并沒有緩釋作用，患者順應性差，且現在市售產品中并未見緩釋效果良好、受到業內推崇的水飛薊賓口服緩釋制劑。
[0006]目前，國內外對于微丸制劑的研究較多，因其屬于多單元給藥，所以備受重視，預估目前市售口服固體制劑中有45%以上是以多單元給藥方式上市銷售。尤以緩釋微丸為主的硬膠囊劑最為突出，這為微丸制劑的深入研究提供了較為雄厚的技術支持和應用前景[參見:1徐希明，余江南，朱源，張正艮.鹽酸坦索羅辛緩釋微丸制劑及其制備方法[P].中國發明專利，2010，CN200910233724.X ；2劉鋒，周偉杰，賴樹挺.一種長效緩釋微丸及其制備方法[P].中國發明專利，2014，CN103565751A;3何紅燕，吳小濤，徐麗，等.雷貝拉唑鈉腸溶微丸及其制備方法[P].中國發明專利，CN102552159B]。


【發明內容】

[0007]本發明通過先制備水飛薊賓固體分散體微丸，后制備水飛薊賓緩釋微丸的原理，成功制備了一種具有工業化潛力的、具有緩釋效果的水飛薊賓緩釋微丸。
[0008]本發明選用聚維酮PVP K3Q，PEG400、吐溫80、大豆磷脂等材料在空白丸芯表面包衣制備水飛薊賓固體分散體微丸，利用固體分散技術改善難溶性藥物水飛薊賓的溶解度；再以水飛薊賓固體分散體微丸為原料，選擇緩釋薄膜包衣材料乙基纖維素(EC)，通過包衣的方法，加入PEG4000與鄰苯二甲酸二乙酯或二丁酯作為潤滑和增塑作用，制備了具有一定緩釋效果的水飛薊賓緩釋微丸，本發明提供了一種方法簡便、工業化潛力高的、釋藥平穩、生物利用度高、患者順應性好的口服固體緩控釋制劑。
[0009]本發明的技術方案如下:
[0010]一種雙層包衣的水飛薊賓緩釋微丸，其特征是:它是由空白丸芯外包有二層包衣，第一層包衣構成水飛薊賓固體分散體微丸，第一層包衣的組成包括:水飛薊賓4-13克；固體分散載體8-55克，可以由聚吡咯烷酮(PVP) 3-40克、泊洛沙姆0_16克的一種或多種混合組成；增溶劑3-47克，可以由聚乙二醇(PEG400)0-30克、吐溫0-16克、司盤0-2克、大豆磷脂0-13克組成的一種或多種混合組成；抗黏劑0.4-6.4克，可以由滑石粉0.8-6.4克、微粉硅膠0-1克或硬脂酸鎂0.5-2克中的一種或二種組成，它們包衣在100克空白丸芯外構成水飛薊賓固體分散體微丸；在水飛薊賓固體分散體微丸外有第二層包衣，構成雙層包衣的水飛薊賓緩釋微丸，第二層包衣的組成包括:緩釋材料3-12克，可以由乙基纖維素0-12克、醋酸纖維素0-8克、丙烯酸樹脂0-6克的一種或多種混合組成；潤滑劑和增塑劑3.5-12克，可以由鄰苯二甲酸二乙酯或二丁酯0-4克、聚乙二醇PEG4000或PEG60002-10克、滑石粉0-2克、微粉硅膠0-2克、硬脂酸鎂0-2克一種或多種混合組成，它們包衣在100克水飛薊賓固體分散體微丸外構成雙層包衣的水飛薊賓緩釋微丸。
[0011] 上述的雙層包衣的水飛薊賓緩釋微丸，所述的聚吡咯烷酮可以是PVP K30> PVP K25或PVP K90,或者是它們的混合物。
[0012]上述的雙層包衣的水飛薊賓緩釋微丸，所述的泊洛沙姆可以是F68、F127，或者是它們的混合物。
[0013]上述的雙層包衣的水飛薊賓緩釋微丸，所述的吐溫可以是吐溫80、吐溫60、吐溫40或吐溫20。
[0014]上述的雙層包衣的水飛薊賓緩釋微丸，所述的司盤可以是司盤20、司盤40、司盤60或司盤80。
[0015]上述的雙層包衣的水飛薊賓緩釋微丸，所述的丙烯酸樹脂可以是RS30D或RL/RS.
[0016]一種制備上述的雙層包衣的水飛薊賓緩釋微丸的方法，它包括如下步驟:
[0017]步驟1、按上述的雙層包衣的水飛薊賓緩釋微丸的配方稱取水飛薊賓、固體分散載體和增溶劑，所述的固體分散劑、增溶劑的定義與上述的定義相同，將它們溶于150-350ml質量百分濃度為50-75%的乙醇水溶液中，然后按配方加入抗黏劑攪拌均勻，所述的抗黏劑的定義與上述的定義相同，得到第一層的包衣液；
[0018]步驟2、設置固體分散體層包衣參數:包衣轉速為800rpm，進風速度25Hz，出風速度18Hz，包衣噴槍噴霧速度為ImL.min—1，進風溫度為45°C，物料溫度為40°C，稱取100克空白丸芯，于流化床中預熱30min ；
[0019]步驟3、用步驟I所配置的第一層的包衣液對上述的空白丸芯進行包衣，包衣結束后取出，于50°C真空干燥器中干燥l_12h，即得水飛薊賓固體分散體微丸；
[0020]步驟4、按上述的雙層包衣的水飛薊賓緩釋微丸的配方稱取緩釋材料、潤滑劑和增塑劑，所述的緩釋材料、潤滑劑和增塑劑的定義與上述的定義相同，將它們溶于90-350ml質量百分濃度為65-100%的乙醇水溶液中，得到第二層的包衣液；
[0021]步驟5、設置緩釋層包衣參數:包衣轉速為800rpm，進風速度25Hz，出風速度18Hz，包衣噴槍噴霧速度為ImL.mirT1，進風溫度為40°C，物料溫度為36°C，稱取10g步驟3制得的水飛薊賓固體分散體微丸，于流化床中預熱30min ；
[0022]步驟6、用步驟4所配制的第二層的包衣液對上述的水飛薊賓固體分散體微丸進行包衣，包衣結束后取出，于50°C真空干燥器中干燥l_12h，即得水飛薊賓緩釋微丸。
[0023]上述的雙層包衣的水飛薊賓緩釋微丸可以灌裝于硬膠囊制成硬膠囊劑型。
[0024]本發明所述的水飛薊賓緩釋微丸在不同溶出介質(pH = 1.2、pH = 6.8、pH = 7.4的PBS溶液)中釋放速率恒定，24h累積釋放率超過75%，具有明顯的緩釋特征(水飛薊賓固體分散體微丸及水飛薊賓緩釋微丸體外釋藥曲線參見附圖3與附圖4)。Beagle犬體內藥動學結果顯示，相對于對照市售制劑，水飛薊賓緩釋微丸的生物半衰期和Tmax延長，具有一定的緩釋效果，相對于市售制劑的生物利用度為138.93%。
[0025]有益效果
[0026]1、本發明基于固體分散體技術與緩釋包衣技術設計制備一種具有工業化放大潛力的水飛薊賓緩釋微丸，通過增溶和控制釋放而起到增加難溶性藥物水飛薊賓口服生物利用度的目的。
[0027]2、本發明所制備水飛薊賓緩釋微丸的粒度約93.32%分布于700-830 μ m之間，微丸整體較為圓潤，適合于硬膠囊劑的灌裝，符合工業化生產的切實要求，不需要特殊儀器，劑型較為常見，容易為患者接受(可參見附圖5與附圖6)。
[0028]3、本發明所制水飛薊賓緩釋微丸相對對照制劑，推遲了達峰時間，保證了最大血藥濃度，減小了用藥次數，提高了相對生物利用度。水飛薊賓緩釋微丸及對照制劑經犬口服給藥的血藥濃度-時間曲線可參見附圖7。
[0029]4、本方法不需要特殊的儀器，使用較為常用的流化床，操作較為簡便，機械化程度較高，制劑重現性好，利于藥廠等大規模生產。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0030]附圖1:制備水飛薊賓固體分散體微丸的流程方框圖。
[0031]附圖2:制備水飛薊賓緩釋微丸的流程方框圖。
[0032]附圖3:水飛薊賓固體分散體微丸不同pH介質中的溶出曲線。
[0033]附圖4:水飛薊賓緩釋微丸不同pH介質中的溶出曲線。
[0034]附圖5:水飛薊賓固體分散體微丸電鏡圖(A空白丸芯整體；B水飛薊賓固體分散體微丸整體；C空白丸芯局部山水飛薊賓固體分散體微丸局部)
[0035]附圖6:水飛薊賓緩釋微丸電鏡圖(A水飛薊賓緩釋微丸局部剖面；B水飛薊賓緩釋微丸整體剖面)。
[0036]附圖7:水飛薊賓緩釋微丸粒徑分布圖。
[0037]附圖8:水飛薊賓緩釋微丸與市售制劑的血藥濃度-時間曲線。

【具體實施方式】
[0038]實施例所用材料和儀器設備為:
[0039]實驗材料:PVPK30, PVP K25, PVP K9O (美國 Ashland-1SP 公司);大豆磷脂(上海昌為醫藥輔料技術有限公司)；鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯(國藥集團化學試劑有限公司)；聚乙二醇400(國藥集團化學試劑有限公司)；F68、F127(巴斯夫(中國)有限公司上海分公司)；司盤20、司盤40、司盤60、司盤80(國藥集團化學試劑有限公司)；硬脂酸鎂(國藥集團化學試劑有限公司)；無水乙醇(國藥集團化學試劑有限公司)；PEG6000(國藥集團化學試劑有限公司)；吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80(國藥集團化學試劑有限公司)；滑石粉(安徽安特生物化學有限公司)；丙烯酸樹脂RL/RS、RS30D(巴斯夫(中國)有限公司上海分公司)
[0040]實驗儀器:Min1-250擠出滾圓流化包衣機(深圳信宜特制藥設備有限公司)；5Q50-1J型蠕動泵(保定蘭格恒流泵有限公司)；ZRS-8G智能溶出儀(天津天大天發有限公司)
[0041]實施例1
[0042]稱取10g空白丸芯，置于Min1-250擠出滾圓流化包衣機中，預熱30min。
[0043]分別稱取4g水飛薊賓，8g PVP K30,12g PEG400,16g吐溫80，加入到200mL50%乙醇水中磁力攪拌至澄清均一，加入1.2g滑石粉，磁力攪拌，設置固體分散體層包衣參數:包衣轉速為800rpm，進風速度25Hz，出風速度18Hz，包衣噴槍噴霧速度為ImL.min—1，進風溫度為45°C，物料溫度為40°C，進行包衣，包衣完成后取出，于50°C真空干燥箱內干燥2h，即得水飛薊賓固體分散體微丸。將得到的水飛薊賓固體分散體微丸進行電鏡觀察，結果見圖5 ;測定水飛薊賓固體分散體微丸在不同pH介質中的溶出曲線，結果見圖3。
[0044]取上述制備的水飛薊賓固體分散體微丸10g,分別稱取5g EC, Ig鄰苯二甲酸二乙酯，4g PEG4000，加入到150mL純乙醇中，磁力攪拌至溶解，設置緩釋層包衣參數:包衣轉速為800rpm，進風速度25Hz，出風速度18Hz，包衣噴槍噴霧速度為ImL.mirT1，進風溫度為40°C，物料溫度為36°C。進行包衣，包衣完成后取出微丸，于50°C真空干燥箱內干燥2h，即得水飛薊賓緩釋微丸。將得到的水飛薊賓緩釋微丸進行電鏡觀察，結果見圖6 ;將水飛薊賓緩釋微丸進行粒徑分布考察，結果見圖7 ;并測定水飛薊賓緩釋微丸在不同pH介質中的溶出曲線，結果見圖4。
[0045]實施例2
[0046]稱取10g空白丸芯，置于Min1-250擠出滾圓流化包衣機中，預熱30min。
[0047]分別稱取6g水飛薊賓，3g PVP K30,6g F68，6g吐溫80，加入到150mL60%乙醇水中磁力攪拌至澄清均一，加入2g硬脂酸鎂，磁力攪拌，設置固體分散體層包衣參數:包衣轉速為800rpm，進風速度25Hz，出風速度18Hz，包衣噴槍噴霧速度為ImL.mirT1，進風溫度為450C，物料溫度為40°C。進行包衣，包衣完成后取出，于50°C真空干燥箱內干燥12h，即得水飛薊賓固體分散體微丸。檢測結果如實施例1。
[0048]取上述制備的水飛薊賓固體分散體微丸10g,分別稱取5g EC, 4g鄰苯二甲酸二丁酯，3g PEG6000，加入到150mL純乙醇中，磁力攪拌至溶解，設置緩釋層包衣參數:包衣轉速為800rpm，進風速度25Hz，出風速度18Hz，包衣噴槍噴霧速度為ImL.min—1，進風溫度為40°C，物料溫度為36°C。進行包衣，包衣完成后取出微丸，于50°C真空干燥箱內干燥12h，即得水飛薊賓緩釋微丸。檢測結果如實施例1。
[0049]實施例3
[0050]稱取10g空白丸芯，置于Min1-250擠出滾圓流化包衣機中，預熱30min。
[0051]分別稱取8g 水飛薊賓，40g PVP K25,15g F68，30g PEG400，15g 吐溫 80，2g 大豆磷月旨，加入到200mL75 %乙醇水中磁力攪拌至澄清，加入6.4g滑石粉，磁力攪拌，設置固體分散體層包衣參數:包衣轉速為800rpm，進風速度25Hz，出風速度18Hz，包衣噴槍噴霧速度為ImL.mirT1，進風溫度為45°C，物料溫度為40°C。進行包衣，包衣完成后取出，于50°C真空干燥箱內干燥12h，即得水飛薊賓固體分散體微丸。檢測結果如實施例1。
[0052]取上述制備的水飛薊賓固體分散體微丸100g，分別稱取1g EC，2g微粉硅膠，3g PEG6000，加入到150mL純乙醇中，磁力攪拌至溶解，設置緩釋層包衣參數:包衣轉速為800rpm，進風速度25Hz，出風速度18Hz，包衣噴槍噴霧速度為ImL.mirT1,進風溫度為40°C，物料溫度為36°C。進行包衣，包衣完成后取出微丸，于50°C真空干燥箱內干燥12h，即得水飛薊賓緩釋微丸。檢測結果如實施例1。
[0053]實施例4
[0054]稱取10g空白丸芯，置于Min1-250擠出滾圓流化包衣機中，預熱30min。
[0055]分別稱取1g 水飛薊賓，1g PVP K90, 2.5g F68，5g PEG400, 2.5g 吐溫 80，2.5g 大豆磷脂，加入到200mL75%乙醇水中，磁力攪拌至澄清，加入1.2g滑石粉，磁力攪拌，設置固體分散體層包衣參數:包衣轉速為800rpm，進風速度25Hz，出風速度18Hz，包衣噴槍噴霧速度為ImL.mirT1,進風溫度為45°C,物料溫度為40°C。進行包衣,包衣完成后取出，于50°C真空干燥箱內干燥12h，即得水飛薊賓固體分散體微丸。檢測結果如實施例1。
[0056] 取上述制備的水飛薊賓固體分散體微丸10g,分別稱取1g EC,2g微粉硅膠，3gPEG6000，加入到150mL純乙醇磁力攪拌至溶解，設置緩釋層包衣參數:包衣轉速為800rpm，進風速度25Hz，出風速度18Hz，包衣噴槍噴霧速度為ImL.π?η_1，進風溫度為40°C，物料溫度為36°C。進行包衣，包衣完成后取出微丸，于50°C真空干燥箱內干燥12h，即得水飛薊賓緩釋微丸。檢測結果如實施例1。
[0057]實施例5
[0058]稱取10g空白丸芯，置于Min1-250擠出滾圓流化包衣機中，預熱30min。
[0059]分別稱取8g 水飛薊賓，1g PVP K90,16g F68，PEG4004g，加入到 200mL75% 乙醇水中磁力攪拌至澄清，加入1.2g滑石粉，磁力攪拌，設置固體分散體層包衣參數:包衣轉速為800rpm，進風速度25Hz，出風速度18Hz，包衣噴槍噴霧速度為ImL.mirT1,進風溫度為45°C，物料溫度為40°C。進行包衣，包衣完成后取出，于50°C真空干燥箱內干燥3h，即得水飛薊賓固體分散體微丸。檢測結果如實施例1。
[0060]取上述制備的水飛薊賓固體分散體微丸100g，分別稱取3g EC，2g滑石粉，4gPEG6000，加入到150mL純乙醇中，磁力攪拌至溶解，設置緩釋層包衣參數:包衣轉速為800rpm，進風速度25Hz，出風速度18Hz，包衣噴槍噴霧速度為ImL.mirT1,進風溫度為40°C，物料溫度為36°C。進行包衣，包衣完成后取出微丸，于50°C真空干燥箱內干燥3h，即得水飛薊賓緩釋微丸。檢測結果如實施例1。
[0061]實施例6
[0062]稱取10g空白丸芯，置于Min1-250擠出滾圓流化包衣機中，預熱30min。
[0063]分別稱取4g 水飛薊賓，1g PVP K90, Ig PEG400,13g大豆磷脂，加入到200mL75%乙醇水中磁力攪拌至澄清，加入0.4g滑石粉，磁力攪拌，設置固體分散體層包衣參數:包衣轉速為800rpm，進風速度25Hz，出風速度18Hz，包衣噴槍噴霧速度為ImL.mirT1，進風溫度為45°C，物料溫度為40°C。進行包衣，包衣完成后取出，于50°C真空干燥箱內干燥6h，即得水飛薊賓固體分散體微丸。檢測結果如實施例1。
[0064]取上述制備的水飛薊賓固體分散體微丸10g,分別稱取3g EC, 0.5g滑石粉，1gPEG4000，加入到150mL純乙醇磁力攪拌至溶解，設置緩釋層包衣參數:包衣轉速為800rpm，進風速度25Hz，出風速度18Hz，包衣噴槍噴霧速度為ImL.min—1，進風溫度為40°C，物料溫度為36°C，進行包衣，包衣完成后取出微丸，于50°C真空干燥箱內干燥6h，即得水飛薊賓緩釋微丸。檢測結果如實施例1。
[0065]實施例7
[0066]稱取10g空白丸芯，置于Min1-250擠出滾圓流化包衣機中，預熱30min。
[0067]分別稱取9g水飛薊賓，8gPVP K90,1.5g F68，3g PEG400，3g 吐溫80，3g大豆磷脂，1.5g F127，1.5g甘露醇，加入到200mL75%乙醇水中磁力攪拌至澄清，加入1.2g滑石粉，磁力攪拌，設置固體分散體層包衣參數:包衣轉速為800rpm，進風速度25Hz，出風速度18Hz，包衣噴槍噴霧速度為ImL.mirT1，進風溫度為45°C，物料溫度為40°C。進行包衣，包衣完成后取出，于50°C真空干燥箱內干燥10h，即得水飛薊賓固體分散體微丸。檢測結果如實施例1o
[0068]取上述制備的水飛薊賓固體分散體微丸100g，分別稱取12g EC, 2g滑石粉，2g微粉硅膠，2g鄰苯二甲酸二丁酯，5g PEG6000，加入到200mL純乙醇中，磁力攪拌至溶解，設置緩釋層包衣參數:包衣轉速為800rpm，進風速度25Hz，出風速度18Hz，包衣噴槍噴霧速度為ImL.mirT1，進風溫度為40°C，物料溫度為36°C。進行包衣，包衣完成后取出微丸，于50°C真空干燥箱內干燥10h，即得水飛薊賓緩釋微丸。檢測結果如實施例1。
[0069]實施例8
[0070]稱取10g空白丸芯，置于Min1-250擠出滾圓流化包衣機中，預熱30min。
[0071]分別稱取13g水飛薊賓，7g PVP K30, 5g PVP K90,1.5g F68，3.5g PEG400，1.5g司盤80，3.5g吐溫80，3.5g大豆磷脂，1.5g F127，加入到300mL75%乙醇水中磁力攪拌至澄清，加入2.4g滑石粉，磁力攪拌，設置固體分散體層包衣參數:包衣轉速為SOOrpm，進風速度25Hz,出風速度18Hz，包衣噴槍噴霧速度為ImL.mirT1,進風溫度為45°C，物料溫度為40°C。進行包衣，包衣完成后取出，于50°C真空干燥箱內干燥4h，即得水飛薊賓固體分散體微丸。檢測結果如實施例1。
[0072]取上述制備的水飛薊賓固體分散體微丸100g，分別稱取Ilg EC，2g滑石粉，2g微粉硅膠，2g硬脂酸鎂，2g鄰苯二甲酸二丁酯，2g PEG6000,2g PEG4000，加入到250mL85%乙醇水溶劑中，磁力攪拌至溶解，設置緩釋層包衣參數:包衣轉速為SOOrpm，進風速度25Hz，出風速度18Hz，包衣噴槍噴霧速度為ImL進風溫度為40°C，物料溫度為36°C。進行包衣，包衣完成后取出微丸，于50°C真空干燥箱內干燥4h，即得水飛薊賓緩釋微丸。檢測結果如實施例1。
[0073]實施例9
[0074]稱取10g空白丸芯，置于Min1-250擠出滾圓流化包衣機中，預熱30min。
[0075]分別稱取5g 水飛薊賓，5g PVP K30,4.5g F127，3g PEG400，1.5g 司盤 20，1.5g 吐溫40，2g大豆磷脂，加入到300mL75%乙醇水中磁力攪拌至澄清，加入Ig滑石粉，Ig微粉硅膠，磁力攪拌，設置固體分散體層包衣參數:包衣轉速為800rpm，進風速度25Hz，出風速度18Hz，包衣噴槍噴霧速度為ImL.min—1，進風溫度為45°C，物料溫度為40°C。進行包衣，包衣完成后取出，于50°C真空干燥箱內干燥8h，即得水飛薊賓固體分散體微丸。檢測結果如實施例1。
[0076]取上述制備的水飛薊賓固體分散體微丸100g，分別稱取Sg醋酸纖維素，2g滑石粉，2g微粉硅膠，2g硬脂酸鎂，2g PEG6000, 2g PEG4000，加入到250mL85%乙醇水溶劑中，磁力攪拌至溶解，設置緩釋層包衣參數:包衣轉速為800rpm，進風速度25Hz，出風速度18Hz，包衣噴槍噴霧速度為ImL.mirT1，進風溫度為40°C，物料溫度為36°C。進行包衣，包衣完成后取出微丸，于50°C真空干燥箱內干燥8h，即得水飛薊賓緩釋微丸。檢測結果如實施例1。
[0077]實施例10
[0078]稱取10g空白丸芯，置于Min1-250擠出滾圓流化包衣機中，預熱30min。
[0079]分別稱取4g 水飛薊賓，3g PVP K30，Ig F127，Ig PEG400，0.5g 司盤 40，1.5g 吐溫60,0.5g F68，加入到300mL70%乙醇水中磁力攪拌至澄清，加入1.5g滑石粉，0.5g硬脂酸鎂，磁力攪拌，設置固體分散體層包衣參數:包衣轉速為SOOrpm，進風速度25Hz，出風速度18Hz，包衣噴槍噴霧速度為ImL.min—1，進風溫度為45°C，物料溫度為40°C。進行包衣，包衣完成后取出，于50°C真空干燥箱內干燥3h，即得水飛薊賓固體分散體微丸。檢測結果如實施例1。
[0080] 取上述制備的水飛薊賓固體分散體微丸100g，分別稱取4g丙烯酸樹脂RS30D，
1.5g滑石粉，L 5g PEG6000,0.5g PEG4000，加入到250mL75%乙醇水溶劑中，磁力攪拌至溶解，設置緩釋層包衣參數:包衣轉速為800rpm，進風速度25Hz，出風速度18Hz，包衣噴槍噴霧速度為ImL ^mirT1,進風溫度為40°C，物料溫度為36°C。進行包衣，包衣完成后取出微丸，于50°C真空干燥箱內干燥3h，即得水飛薊賓緩釋微丸。檢測結果如實施例1。
[0081]實施例11
[0082]稱取10g空白丸芯，置于Min1-250擠出滾圓流化包衣機中，預熱30min。
[0083]分別稱取4g 水飛薊賓，2g PVP K25, 2g PVP K30，2g PVP K90, Ig F127，Ig PEG400，0.5g司盤40，0.5g司盤60，0.58司盤80，1.5g吐溫80，加入到100mL55%乙醇水中磁力攪拌至澄清，加入0.Sg滑石粉，磁力攪拌，設置固體分散體層包衣參數:包衣轉速為800rpm，進風速度25Hz，出風速度18Hz，包衣噴槍噴霧速度為ImL.mirT1，進風溫度為45°C，物料溫度為40°C。進行包衣，包衣完成后取出，于50°C真空干燥箱內干燥5h，即得水飛薊賓固體分散體微丸。檢測結果如實施例1。
[0084]取上述制備的水飛薊賓固體分散體微丸100g，分別稱取3g丙烯酸樹脂RL/RS，2g滑石粉，Ig PEG6000,lg PEG4000，加入到150mL65%乙醇水溶劑中，磁力攪拌至溶解，設置緩釋層包衣參數:包衣轉速為800rpm，進風速度25Hz，出風速度18Hz，包衣噴槍噴霧速度為ImL.mirT1，進風溫度為40°C，物料溫度為36°C。進行包衣，包衣完成后取出微丸，于50°C真空干燥箱內干燥5h，即得水飛薊賓緩釋微丸。檢測結果如實施例1。
[0085]實施例12
[0086]稱取10g空白丸芯，置于Min1-250擠出滾圓流化包衣機中，預熱30min。
[0087]分別稱取9g水飛薊賓，5gPVP K25,5g PVP K90, 3g F68，3g F127，3gPEG400，加入到250mL75 %乙醇水中磁力攪拌至澄清，加入1.5g滑石粉，1.5g硬脂酸鎂，磁力攪拌，設置固體分散體層包衣參數:包衣轉速為800rpm，進風速度25Hz，出風速度18Hz，包衣噴槍噴霧速度為ImL.min-1,進風溫度為45°C,物料溫度為40°C。進行包衣,包衣完成后取出，于50°C真空干燥箱內干燥6h，即得水飛薊賓固體分散體微丸。檢測結果如實施例1。
[0088]取上述制備的水飛薊賓固體分散體微丸100g，分別稱取3g丙烯酸樹脂RL/RS，3g丙烯酸樹脂RS30D，Ig滑石粉，Ig鄰苯二甲酸二丁酯，Ig鄰苯二甲酸二乙酯，3g PEG6000,3gPEG4000，加入到150mL90%乙醇水溶劑中，磁力攪拌至溶解，設置緩釋層包衣參數:包衣轉速為800rpm，進風速度25Hz，出風速度18Hz，包衣噴槍噴霧速度為ImL.min—1，進風溫度為40°C，物料溫度為36°C。進行包衣，包衣完成后取出微丸，于50°C真空干燥箱內干燥6h，SP得水飛薊賓緩釋微丸。檢測結果如實施例1。
[0089]實施例13
[0090]稱取10g空白丸芯，置于Min1-250擠出滾圓流化包衣機中，預熱30min。
[0091]分別稱取1g 水飛薊賓，5g PVP K25, 5g PVP K30，5g PVP K90, 3g F68，2g 吐溫 20，2g吐溫40，1.5g PEG400,1.5g司盤20，加入到300mL60 %乙醇水中磁力攪拌至澄清，加入Ig滑石粉，Ig硬脂酸鎂，Ig微粉硅膠，磁力攪拌，設置固體分散體層包衣參數:包衣轉速為800rpm，進風速度25Hz，出風速度18Hz，包衣噴槍噴霧速度為ImL.mirT1,進風溫度為45°C，物料溫度為40°C。進行包衣，包衣完成后取出，于50°C真空干燥箱內干燥10h，即得水飛薊賓固體分散體微丸。檢測結果如實施例1。
[0092]取上述制備的水飛薊賓固體分散體微丸100g，分別稱取3g丙烯酸樹脂RL/RS，3g丙烯酸樹脂RS30D，3g EC，3g醋酸纖維素，3g滑石粉，1.5g鄰苯二甲酸二丁酯，3g PEG6000,Ig PEG4000，加入到180mL95%乙醇水溶劑中，磁力攪拌至溶解，設置緩釋層包衣參數:包衣轉速為800rpm，進風速度25Hz，出風速度18Hz，包衣噴槍噴霧速度為ImL.min—1，進風溫度為40V，物料溫度為36°C。進行包衣，包衣完成后取出微丸，于50°C真空干燥箱內干燥10h，即得水飛薊賓緩釋微丸。檢測結果如實施例1。
[0093]實施例14
[0094]對實施例5制備的水飛薊賓緩釋微丸進行體內藥物動力學試驗，進一步說明實施例
[0095]實驗動物
[0096]Beagle犬，5只，雄性，13± Ikg(南京亞東實驗動物研究中心提供)
[0097]合格證號:0003503，許可證號:SCXK(蘇)2007-0013 ;合格證號:0017538，許可證號:SCXK (蘇)2013-0001。實驗前禁食12h，給予飲水，前肢靜脈取血。
[0098]5只成年Beagle犬禁食12小時后，分別交叉單劑量口服相當于70mg水飛薊賓的市售制劑與水飛薊賓緩釋微丸(實施例5)。給藥后分別于0.25h、0.5h、l h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h前肢靜脈取血3-4mL
[0099]血樣處理
[0100]犬全血4°C條件下靜置15min, 3000rpm離心15min,吸取上層血衆備用，取10yL血漿加入離心管中，加入20 μ L內標(10 μ g.mL—1 α -萘酚甲醇溶液),0.2mol.L-1Κ2ΗΡ04溶液100 μ L、甲醇20 μ L、乙醚5mL,潤旋5min, 3000rpm離心1min,取上層有機層4mL至另一潔凈試管中，氮氣保護40°C水浴吹干。殘渣用100 μ L流動相溶解，進樣。
[0101]血藥濃度曲線見附圖7，藥動學參數見表1與表2。市售制劑的t1/2為
7.47±1.41h，而水飛薊賓緩釋微丸的t1/2為29.68±3.6lh, Tmax明顯延長，相對生物利用度研究可以看出緩釋微丸的相對生物利用度為對照市售制劑的138.93%，明顯增加了水飛薊賓的口服生物利用度。
[0102]表1
[0103]

【權利要求】
1.一種雙層包衣的水飛薊賓緩釋微丸，其特征是:它是由空白丸芯外包有二層包衣，第一層包衣構成水飛薊賓固體分散體微丸，第一層包衣的組成包括:水飛薊賓4-13克；固體分散載體8-55克，由聚吡咯烷酮(PVP) 3-40克、泊洛沙姆0_16克的一種或多種混合組成；增溶劑3-47克，由聚乙二醇(PEG400)0-30克、吐溫0-16克、司盤0-1.5克、大豆磷脂0-13克組成的一種或多種混合組成；抗黏劑0.4-6.4克，由滑石粉0.8-6.4克、微粉硅膠0-1克或硬脂酸鎂0.5-2克中的一種或二種組成，它們包衣在100克空白丸芯外構成水飛薊賓固體分散體微丸；在水飛薊賓固體分散體微丸外有第二層包衣，構成雙層包衣的水飛薊賓緩釋微丸，第二層包衣的組成包括:緩釋材料3-12克，由乙基纖維素0-12克、醋酸纖維素0-8克、丙烯酸樹脂0-6克的一種或多種混合組成；潤滑劑和增塑劑3.5-12克，由鄰苯二甲酸二乙酯或二丁酯0-4克、聚乙二醇PEG4000或PEG60002-10克、滑石粉0_2克、微粉硅膠0-2克、硬脂酸鎂0-2克一種或多種混合組成，它們包衣在100克水飛薊賓固體分散體微丸外構成雙層包衣的水飛薊賓緩釋微丸。
2.根據權利要求1所述的雙層包衣的水飛薊賓緩釋微丸，其特征是:所述的聚吡咯烷酮是PVP K30> PVP K25或PVP K9tl，或者是它們的混合物。
3.根據權利要求1所述的雙層包衣的水飛薊賓緩釋微丸，其特征是:所述的泊洛沙姆是F68、F127，或者是它們的混合物。
4.根據權利要求1所述的雙層包衣的水飛薊賓緩釋微丸，其特征是所述的吐溫是吐溫80、吐溫60、吐溫40或吐溫20，或者是它們的混合物。
5.根據權利要求1所述的雙層包衣的水飛薊賓緩釋微丸，其特征是:所述的司盤是司盤20、司盤40、司盤60或司盤80，或者是它們的混合物。
6.根據權利要求1所述的雙層包衣的水飛薊賓緩釋微丸，其特征是所述的丙烯酸樹脂是RS30D或RL/RS，或者是它們的混合物。
7.一種制備權利要求1所述的雙層包衣的水飛薊賓緩釋微丸的方法，其特征是它包括如下步驟: 步驟1、按權利要求1所述的雙層包衣的水飛薊賓緩釋微丸的配方稱取水飛薊賓、固體分散載體和增溶劑，所述的固體分散劑、增溶劑的定義與權利要求1所述的定義相同，將它們溶于150-350ml質量百分濃度為50-75%的乙醇水溶液中，然后按權利要求1所述的配方加入抗黏劑攪拌均勻，所述的抗黏劑的定義與權利要求1所述的定義相同，得到第一層的包衣液； 步驟2、設置固體分散體層包衣參數:包衣轉速為800rpm，進風速度25Hz，出風速度18Hz，包衣噴槍噴霧速度為ImL.min—1，進風溫度為45°C，物料溫度為40°C，稱取100克空白丸芯，于流化床中預熱30min ； 步驟3、用步驟I所配置的第一層的包衣液對上述的空白丸芯進行包衣，包衣結束后取出，于50°C真空干燥器中干燥l_12h，即得水飛薊賓固體分散體微丸；步驟4、按權利要求1所述的雙層包衣的水飛薊賓緩釋微丸的配方稱取緩釋材料、潤滑劑和增塑劑，所述的緩釋材料、潤滑劑和增塑劑的定義與權利要求1所述的定義相同，將它們溶于90-350ml質量百分濃度為65-100%的乙醇水溶液中，得到第二層的包衣液； 步驟5、設置緩釋層包衣參數:包衣轉速為800rpm，進風速度25Hz，出風速度18Hz，包衣噴槍噴霧速度為ImL.HiirT1，進風溫度為40°C，物料溫度為36°C，稱取10g步驟3制得的水飛薊賓固體分散體微丸，于流化床中預熱30min ； 步驟6、用步驟4所配制的第二層的包衣液對步驟3得到的水飛薊賓固體分散體微丸進行包衣，包衣結束后取出，于50°C真空干燥器中干燥l_12h，即得水飛薊賓緩釋微丸。
8.權利要求1所述 的雙層包衣的水飛薊賓緩釋微丸灌裝于硬膠囊制成硬膠囊劑型。
【文檔編號】A61K47/32GK104069071SQ201410295059
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2014年6月25日 優先權日:2014年6月25日
【發明者】余江南, 黃治民, 朱源, 徐希明, 曹霞 申請人:江蘇大學