嘧啶類衍生物及其應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開式（1)化合物及其藥學上可接受的鹽，用于預防和治療疼痛中應用。
【專利說明】嘧啶類衍生物及其應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種嘧啶類衍生物及其在治療疼痛類疾病中 的應用。
【背景技術】
[0002] 疼痛是人類天生具有的基本感覺，在保護人體免受傷害、保持人體內環境等方面 具有重要意義。但長期或過度的疼痛會嚴重影響人的正常生理生活，慢性疼痛和神經痛在 醫學上被定義為嚴重危害人類健康的疾病。神經痛是疼痛類疾病中對患者生活危害重大的 一類疾病，全球約有8%的人正受到這一疾病的影響。神經痛發作突然、程度劇烈、且難以治 愈，盡管在基礎研究和臨床研究領域中，研究人員做了很多相關工作，但在臨床上對神經痛 的研究和鎮痛機理依然存在巨大的挑戰。由于神經痛的誘因和發病機制紛繁復雜，目前還 沒有廣譜性和特異性的針對神經痛的靶向藥物。目前在臨床上用于治療神經痛的藥物大多 是一些在臨床應用中發現有神經痛鎮痛活性的治療抑郁、癲癇等疾病的藥物。這些藥物用 于神經痛的治療時大多都超標使用，鎮痛效果往往低于預期，且治療應答率因個體差異而 有明顯不同。
[0003] 神經痛在臨床治療中尚沒有特效方法和有效藥物，臨床上一般使用神經精神類藥 物進行輔助治療，主要使用藥物有：1)神經遞質再攝取抑制劑如抗抑郁藥物（如阿米替林 及新近上市的度洛西汀），此類藥物副作用較大，應答率不高；2)鈣離子通道α 2_ δ配體抗 癲癇藥物（如加巴噴丁和普瑞巴林），此類藥物有效率有限，大約40 %左右，且個體差異明 顯；3)阿片受體鎮痛劑；此類藥物容易產生耐藥性和成癮性，且不良反應明顯。其它新靶 點，如大麻素受體、5-羥色胺受體、NMDA受體、代謝型谷氨酸受體等的新藥研究近年也在興 起，但大部分還處在研究的前期，少數進入一、二期臨床。因此，尋找基于新作用機理、作用 靶點，同時對神經痛有良好治療效果的新型神經痛鎮痛藥物具有重要的意義。
[0004] Sigma-I受體（σ i受體）是近年來新興的藥物靶點，特別在神經痛鎮痛方面表現 出優異的生物活性。σ i受體主要分布在中樞神經系統中，在外周器官中也有廣泛的分布。 關于σ i受體調節人體疼痛的研究始于90年代，當時發現〇 i受體拮抗劑能有增敏阿片類 鎮痛劑的鎮痛活性，而O1激動劑則會減弱這一現象。在急性痛覺實驗中，O 1受體的反義 寡脫氧核苷酸能明顯增強嗎啡以及阿片μ受體激動劑的鎮痛效果。之后，更多的實驗證明 了 O1受體是通過與阿片μ受體直接發生作用而起效的。另一方面，〇1受體拮抗劑本身 就具有疼痛、特別是神經痛鎮痛效果。在應用σ i受體基因剔除的小鼠進行的福爾馬林誘導 疼痛實驗中，I相和II相均無明顯的疼痛反應。同樣的現象出現在辣椒素刺激誘導的神經 性痛覺超敏模型中。σ i受體基因剔除的小鼠在紫杉醇誘導的冷致疼痛過敏和機械刺激疼 痛過敏模型和坐骨神經結扎神經痛模型中，同樣表現出痛覺不敏感的行為。在用σ i受體的 拮抗劑對正常小鼠進行疼痛模型實驗時表現出與σ i受體剔除的小鼠相似的痛覺脫敏的現 象。實驗證明具有O1受體拮抗作用的氟哌啶醇及其代謝產物I和II在多種神經痛模型 中具有明顯的鎮痛作用。O 1受體拮抗劑BD-1063、NE-100也有類似的結果。目前sigma-1 受體拮抗劑研究中最前沿的是S1RA，其對o i受體有很高的親和性（Ki = 17nM)，同時有很 高的選擇性。目前SlRA用于治療多種疼痛的實驗以及進入臨床階段，其中單獨用于治療 神經痛的實驗已經進入臨床II期。
[0005] 因此，尋找選擇性的σ i受體拮抗劑用于抗疼痛治療，對臨床治療疼痛、神經痛具 有重要的科學價值和社會意義。
【發明內容】
[0006] 本發明提供一種嘧啶類衍生物。
[0007] 本發明的另一目的是提供一種上述嘧啶類衍生物在制備治療疼痛類疾病藥物方 面的應用。
[0008] 本發明所述的嘧啶類衍生物的化學結構如下：
[0009] -種具有通式（I)結構的嘧啶類衍生物或其藥學上可接受的鹽：
[0010]
[0011] 其中，
【權利要求】
1. 一種具有通式（I)結構的嘧啶類衍生物或其藥學上可接受的鹽：
其中，Z為取代或未取代的-0(CH2)n-，η為2?6的整數，所述取代基為羥基或甲基， 或者Z中的碳鏈上含有雙鍵或氧原子； Rl為氫、齒素、C1-5燒氧基、取代或未取代的C1-5燒基中的一種或幾種； R2為氫、C1-5烷氧基、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-7環烷基、取代 或未取代的芳基，其中所述的取代基選自烷基、氰基、羥基或鹵素中的一種或幾種； R3為氫、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C3-7環烷基、取代或未取代的芳 基，其中所述的取代基選自烷基、氰基、羥基或鹵素中的一種或幾種； NRR為式II或式III
其中R4為取代或未取代的C1-5烷基； m為0,1或2 ; X為〇，N，或CH中的一種； R5為氫，取代或未取代的C1-5烷基，羥基、叔丁氧羰基、羰基中的一種或幾種； R6、R7、R8、R9為氫，取代或未取代的C1-5烷基中的一種或幾種，其中所述的取代基選 自燒基、氛基、輕基或齒素中的一種或幾種。
2. 根據權利要求1所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述未取代的 Cl-5燒基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基或異戊基，取代的Cl_5燒基選 自鹵素取代的C1-5烷基，所述鹵素為氟、氯、溴、碘。
3. 根據權利要求1所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述未取代的 C3-7環烷基選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基，取代的C3-7環烷基選自鹵素取代的 C3-7環燒基，Cl一5燒基取代的C3-7環燒基，所述齒素為氟、氯、溴、碘；所述的Cl一5燒 基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基或異戊基中的一種或幾種。
4. 根據權利要求1所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其特征在于：所述的取代或未 取代的芳基選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的芐基、取代或未取代的萘基，所述的 取代基選自燒基、氛基、輕基或齒素中的一種或幾種。
5. 根據權利要求1所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其特征在于：所述的鹵素為氟、 氯、溴、碘。
6. 根據權利要求4所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的取代的苯 基為甲基苯基、甲氧基苯基、氟苯基、氯苯基；取代的芐基為甲氧基芐基。
7. 根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于所述的通式I所 示的化合物或其藥學上可接受的鹽選自以下任意一種化合物或其藥學上可接受的鹽： 4-甲基-2-苯基-6-(2-(嗎啉-1-基）乙氧基）嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(3-(嗎啉-1-基）丙氧基）嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(4-(嗎啉-1-基）丁氧基）嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(5-(嗎啉-1-基）戊氧基）嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(6-(嗎啉-1-基）己氧基）嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(2-羥基-3-(嗎啉-1-基）丙氧基）嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(2-烯基-4-(嗎啉-1-基）丁氧基）嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(2-(2-(嗎啉-1-基）乙氧基）乙基）嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(3-(吡咯烷-1-基）丙氧基）嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基）丙氧基）嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-甲基哌啶-1-基）丙氧基）嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(3-(3, 5-二甲基哌啶-1-基）丙氧基）嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(3-(2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-基）丙氧基）嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-哌啶醇-1-基）丙氧基）嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-哌啶酮-1-基）丙氧基）嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(3-(哌嗪-1-基）丙氧基）嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙氧基）嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基）丙氧基）嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-Boc-哌嗪-1-基）丙氧基）嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(3-(4-甲基-高哌嗪-1-基）丙氧基）嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(3-(N，N-二甲胺-1-基）丙氧基）嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(3-(N，N-二乙胺-1-基）丙氧基）嘧啶 4-甲基-2-苯基-6-(3-(N，N-二丙胺-1-基）丙氧基）嘧啶 4-乙基-2-苯基-6- (3-(哌啶-1-基）丙氧基）嘧啶 4-丙基-2-苯基-6- (3-(哌啶-1-基）丙氧基）嘧啶 4_異丙基-2-苯基-6- (3-(哌啶-1-基）丙氧基）嘧啶 4_三氟甲基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基）丙氧基）嘧啶 4-甲氧基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基）丙氧基）嘧啶 4-環丙基-2-苯基-6- (3-(哌啶-1-基）丙氧基）嘧啶 2, 4-苯基-6- (3-(哌啶-1-基）丙氧基）嘧啶 4, 5-二甲基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基）丙氧基）嘧啶 5-氟-4-甲基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基）丙氧基）嘧啶 5-氯-4-甲基-2-苯基-6-(3-(哌啶-1-基）丙氧基）嘧啶 5-氯-4-甲基-2-(4-甲基-苯基）-6-(3-(哌啶-1-基）丙氧基）嘧啶 5-氯-4-甲基-2-(4-甲氧基-苯基）-6-(3-(哌啶-1-基）丙氧基）嘧啶 5-氯-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-6-(3-(哌啶-1-基）丙氧基）嘧啶 5-氯-4-甲基-2-(4-氟-苯基）-6-(3-(哌啶-1-基）丙氧基）嘧啶 5-氯-4-甲基-2-(3, 4-二氟-苯基）-6-(3-(哌啶-1-基）丙氧基）嘧啶 5-氯-4-甲基-2-(4-氯-苯基）-6-(3-(哌啶-1-基）丙氧基）嘧啶 5-氯-4-甲基-2-(3, 4-二氯-苯基）-6-(3-(哌啶-1-基）丙氧基）嘧啶 5-氯-4-甲基-2-(萘-2-基）-6-(3-(哌啶-1-基）丙氧基）嘧啶 5-氯-4-甲基-6-(3-(哌啶-1-基）丙氧基）嘧啶 5-氯-2, 4-二甲基-6-(3-(哌啶-1-基）丙氧基）嘧啶 5-氯-2-環丙基-4-甲基-6-(3-(哌啶-1-基）丙氧基）嘧啶。
8. -種藥物組合物，其特征在于包括治療有效量的權利要求1-7所述的化合物和/或 其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的輔料。
9. 根據權利要求1-7所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于預防或治療疼 痛類疾病的藥物中的應用。
10. 根據權利要求9所述的應用，其特征在于：所述的疼痛類疾病為神經痛。
【文檔編號】A61P25/04GK104211645SQ201410396535
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2014年8月12日 優先權日:2014年8月12日
【發明者】張桂森, 蘭昱, 林亞維 申請人:武漢珈瑜科技有限公司