專利名稱：抑制hiv復制的嘧啶類的制作方法
技術領域：
本發明是關于具有人類免疫缺乏病毒(HIV)復制抑制特征的嘧啶衍生物的用途。其亦關于嘧啶衍生物的新穎種類，其作為醫藥品的用途，其制備方法及含其的制藥組合物。
EP-0,834,507中揭示具有HIV復制抑制特征的經取代的二氨基1，3，5-三嗪衍生物。本發明化合物與已知的1，3，5-三嗪類不同處在于結構及在于其改良的抑制HIV復制的特征。
本發明是關于下式(I)化合物，其N-氧化物，制藥上可接受的加成鹽類，季胺類及立體化學異構型式于制備用來治療患HIV(人類免疫缺乏病毒)感染的疾病的醫藥品的用途， 其中-a1＝a2-a3＝a4-代表下式的二價基-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；-N＝CH-N＝CH- (a-3)；-N＝CH-CH＝N- (a-4)；-N＝N-CH＝CH- (a-5)；n為0，1，2，3或4；且當-a1＝a2-a3＝a4-為(a-1)時，則n亦可為5；R1為氫；芳基，甲酰基；C1-6烷基羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，被甲酰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基；被C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；每一個R2獨立地為羥基，鹵素，選擇地被氰基或-C(＝O)R6取代的C1-6烷基，C3-7環烷基，選擇性地被一個或多個鹵素原子或氰基取代的C2-6鏈烯基，選擇地被一或多個鹵素原子或氰基取代的C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，單-或二(C1-6烷基)氨基，多鹵素甲基，多鹵素甲氧基，多鹵素甲硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6或下式的基 其中每一個A獨立地為N，CH或CR6；B為NH，O，S或NR6；p為1或2；且R6為甲基，氨基，單-或二甲基氨基或多鹵素甲基；L為C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-7環烷基，其中每一個該脂族基可被一或二個獨立選自下列的取代基所取代*C3-7環烷基，*吲哚基或異吲哚基，每一個可選擇地被一、二、三或四個各自獨立選自鹵素，C1-6烷基，羥基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，多鹵素甲基，多鹵素甲氧基及C1-6烷基羰基的取代基所取代，*苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基，其中每一個該芳族環可選擇地被一、二、三、四或五個各自獨立選自定義于R2中的取代基所取代；或L為-X-R3，其中R3為苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基，其中每一個該芳族環可選擇地被一、二、三、四或五個各自獨立選自定義于R2中的取代基所取代；且X為-NR1-，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-CHOH-，-S-，-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Q代表氫，C1-6烷基，鹵素，多鹵素C1-6烷基或-NR4R5；且R4及R5為各自獨立地選自氫，羥基，C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基羰基，C1-12烷氧基羰基，芳基，氨基，單-或二(C1-12烷基)氨基，單-或二(C1-12烷基)氨基羰基，其中每一個前述C1-12烷基可選擇地且各獨立地被一或二個各自獨立選自羥基，C1-6烷氧基，羥基C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷氧基羰基，氰基，氨基，亞氨基，單-或二(C1-6烷基)氨基，多鹵素甲基，多鹵素甲氧基，多鹵素甲硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6，芳基及Het的取代基所取代；或R4及R5可一起形成吡咯烷基，哌啶基，嗎福啉基，疊氮基或單-或二(C1-12烷基)氨基C1-4亞烷基；Y代表羥基，鹵素，C3-7環烷基，選擇地被一或多個鹵素原子取代的C2-6烯基，選擇地被一或多個鹵素原子取代的C2-6炔基，被氰基或-C(＝O)R6取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，單-或二(C1-6烷基)氨基，，多鹵素甲基，多鹵素甲氧基，多鹵素甲硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6或芳基；芳基為苯基或被一、二、三、四或五個各自獨立選自鹵素，C1-6烷基，C3-7環烷基，C1-6烷氧基，氰基，硝基，多鹵素C1-6烷基及多鹵素C1-6烷氧基的取代基所取代的苯基；Het為脂族或芳族雜環基；該脂族雜環基是選自吡咯烷基，哌啶基，高哌啶基，哌嗪基，嗎福啉基，四氫呋喃基及四氫噻吩基，其中每一個該等脂族雜環基可選擇地被一個氧代基所取代；且該芳族雜環基是選自吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，及噠嗪基，其中每一個該等芳族雜環基可選擇地被羥基所取代。
本發明亦有關于治療患HIV(人類免疫缺乏病毒)感染的溫血動物的方法。該方法包括將治療有效劑量的式(I)化合物或其N-氧化物型式，制藥上可接受的加成鹽或立體化學異構型式與制藥載體摻和而給藥。
本發明亦有關于具有下式的新穎化合物，其N-氧化物，加成鹽類，季胺及立體化學異構型式， 其中-b1＝b2-C(R2a)＝b3-b4＝代表下式的二價基-CH＝CH-C(R2a)＝CH-CH＝ (b-1)；-N＝CH-C(R2a)＝CH-CH＝ (b-2)；-CH＝N-C(R2a)＝CH-CH＝ (b-3)；-N＝CH-C(R2a)＝N-CH＝ (b-4)；-N＝CH-C(R2a)＝CH-N＝(b-5)；-CH＝N-C(R2a)＝N-CH＝(b-6)；-N＝N-C(R2a)＝CH-CH＝(b-7)；q為0，1，2；或q可能為3或4；R1為氫；芳基，甲酰基；C1-6烷基羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，被甲酰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基；被C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；R2a為氰基，氨基羰基，單-或二(甲基)氨基羰基，被氰基，氨基羰基或單-或二(甲基)氨基羰基取代的C1-6烷基；被氰基取代的C2-6烯基，或被氰基取代的C2-6炔基；每一個R2獨立地為羥基，鹵素，選擇地被氰基或-C(＝O)R6取代的C1-6烷基，C1-7環烷基，選擇地被一或多個鹵素原子或氰基取代的C2-6烯基，選擇地被一或多個鹵素原子或氰基取代的C2-6炔基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，單-或二(C1-6烷基)氨基，多鹵素甲基，多鹵素甲氧基，多鹵素甲硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6或下式的基 其中每一個A獨立地為N，CH或CR6；B為NH，O，S或NR6；p為1或2；且R6為甲基，氨基，單-或二甲基氨基或多鹵素甲基；L為C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-7環烷基，其中每一個該脂族基可被一或二個獨立選自下列的取代基所取代；*C3-7環烷基，*吲哚基或異吲哚基，每一個可選擇地被一、二、三或四個各自獨立選自鹵素，C1-6烷基，羥基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，多鹵素甲基，多鹵素甲氧基及C1-6烷基羰基的取代基所取代，*苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基，其中每一個該芳族環可選擇地被一、二、三、四或五個各自獨立選自定義于R2中的取代基所取代；或L為-X-R3，其中R3為苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基，其中每一個該芳族環可選擇地被一，二，三，四或五個各自獨立選自定義于R2中的取代基所取代；且X為-NR1-，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-CHOH-，-S-，-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Q為氫；C1-6烷基，鹵素，多鹵素-C1-6烷基或-NR4R5；且R4及R5為各自獨立地選自氫，羥基，C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基羰基，C1-12烷氧基羰基，芳基，氨基，單-或二(C1-12烷基)氨基，單-或二(C1-12烷基)氨基羰基，其中每一個前述C1-12烷基可選擇地且各獨立地被一或二各自獨立選自羥基，C1-6烷氧基，羥基C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷氧基羰基，氰基，氨基，亞氨基，單-或二(C1-6烷基)氨基，多鹵素甲基，多鹵素甲氧基，多鹵素甲硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6，芳基及Het的取代基所取代；或R4及R5可一起形成吡咯烷基，哌啶基，嗎福啉基，疊氮基或單-或二(C1-12烷基)氨基C1-4亞烷基；Y代表羥基，鹵素，C3-7環烷基，選擇地被一或多個鹵素原子取代的C2-6烯基，選擇地被一或多個鹵素原子取代的C2-6炔基，被氰基或-C(＝O)R6取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，單-或二(C1-6烷基)氨基，，多鹵素甲基，多鹵素甲氧基，多鹵素甲硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6或芳基；芳基為苯基或被一、二、三、四或五個各自獨立選自鹵素，C1-6烷基，C3-7環烷基，C1-6烷氧基，氰基，硝基，多鹵素C1-6烷基及多鹵素C1-6烷氧基的取代基所取代的苯基；Het為脂族或芳族雜環基；該脂族雜環基是選自吡咯烷基，哌啶基，高哌啶基，哌嗪基，嗎福啉基，四氫呋喃基及四氫噻吩基，其中每一個該等脂族雜環基可選擇地被一個氧代基所取代；且該芳族雜環基是選自吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，及噠嗪基，其中每一個該等芳族雜環基可選擇地被羥基所取代。
本文中，作為一基團或一基團的一部分的C1-6烷基是定義為直鏈或分支的、具有由1至6個碳原子的飽和烴基，例如，甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，戊基，己基，2-甲基丙基，2-甲基丁基等；作為一基團或一基團的一部分的C1-10烷基是定義為直鏈或分支的、具有由1至10個碳原子的飽和烴基，例如定義于C1-6烷基中的基及庚基，辛基，壬基，癸基等；作為一基團或一基團的一部分的C1-12烷基是定義為直鏈或分支的、具有由1至12個碳原子的飽和烴基，例如定義于C1-10烷基中的基及十一烷基，十二烷基等；C1-4亞烷基是定義為直鏈或分支的、具有由1至4個碳原子的飽和二價烴基，例如，亞甲基，1，2-乙二基或1，2-亞乙基，1，3-丙二基或1，3-亞丙基，1，4-丁二基或1，4-亞丁基等；C3-7環烷基通常是指環丙基，環丁基，環戊基，環己基及環庚基；C2-6烯基是指直鏈或分支的、具有由2至6個碳原子并含有1個雙鏈的烴基，例如，乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基等；C2-10烯基定義為直鏈或分支的、具有由2至10個碳原子并含有1個雙鏈的烴基，例如定義于C2-6烯基中的基及庚烯基，辛烯基，壬烯基，癸烯基等；C2-6炔基是定義為直鏈或分支的、具有由2至6個碳原子并含有1個參鏈的烴基，例如，乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基等；C2-10炔基是定義為直鏈或分支的、具有由2至10個碳原子并含有1個參鏈的烴基，例如定義于C2-6炔基中的基及庚炔基，辛炔基，壬炔基，癸炔基等；如同前文中者，(＝O)一詞當連接至一碳原子時形成一羰基，當連接一次至一硫原子時形成一亞砜基，且當連接二次至一硫原子時形成一磺酰基。
鹵素一詞通常是指氟，氯，溴及碘。如前文及本文中，作為一基團或一基團的一部分的多鹵素甲基是定義為單-或多鹵素取代的甲基，特別是具有一或多個氟原子的甲基，例如，二氟甲基或三氟甲基；作為一基團或一基團的一部分的多鹵素C1-6烷基是定義為單-或多鹵素取代的C1-6烷基，例如，定義于鹵素甲基中的基，1，1-二氟乙基等。當多于1個鹵素原子連接到多鹵素甲基或多鹵素C1-6烷基定義中的烷基時，其可為相同或不同。
Het是指包括所有于Het定義中提及的雜環的可能異構型式，例如，吡咯基亦包括2H-吡咯基。
Het基可通過任何適當的環碳或雜原子而連接到式(I)或(I-a)分子殘基上。因此，例如，當雜環為吡啶基時，其可為2-吡啶基，3-吡啶基或4-吡啶基。
當任何變數(例如，芳基，R2，R6等)于任何結構中出現大于一次時，每一個定義是獨立的。
當線由取代基拉到環中時，是指該鍵可連接到任何適當的環原子上。
有些式(I)或(Ia)化合物及其N-氧化物，加成鹽類，季胺及立體化學異構型式中可含有一或多個手性中心且以立體化學異構形式存在。
前文中所使用的“立體化學異構型式”一詞定義為式(I)或(I-a)化合物，及其N-氧化物，加成鹽類，季胺或生理性官能衍生物可具有的所有可能的立體異構型式。除非另有提及或指示，化合物的化學名稱是為所有可能的立體化學異構型式的混合物，該混合物含有式(I)或(I-a)化合物及其N-氧化物，鹽類，溶劑合物或季胺的基本分子結構式的所有非對映立體異構物及對映結構體的混合物，以及各別異構型式實質上不含其他異構物，亦即含量少于10％，以少于5％為較佳，以少于2％為最佳且以少于1％為特別佳。特別的，立體結構體中心可具有R-或S-構型；二價環狀(部分)飽和基上的取代基可具有順式-或反式-構型。含有雙鍵的化合物在該雙鍵上可具有E或Z-立體化學性質。式(I)或(I-a)化合物的立體化學異構型式顯然意欲包括在本發明范圍內。
為了治療的用途，該式(I)或(I-a)化合物的鹽類為那些其中平衡離子為制藥上可接受的。然而，不為制藥上可接受的酸及堿的鹽類亦發現例如可用于制藥上可接受的化合物的制備或純化。所有的鹽類無論屬于或不屬于制藥上可接受者，均包含在本發明的范圍內。
上述制藥上可接受的酸及堿加成鹽類是包括式(I)或(I-a)化合物可以形成的治療活性無毒的酸及堿加成鹽型式。制藥上可接受的酸加成鹽類可容易地通過用適當的酸處理堿型式而得到。適當的酸包括，例如，無機酸，如氫鹵酸，如氫氯酸或氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或有機酸，例如，醋酸，丙酸，羥基醋酸，乳酸，丙酮酸，草酸(亦即，乙二酸)，丙二酸，琥珀酸(亦即，丁二酸)，順式丁烯二酸，反式丁烯二酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，環己氨磺酸，水楊酸，對氨基水楊酸，棕櫚酸等。
相反的，該鹽型式可通過用適當的堿處理而轉化為游離堿型式。
含有一酸性質子的式(I)或(I-a)化合物亦可通過用適當有機及無機堿處理而轉化為其無毒的金屬或胺加成鹽型式。適當的堿鹽型式包括，例如，銨鹽，堿金屬及堿土金屬鹽類，如，鋰，鈉，鉀，鎂，鈣等的鹽類，與有機堿的鹽類，如優卡因，N-甲基-D-還原葡糖胺，羥基胺鹽類，以及與氨基酸的鹽類，例如，精胺酸，賴胺酸等。
前文中所使用的加成鹽一詞亦包括式(I)或(I-a)化合物以及其鹽類可以形成的溶劑合物。此等溶劑合物例如水合物、醇化物等。
一些式(I)或(I-a)化合物亦可以其互變異構型式存在。雖然沒有很明確的在上述化學式中指明，此等型式意欲涵蓋于本發明的范圍內。
于下文中，“式(I)化合物”或“(I-a)化合物”一詞亦包括N-氧化物，加成鹽類，季胺及所有立體異構型式。
特別的化合物包括那些式(I)化合物，其中R1為氫，芳基，甲酰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，被甲酰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基；其他特別的化合物包括那些式(I)化合物，其中是采用一或多項下列限定i)-a1＝a2-a3＝a4-為式(a-1)的基；ii)R1為氫；iii)n為1；iv)R2為氰基，優選位于相對于-NR1-基的對位位置；v)Y為氰基，-C(＝O)NH2或一鹵素，優選為鹵素；vi)Q為氫或-NR4R5，其中R4及R5優選為氫；vii)L為-X-R3，其中X優選為NR1，O或S，X最好為NH，且R3為以C1-6烷基，鹵素及氰基屬較佳取代基的經取代的苯基。
另外其他特別的一組化合物包括那些式(I-a)化合物，其中R1為氫，芳基，甲酰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，被甲酰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷基。
其他特別的一組化合物亦包括那些式(I-a)化合物，其中是采用一項或多項下列限定i)-b1＝b2-C(R2a)＝b3-b4＝為式(b-1)的基；ii)q為0；iii)R2a為氰基或-C(＝O)NH2，R2a優選為氰基；iv)Y為氰基，-C(＝O)NH2或鹵素，優選為鹵素；v)Q為氫或-NR4R5，其中R4及R5優選為氫；vi)L為-X-R3，其中X優選為NR1，O或S，X最好為NH，且R3為以C1-6烷基，鹵素及氰基屬較佳取代基的經取代的苯基。
令人感興趣的化合物為那些式(I)或(I-a)化合物，其中，L為-X-R3，其中R3為2，4，6-三取代的苯基，每一個取代基獨立地選自氯、溴、氟、氰基或C1-4烷基。
亦令人感興趣者為那些式(I)或(I-a)化合物，其中，Y為氯或溴且Q為氫或氨基。
特別的化合物為那些式(I)或(I-a)化合物，其中位于嘧啶環上2-位置的部分為4-氰基-苯氨基。
較佳的化合物為那些式(I)或(I-a)化合物，其中，位于嘧啶環上2-位置的部分為4-氰基-苯氨基，L為-X-R3，其中R3為2，4，6-三取代的苯基，Y為鹵素且Q為氫或NH2。
最佳的化合物為4[[4-氨基-5-氯-6-[(2，4，6，-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4[[5-氯-4-[(2，4，6，-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4[[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4[[4-氨基-5-氯-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4[[5-溴-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4[[4-氨基-5-氯-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈；及4[[4-氨基-5-溴-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈；其N-氧化物，可藥用加成鹽類，季胺及立體化學異構型式。
通常，式(I-a)化合物可通過將式(II)中間體，其中W1為一適當的離去基，例如，鹵素，羥基，三氟甲烷磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，硫代甲基，甲基磺酰基，三氟甲基磺酰基等，與式(III)氨基衍生物選擇地在不含溶劑條件下或于一反應惰性溶劑中，例如，乙醇，1-甲基-2-吡咯烷酮，N，N-二甲基甲酰胺，1，4-二噁烷，四氫呋喃，二甲亞砜，1，2，3，4-四氫化萘，環丁砜，乙腈等中，在一反應惰性氛圍中，例如不含氧氣的氬氣或氮氣中，且選擇地在一酸，例如，于二乙醚中的1N氫氯酸等存在下進行反應而制得。此反應可在50℃及250℃的溫度范圍間進行。 于此反應及下列的制備法中，反應產物可由反應介質中單離出來且，如果需要，進一步根據技藝已知的一般方法純化，例如，萃取法，結晶法，蒸餾法，碾制法及色層分離法。
式(I-a)化合物，其中L為式-NR1-R3的基，此化合物以式(I-a-1)代表，可通過將式(IV)中間體，其中，W2為一適當的離去基，例如，鹵素或三氟甲烷磺酸鹽，與式(V)中間體，在不含溶劑的條件下或于一適當溶劑中，例如，乙醇，1-甲基-2-吡咯烷酮，N，N-二甲基甲酰胺，1，4-二噁烷，四氫呋喃，二甲亞砜，1，2，3，4-四氫化萘，環丁砜，乙腈等中，在一反應惰性氛圍中，例如不含氧氣的氬氣或氮氣中，且選擇地在一酸，例如，于二乙醚中的1N氫氯酸等存在下進行反應而制得。此反應可在50℃及250℃的溫度范圍間進行。 式(I-a)化合物，其中L為式-O-R3，此化合物以式(I-a-2)代表，可通過將式(IV)中間體，其中，W2為一適當的離去基，例如，鹵素或三氟甲烷磺酸鹽，與式(VI)中間體，在一適當溶劑中，例如，1，4-二噁烷，二甲亞砜，1，2，3，4-四氫化萘，環丁砜等中，在一反應惰性氛圍中，例如，不含氧氣的氫氣或氮氣中，且在一堿，例如，氫化鈉，氫化鉀，氫氧化鈉等存在下進行反應而制得。此反應可在50℃及250℃的溫度范圍間進行。 式(I-a)化合物可進一步根據技藝已知的轉化反應通過將式(I-a)化合物互相轉化而制得。
式(I-a)化合物可根據技藝已知的用來將三價氮轉化為N-氧化物型式的步驟而轉化為它的N-氧化物型式。該N-氧化反應通常可通過將式(I-a)起始物質與適當有機或無機過氧化物進行反應而進行。適當的無機過氧化物包括，例如過氧化氫，堿金屬或堿土金屬過氧化物，例如，過氧化鈉，過氧化鉀；適當的有機過氧化物可包括過氧酸，例如，苯羰過氧酸或鹵素取代的苯羰過氧酸，如，3-氯苯羰過氧酸，過烷酸，如過醋酸，烷基氫過氧化物，如，叔丁基氫過氧化物。適當的溶劑為，例如，水，低級醇類，如乙醇等，烴類，如甲苯，酮類，如2-丁酮，鹵化烴類，如，二氯甲烷，及此等溶劑的混合物。
例如，式(I-a)化合物，其中，Q為鹵素，可用NH2R4作為試劑，在一反應惰性溶劑中，例如，1，4-二噁烷等，選擇地在一適當堿，例如三乙胺或N，N-二異丙基乙基胺等存在下，轉化為相關的化合物，其中Q為-NR4H。當R4含有羥基部分時，亦可采用保護型式的NH2R4容易地進行反應，其中的羥基部分攜有一適當的保護基P，其例如可為一三烷基硅烷基，且隨后根據技藝已知的方法移除該保護基。
本發明中的一些式(I-a)化合物及一些中間體可含有不對稱碳原子。該化合物及該中間體的純的立體化學異構型式可通過使用技藝已知的步驟得到。例如，非對映立體異構物可通過物理方法分離，例如，選擇性結晶法或色層分離技藝，例如，逆流分布法，液體色層分離法等。對映結構體可由外消旋混合物中通過先將該外消旋混合物用適當的解析試劑，例如，對映酸，轉化為非對映立體異構鹽或化合物；然后將該非對映立體異構鹽或化合物的混合物通過例如，選擇性結晶法或色層分離技術，例如，液體色層分離法等進行物理性分離；且最后將該分離出的非對映立體異構鹽或化合物轉化為相關的對映結構體而獲得。純的立體化學異構型式亦可由純的立體化學異構型式的適當中間體及起始物質制得，條件是該插入反應是立體有選擇性發生。
分離式(I-a)化合物及中間體的對映結構體型式的替代方式包括液體色層分離法，特別是使用手性固定相的液體色層分離法。
一些中間體及起始物質為已知的化合物且為市售可得者或可依據技藝已知的步驟制得。
式(II)中間體，其中L為-X-R3，該中間體以式(II-1)代表，可通過將式(VII)的嘧啶衍生物，其中每一個W1定義如前，與HXR3(VIII)在一反應惰性溶劑中，例如，1，4-二噁烷，2-丙醇等，且在一堿，例如，三乙胺或N，N-二異丙基乙基胺等存在下進行反應而制得。可形成不同的專一區域異構體且可用適當的分離技術，例如，色層分離法，使彼此分離開來。 式(IV)中間體可通過將式(VII-a)中間體，其中，W2為一適當離去基，例如，鹵素，與式(IX)中間體在一適當溶劑中，例如，1-甲基-2-吡咯烷酮，1，4-二噁烷等，在一酸，例如于二乙醚中的1N氫氯酸存在下進行反應而制得。此反應可在50℃及250℃的溫度范圍間進行。 替代的，式(IV)中間體可通過將式(X)中間體與磷酰氯，三氟甲烷磺酸酐或其官能性衍生物在一反應惰性氛圍中，例如不含氧氣的氬氣或氮氣中進行反應而制得。此反應可在20℃及150℃的溫度范圍間進行。 式(X)中間體可通過將式(XI)中間體或其官能性衍生物與式(IX)中間體進行反應而制得。此反應可在無溶劑條件下或在一適當溶劑中，例如，二甘咪(diglyme)，1，2，3，4-四氫化萘等，于一反應-惰性氛圍中，例如不含氧氣的氬氣或氮氣中，且選擇地在一堿，例如氫化鈉，氫化鉀等存在下進行。此反應可在100℃及250℃的溫度范圍間進行。 式(X)中間體亦可通過將式(XII)中間體，其中W2為一適當離去基且Y及Q定義如式(I-a)中所述，與式(XIII)中間體在一適當溶劑中，例如乙醇等，及在一堿，例如乙醇鈉等存在下，在一反應-惰性氛圍中，例如不含氧氣的氬氣或氮氣中進行反應而制得。此反應可在20℃及125℃的溫度范圍間進行。 一種制備式(IV)中間體，其中Y為溴或氯原子，該中間體以式(IV-1)代表，的簡易方法包括將溴或氯原子導引入式(XIV)中間體，其中W2定義如前，其是用N-溴琥珀酰亞胺或N-氯琥珀酰亞胺于一反應-惰性溶劑中，例如氯仿，四氯化碳等中進行。此反應可在20℃及125℃的溫度范圍間進行。 類似于式(I-a)化合物，其中Q為鹵素，轉化為式(I-a)化合物，其中Q為-NHR4的反應，式(II)，(IV)及(VII)中間體亦可轉化。
依前文所述制法制得的式(I-a)化合物可以立體異構型式的混合物合成，特別是以可根據技術上已知的解析步驟彼此分離的對映異構體的外消旋混合物型式。式(I-a)化合物的外消旋化合物可通過與適當的對映酸進行反應而轉化為相關的非對映立體異構物鹽型式。該非對映立體異構物鹽型式則隨后通過，例如，選擇性或分級結晶法而分離，且對映結構體則用堿而由其間釋出。式(I-a)化合物對映異構體的分離的代替方式包括用手性固定相的液體色層分離法。該純的立體化學異構型式亦可由相關的適當起始物質的純立體化學異構型式衍生出來，條件是反應是以立體有擇性發生。如果想要特定的立體異構物，該化合物優選通過立體有擇的制備方法合成。這些方法以使用對映結構的純起始物質為有利的。
本領域技術人員知道，在上述制法中，中間體化合物的官能基需要被保護基保護。
需要被保護的官能基包括羥基，氨基及羧酸。羥基的適當的保護基包括三烷基硅烷基(例如，叔丁基二甲基硅烷基，叔丁基二苯基硅烷基或三甲基硅烷基)，芐基及四氫吡喃基。氨基的適當的保護基包括叔丁氧羰基或芐氧羰基。羰酸的適當的保護基包括C1-6烷基或芐基酯。
官能基的保護及去保護可在反應步驟以前或以后進行。
保護基的使用完整的敘述于“有機化學的保護基”，JW，F McOmie編輯，Plenum Press(1973)，及“于有機合成中的保護基”第二版，TW Greene及P GM Wutz，Wiley Interscience(1991)。
式(I)及(I-a)化合物顯示出抗逆轉錄病毒特性，特別是抗人類免疫缺乏病毒(HIV)，其為人類后天免疫缺乏征候群(AIDS)的病原。該HIV病毒首先感染人類T-4細胞且破壞它們或改變其正常功能，特別是免疫是統的協調作用。結果，被感染的病人具有非常少的T-4細胞數目，其亦表現不正常。因此，免疫性防衛系統不能對抗感染及腫瘤，且被HIV感染的個體通常會因趁機的感染，例如，肺炎，或因癌癥而死亡。其余伴隨著HIV感染的情況包括血小板減少癥，克氏(Kaposi’s)肉瘤及以進行性脫髓鞘作為特征的中樞神經系統感染，造成了癡呆及例如，進行性發音不良，共濟失調及定向力障礙等征候。HIV感染亦伴隨著末稍神經病變，進行性全身性淋巴腺病(PGL)及AIDS-相關征候群(ARC)。
本發明化合物亦顯示出對抗HIV-1株的活性，該株對于技藝已知的非核苷逆轉錄酶抑制具有后天的抗性。其對于人類α-1酸糖蛋白亦具很小或不具有結合親合性。
由于其抗逆轉錄病毒特性，特別是其抗-HIV特性，尤其是其抗-HIV-1-活性，式(I)或(I-a)化合物，其N-氧化物，制藥上可接受的加成鹽類，季胺及立體化學異構型式可用來治療HIV的個別感染及用來預防這些感染。通常，本發明化合物可用來治療被病毒(其存在是通過酶逆轉錄酶傳介或依賴于它而存在)感染的溫血動物。可用本發明化合物來避免或治療的癥狀，尤其是涉及到HIV及其他病原性逆轉錄病毒的癥狀，包括AIDS，AIDS-相關征候群(ARC)，進行性全身性淋巴腺病(PGL)，以及由逆轉錄病毒造成的慢性CNS疾病，例如，HIV傳介的癡呆及多發性硬化。
本發明化合物或其任何副族因此可用作為對抗上述癥狀的醫藥品。該醫藥品的用途或治療的方法包括將有效的劑量系統性的給藥到HIV-感染的個體以對抗與HIV及其他病原性逆轉錄病素，尤其是與HIV-1有關聯的癥狀。
本發明化合物或其任何副族可調配成為各種給藥目的的制藥型式。可以引用通常使用于全身性給藥的藥劑的所有組合物作為適當的組合物。于制備本發明的制藥組合物時，將有效量的作為活性成分的特定化合物，選擇性的以加成鹽型式，與制藥上可接受的載體一起結合到緊密摻合物中，該載體可根據所欲給藥的制劑的型式而為多種型式。此等制藥組合物宜為適用于經口，經直腸，經皮，或非經腸胃注射給藥的單一劑量型式。例如，于制備口服劑量型式的組合物時，可使用任何一般的制藥介質，于口服液態制劑如懸浮液，糖漿，酏劑，乳濁液及溶液劑型時可使用，如水、乙二醇，油類、醇類等；或于粉劑、藥丸，膠囊、及片劑的情形時，可使用固態載體，如，淀粉、糖類、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩散劑等。由于其易于給藥，片劑及膠囊代表最有利的口服劑量單位型式，于此情形時，顯然是使用固態制藥載體。于非經腸胃用的組合物時，載體一般包含無菌水，至少為大部分，雖然亦可含有其他組分以例如幫助溶解。例如，可制備注射用溶液，其中載體包含食鹽水溶液，葡萄糖溶液或食鹽水及葡萄糖溶液的混合物。亦可制備注射用懸浮液，于此情形時是使用適當的液態載體，懸浮劑等。亦可包含的為固態型式制劑，其將于使用前轉化為液態型式制劑。于適用于經皮給藥的組合物中，載體選擇地包含一滲透促進劑及/或適當的潤濕劑，選擇地包含少量的任何性質的適當添加劑，該添加劑不會在皮膚上造成顯著的有害效應。該添加劑可幫助給藥至皮膚及/或有助于制備所要的組合物。此等組合物可以借多種途徑給藥，例如，皮膚貼布，涂點，軟膏。
為了幫助式(I-a)化合物的溶解，組合物中可包含適當的組分，例如，環糊精。適當的環糊精為α-，β-，γ-環糊精或醚類及其混合的醚類，其中環糊精的無水葡萄糖單位的一或多個羥基被下列所取代C1-6烷基，特別是甲基，乙基或異丙基，如隨意甲基化的β-CD；羥基C1-6烷基，特別是羥基乙基，羥基丙基或羥基丁基；羧基C1-6烷基，特別是羧基甲基或羧基乙基，C1-6烷基羰基，特別是乙酰基。尤其值得注意作為絡合物及/或增溶劑的為β-CD，隨意甲基化的β-CD，2，6-二甲基-β-CD，2-羥基乙基-β-CD，2-羥基乙基-γ-CD，2-羥基丙基-γ-CD及(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，且特別為2-羥基丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
混合的醚一詞為環糊精衍生物，其中至少兩個環糊精羥基被不同的基，例如羥基丙基及羥基乙基所醚化。
平均摩爾取代(M.S)是用作為每摩爾無水葡萄糖的烷氧基單位的平均摩爾數的量度單位。平均取代程度(D.S)是指每無水葡萄糖單位的經取代羥基的平均數。M.S.及D.S.值可借多種分析技術例如，核磁共振(NMR)，質譜法(MS)及紅外光譜學(IR)來測定。根據所使用的技術，每一給定的環糊精衍生物可得到稍許不同的值。借質譜法測量時，以M.S.范圍0.125至10且D.S.范圍0.125至3為宜。
其他經口或經直腸給藥的適當組合物包括顆粒物，其是通過將包含式(I-a)化合物及一適當水可溶性聚合物的混合物溶融擠壓且隨即將該熔融擠壓的混合物碾磨。然后該顆粒可用常用技術調配成制藥劑量型式，例如片劑及膠囊。
該顆粒包含一個固態分散體，其含有式(I-a)化合物及一或多種制藥上可接受的水可溶性聚合物。制備固態分散體的較佳技術為包含下列步驟的熔融-擠壓法a)將式(I-a)化合物及一適當水可溶性聚合物混合，b)選擇地將添加物與如此得到的混合物摻合，c)將如此得到的摻合物加熱直到得到一均勻的熔融物，d)將如此得到的熔融物強壓通過一個或多個噴嘴；及e)將熔融物冷卻直到其固化。
將固態分散產物碾磨或磨碎成具有小于1500μm粒子尺寸的顆粒，優選為小于400μm，尤其是小于250μm且最好是小于125μm。
顆粒中的水可溶性聚合物當其于20℃以2％(w/v)溶解于水性溶液時具有1至5000mPa.s.，尤其是1至700mPa.s.，且特別是1至100mPa.s.的表觀粘度。例如，適當的水可溶性聚合物包括烷基纖維素，羥基烷基纖維素，羥基烷基烷基纖維素，羧基烷基纖維素，羧基烷基纖維素的堿金屬鹽類，羧基烷基烷基纖維素，羧基烷基纖維素酯，淀粉，果膠，甲殼質衍生物，多糖類，聚丙烯酸及其鹽類，聚甲基丙烯酸及其鹽類及酯類，甲基丙烯酸酯共聚物，聚乙烯基醇，聚亞烷基氧化物及乙烯化氧及丙烯化氧的共聚物。較佳的水可溶性聚合物為Eudragit E(Rhm GmbH，Germany)及羥基丙基甲基纖維素。
還有一種或多種如揭示于WO97/18839中的環糊精可于制備上述顆粒中用作為水可溶性聚合物。該環糊精包括技術上已知的制藥上可接受的未經取代及經取代的環糊精，特別是α，β或γ環糊精或其制藥上可接受的衍生物。
可使用的經取代的環糊精包括揭示于美國專利3,459,731的聚醚類。另外經取代的環糊精為醚類，其中，一個或多個環糊精羥基的氫被C1-6烷基，羥基C1-6烷基，羧基-C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基所取代或其混合的醚類。特別是此等經取代的環糊精為醚類，其中一個或多個環糊精羥基的氫被C1-3烷基，羥基C2-4烷基或羧基C1-2烷基所取代，特別是被甲基，乙基，羥基乙基，羥基丙基，羥基丁基，羧基甲基或羧基乙基所取代。
特別有用者為β-環糊精醚類，例如，由M.Nogradi(1984)于Drugsof the Future，Vol.9，No.8，第577-578頁中所說明的二甲基-β-環糊精及聚醚類，例如，羥基丙基β-環糊精及羥基乙基β-環糊精。此等烷基醚可為一取代程度為約0.125至3，例如，約0.3至2的甲基醚。此等羥基丙基環糊精可例如由β-環糊精及氧化丙烯間的反應形成且具有約0.125至10，例如約0.3至3的MS值。
另一新穎型式的經取代的環糊精為磺酸基丁基環糊精。
式(I-a)化合物與環糊精的比值可有很大變化。例如，比值可為1/100至100/1。較令人感興趣的式(I-a)化合物與環糊精的比值范圍為約1/10至10/1。更令人感興趣的比值范圍為約1/5至5/1。
亦可方便地將式(I-a)化合物配制成小顆粒型式，其具有足量的表面改良劑吸附在其表面上，以足以維持其小于1000nm的有效平均顆粒。一般相信有用的表面改良劑是包括那些物理性吸附在式(I-a)化合物表面而非化學性鍵結至該化合物的物質。
適當的表面改良劑優選選自已知的有機及無機制藥賦形劑。此等賦形劑包括各種聚合物，低分子量的齊聚物，天然產物及表面活性劑。較佳的表面改良劑包括非離子性及陰離子性表面活性劑。
仍有其他涉及制藥組合物的調配式(I-a)化合物的有趣方式，其中式(I-a)化合物是加到親水性聚合物中并將此混合物當作涂膜而涂敷在許多小球上，因此獲得一可容易制得且適用來制備供經口給藥的制藥劑量型式的組合物。
該小球包括一中央，園形或球形的核心，一親水性聚合物及式(I-a)化合物的涂膜及一密封的聚合物涂層。
適用作為小球中的核心的物質為多支管，條件是該物質為制藥上可接受的且具有適當的直徑及堅固性。此等物質的例為聚合物，無機物質，有機物質，及糖類及其衍生物。
尤其有利的是將前述制藥組合物調配成單一劑量型式以便于給藥或劑量的均質化。此處所用的單一劑量型式是指適用作為單一劑量的物理性的個別單位，每一單位中含有經計算可產生所要治療效果的預定質量的活性組分以及所需的制藥載體。此等單位劑量型式的實例為片劑(包括劃線或包衣片劑)，膠囊，藥丸，粉末包，干膠片，栓劑，可注射的溶液或懸浮液等，以及其分離的復數包。
那些熟悉HIV-感染治療者可以由此處所提供的試驗結果來決定每日的有效量。通常，預計的每日有效劑量是由0.01毫克/千克體重至50毫克/千克體重，更佳者為由0.1毫克/千克體重至10毫克/千克體重。將所需劑量于適當期間于一天中分二、三、四或多個次劑量給藥較適合。該次劑量可以單位劑量型式配制，例如，每單位劑量型式中含有1至1000毫克，且特別是5至200毫克活性組分。
給藥的確實劑量及頻率是根據所用式(I)或(I-a)的特定化合物所要治療的特定癥狀，所要治療的癥狀的嚴重程度，特定患者的年齡，體重及一般體能狀況以及個體所服用的其他醫藥而定，如同本領域人員所熟知。再者，很顯然的該每日有效劑量可根據所治療的對象的反應及/或根據醫生處方本發明化合物的評估而降低或增加。因此，前文所提及的每日有效劑量范圍僅是導引且并非用來限制本發明的范圍或用途至任何程度。
而且，一抗逆轉錄病毒化合物及式(I)或(I-a)化合物的組合可用作為醫藥品。因此，本發明亦關于含有(a)式(I)或(I-a)化合物，(b)另一個抗逆轉錄病毒化合物的合并的制劑產物以同時，分開或連續的用于抗-HIV治療。不同的藥物可與制藥上可接受的載體一起合并于一單一制劑中。該其他抗逆轉錄病毒化合物可為已知的抗逆轉錄病毒化合物，例如，核苷逆轉錄酶抑制劑，如疊氮胸腺嘧啶核苷(3’-疊氮基-3’-去氧胸腺嘧啶核苷，AZT)，二旦辛(didanosine)(二去氧次黃嘌呤核苷；ddI)，若塞提賓(zalcitabine)(二去氧胞苷，ddC)或拉密威定(lamivadine)(3’-噻-2’-3’-二去氧胞苷，3TC)等，非-核苷逆轉錄酶抑制劑，例如，蘇拉明(suramine)，戊聚脒(pentamidine)，胸腺五肽，卡坦諾普明(castanospermine)，伊發威諾(efavirenz)，葡聚糖(硫酸葡聚糖)，福斯卡尼-鈉(膦酸甲酸三鈉)，尼威拉派(neyirapine)(11-環丙基-5，11-二氫-4-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2’，3’-e][1，4]二氮雜-6-酮)，9-氨基四氫吖啶(四氫氨基吖啶)等；TIBO(四氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]-苯并二氮雜-2(1H)-酮及硫酮)-型式的化合物，例如，(S)-8-氯-4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并[4，5，]-jk][1，4]苯并二氮雜-2(1H)-硫酮；α-APA(α-苯氨基苯基乙酰胺)型式的化合物，例如，α-[(2-硝基-苯基)氨基]-2，6-二氯苯-乙酰胺等，TAT-抑制劑，例如，RO-5-3335等；朊酶抑制劑，例如，因頂那微(indinavir)，瑞坦微(ritanovir)，史癸那微(saquinovir)，ABT-378等；或免疫調節劑，例如，左旋咪唑等。式(I)或(I-a)化合物亦可與其他式(I)或(I-a)化合物合并。
下列實例是用來闡明本發明。實驗部分A.中間體化合物的制備實例A1在氬氣氛圍中進行反應。將一含2，4，6-三甲基苯胺(0.00461摩爾)于1，4-二噁烷(5毫升)的溶液加到一含5-溴2，4-二氯嘧啶(0.00439摩爾)于1，4-二噁烷(5毫升)的溶液中。將N，N-雙(1-甲基乙基乙胺(0.00548mol)加入。將反應混合物攪拌并回流20小時。將溶劑蒸發。將殘質溶解于醋酸乙酯中，用飽和水性碳酸氫鈉溶液，水及食鹽水清洗，用硫酸鈉干燥，過濾，并將溶劑蒸發。將殘質用管柱色層分離法于硅膠上予以純化(洗提液1∶5，1∶2及1∶1 CH2Cl2己烷)。收集兩個純餾份組并將其溶劑蒸發，得到0.35克(24％)5-溴-4-氯-N-(2，4，6-三甲基苯基)-2-嘧啶胺(中間體1)及0.93克(65％)5-溴-2-氯-N-(2，4，6-三甲基苯基)-4-嘧啶胺(中間體2)。實例A2a)4-羥基-5-氯-2-甲基硫代嘧啶(0.0156摩爾)及4-氨基芐腈(0.078摩爾)以熔融物合并且于180-200℃攪拌6小時。將反應混合物冷卻，且隨即用沸騰的CH2Cl2及CH3CN碾制以得到95％純化合物，將其干燥，得到1.27克(33％)4-[(5-氯-4-羥基-2-嘧啶基)氨基]芐腈(中間體3；熔點＞300℃)。
b)將POCl3(10毫升)加到中間體(3)(0.0028摩爾)中。將燒瓶裝置以一冷凝器并加熱至80℃達35分鐘。將物質于冰中驟冷并收集產生的沈淀物且用水(50毫升)清洗。將樣品干燥。將其餾份用柱層析進一步純化。將純級分收集起來并將溶劑蒸發，得到4-[(4，5-二氯-2-嘧啶基)氨基]芐腈(中間體4)。
c)將含中間體(4)(0.0132摩爾)的四氫呋喃(75毫升)及CH2Cl2(10毫升)的混合物攪拌15分鐘。將含于二乙醚(0.0145摩爾)的HCl緩緩加入，且將混合物攪拌5分鐘。將溶劑于減壓下移除，得到3.98克4-[(4，5-二氯-2-嘧啶基)氨基]芐腈一氫氯化物(中間體5)。實例A3a)將2，4，5，6-四氫嘧啶(0.0134摩爾)，1，4-二噁烷(30毫升)，2，4，6-三甲基苯胺(0.0134摩爾)，及N，N二雙(1-甲基乙基)乙胺(0.0136摩爾)于氬氣中加到一燒瓶內且于55℃攪拌16小時。蒸發出溶劑，并將殘質溶解于CH2Cl2中，然后用管柱色層分離法于硅膠上(洗提液CH2Cl2/己烷1/4，及1/2)予以純化。收集所要的餾份并將其溶劑蒸發，得到0.15克，4，5，6-三氯-N-(2，4，6-三甲基苯基)-2-嘧啶胺(中間體6)及3.15克2，5，6-三氯-N-(2，4，6-三甲基苯基)-4-嘧啶胺(中間體7)。
b)將含中間體7(0.00474摩爾)于NH3(2.0M于2-丙醇；20毫升)的混合物于一壓力皿中在75-80℃時加熱40小時。將溫度提高至110-115℃。將溶劑蒸發以產生1.85克殘質。于125℃將樣品與NH3(0.5M于1，4-二噁烷；20毫升)一起加熱18小時。將溶劑蒸發，得到1.7克兩個異構物的混合物，亦即，2，5-二氯-N4-(2，4，6-三甲基苯基)-4，6-嘧啶二胺(中間體8)及5，6-二氯-N4-(2，4，6-三甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺(中間體9)。實例A4a)將一含4[(1，4-二氫-4-氧代-2-嘧啶基)氨基]芐腈(0.12摩爾)于POCl3(90毫升)的混合物于氬氣中攪拌并回流20分鐘，將反應混合物緩緩的倒到750毫升冰/水中，并將固體通過過濾法分離。將固體懸浮于500毫升水中，并將懸浮液的pH通過添加20％NaOH溶液而調整至中性。再次將固體用過濾法分離，懸浮于200毫升2-丙酮中，并加入1000毫升CH2Cl2。將混合物加熱直到所有固體溶解。冷卻至室溫后，分離出水性層，并將有機層干燥。在通過過濾法移除干燥試劑期間，于濾液中形成一白色固體。再將濾液于冷凍器中冷卻，接著過濾，得到21.38克(77.2％)4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]芐腈(中間體10)。
b)將中間體(10)(0.005摩爾)，1-溴-2，5-吡咯烷二酮(0.006摩爾)及三氯甲烷(10毫升)合并于一密封管中并于100℃加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫。加入硅膠(2克)，并將溶劑蒸發。將殘質用閃蒸管柱色層分離法于硅膠上(洗提液CH2Cl2/己烷9/1)予以純化。收集純餾份并將溶劑蒸發，得到1.31克(84.5％)4-[(5-溴-4-氯-2-嘧啶基)氨基]芐腈(中間體11)。實例5于氬氣下將4-氨基-2，5，6-三氯嘧啶(0.08564摩爾)，4-氨基-芐腈(0.1071摩爾)，1-甲基-2-吡咯烷酮(17毫升)及HCl于二乙醚(1M；85.6毫升)加到一燒瓶中。將混合物于氮氣流中置于130℃的油浴中直到醚蒸發完。另外加入10毫升1-甲基-2-吡咯烷酮。將混合物于145℃氬氣中加熱16小時。加入1，4-二噁烷。將混合物回流，冷卻，然后過濾。將濾液蒸發。殘留物溶解于CH2Cl2，用1N NaOH洗滌，然后過濾。將固體溶解于2-丙酮中，于硅膠上蒸發，并用1-3％2-丙酮于己烷中作洗脫液層析。收集純級分且將溶劑蒸發，得到1.63克(6.8％)4-[(4-氨基-5，6-二氯-2-嘧啶基)氨基]芐腈(中間體12)。B最終化合物的制備實例B1a)于氬氣中將醚加到裝有中間體(1)(0.00107摩爾)的燒瓶中。將HCl/二乙醚(1M；0.00109摩爾)加到此均勻溶液中。將溶劑蒸發并加入1，4-二噁烷(35毫升)及4-氨基芐腈(0.00322摩爾)。將反應混合物攪拌并回流4天。將溶劑蒸發。將殘質溶解于CH2Cl2中，用飽和碳酸氫鈉溶液清洗，干燥，過濾并將溶劑蒸發得到0.79克琥珀色油。將油用反相HPLC純化。收集所要的餾份并將溶劑蒸發，得到殘質1及2。
殘質1用管柱色層分離法于硅膠上(洗滌液0及2％CH3OHCH2Cl2)予以純化。收集純餾份并將溶劑蒸發，得到0.0079克(2.0％)4-[[5-氯-2-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]芐腈(化合物1)。
將殘質2用管柱色層分離法于硅膠上(洗提液0及2％CH3OHCH2Cl2)予以純化。收集純餾份并將溶劑蒸發，得到0.0044克(1％)4-[[5-溴-2-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]芐腈(化合物2)。
b)將醚加到裝有中間體2(0.00285摩爾)的燒瓶中。將HCl/二乙醚(1M；0.00855摩爾)加到此均勻溶液中。將溶劑蒸發并加入1，4-二噁烷(20毫升)。最后，加入4-氨基芐腈(0.00291摩爾)及1，4-二噁烷(15毫升)并將反應混合物攪拌并回流數天。將溶劑蒸發，將殘質溶解于CH2Cl2中，用1M的NaOH清洗，并將溶劑蒸發。將殘質溶解于CH2Cl2(10毫升)并將沉淀物過濾出來并干燥，得到0.15克(13％)4-[[5-溴-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈(化合物3)。實例B2a)將中間體(8)及中間體(9)[實例A3b中制得]3∶1的混合物及4-氨基芐腈(0.01422摩爾)于180℃壓力槽中加熱5小時。將樣品于CH2Cl2及稀NaHCO3之間分配，于K2CO3上干燥，過濾，并蒸發。將CH3CN攪拌加入，將產生的沉淀用過濾法移除。再將濾液用反相HPLC予以純化。收集純餾份并將溶劑蒸發，得到0.17克4-[[4-氨基-5-氯-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈三氟醋酸鹽(1∶1)(化合物4)。實例B3將含于二乙醚的HCl(1M；0.0045摩爾)加到一含中間體(4)(0.003摩爾)于1，4-二噁烷(5毫升)的懸浮液中，于氬氣中在可密封管中攪拌。將混合物加熱以蒸發二乙醚，并加入2，4，6-三甲基苯胺(0.009摩爾)。將管子密封，且將反應混合物加熱到150℃達12小時。將反應混合物予以冷卻至室溫。連續的加入硅膠(2.2克)及CH3OH(50毫升)。將溶劑蒸發后，將殘質用閃蒸色層分離法(洗提級度CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH99.5∶0.45∶0.05上至99∶0.9∶0.1)予以純化。收集純餾份并將溶劑蒸發。將殘質干燥，得到0.80克(73.4％)4-[[5-氯-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈(化合物5)。實例B4于氬氣下將一含中間體(5)(0.0025摩爾)及2，6-二溴-4-甲基苯胺(0.0075摩爾)于1，3-二噁烷(5.0毫升)的混合物于一密封管中160℃加熱并攪拌16小時。將反應混合物用旋轉蒸發法于硅膠(2.0克)上濃縮。將物質藉閃蒸色層分離法(洗提液1∶1己烷∶CH2Cl2；純CH2Cl2；0.5％，1％(10％NH4OH于CH3OH)于CH2Cl2)予以純化達90％純度。再結晶可得到0.15克(12.2％4-[[5-氯-4-[(2，6-二溴-4-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈(化合物10；95％純度)。實例B5氬氣下將NaH(0.0075摩爾；60％于油中的懸浮液)加到一可密封式管中的含2，4，6-三甲基苯酚(0.0075摩爾)于1，4-二噁烷(5毫升)的懸浮液中。將混合物攪拌15分鐘，且加入中間體(4)(0.0025摩爾)。將管子密封，并將混合物在150℃加熱15小時。將反應冷卻至室溫。加入硅膠(2.0克)后，將溶劑蒸發。將殘質用閃蒸管柱色層分離法于硅膠上(洗提梯度CH2Cl2∶己烷∶9∶1至100∶0；然后CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH∶100∶0∶0至97∶2.7∶0.3)予以純化。收集純餾份并將溶劑蒸發。將殘質干燥，得到0.73克(80.2％)4-[[5-氯-4-(2，4，6-三甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈(化合物6)。實例B6a)于氬氣下在一可密封式管子中將NaH，60％于油(0.003摩爾)中的懸浮液及1-甲基-2-吡咯烷酮(3毫升)加到一含4-羥基-3，5-二甲基芐腈(0.003摩爾)于1，4-二噁烷(3毫升)的懸浮液中。于H2放出后，加入中間體(11)(0.001摩爾)。將管子密封并將反應混合物加熱至160℃16小時。將混合物冷卻至室溫，移到一燒杯中并用甲醇(20毫升)稀釋。逐滴加入水(200毫升)。將水性混合物用CH2Cl2/CH3OH90/10(3×300毫升)萃取。將有機層分離，干燥，過濾并吸附在硅膠上(1克)。將溶劑蒸發并將殘質用閃蒸管柱色層分離法于硅膠上(洗提液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH由100/0/0至98/1.8/0.2)予以純化。收集所要的餾份并將溶劑蒸發。將殘質用熱CH3CN碾制，過濾出來，然后干燥，得到0.20克(47.6％)4-[[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈(化合物17)。
b)將正丁基鋰(0.010摩爾)加到一含N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.010摩爾)于四氫呋喃(250毫升)的溶液中，于0℃攪拌。攪拌冷卻30分鐘后，加入化合物(17)(0.005摩爾)。將產生的混合物攪拌冷卻15分鐘，于該點加入2-溴乙醇乙酯(0.015摩爾)且將溫度上升至室溫并將反應混合物攪拌16小時，其使得反應完成50％。用0.5毫升水驟冷，將樣品用旋轉蒸發法于硅膠上濃縮，且用閃蒸色層分離法(Biotage Flash 40M，用0，0.5，1％(10％于CH3OH的NH4OH)的CH2Cl2洗提)予以純化，得到白色固體，其為1∶1的起始物質A產物。用制備性HPLC化法洗提至含1毫摩爾NaHCO3的管子進行最后的純化。將凍干的物質于水/CH2Cl2(1∶1(全部50毫升))提取并分離。將水相用25毫升CH2Cl2再萃取兩次。合并有機層并于硫酸鈉上干燥，過濾，于65℃真空中旋轉蒸發18小時成為一白色固體。產量0.33克的(13％，白色固體)；熔點185-190℃(化合物59)。 c)于Ar氣流中反應。將NaH60％(0.00600摩爾)于四氫呋喃(20毫升)中攪拌。加入化合物(17)(0.00476摩爾)并將混合物攪拌15分鐘。加入氯甲基-2，2-二甲基丙酸酯(0.00600摩爾)且將反應混合物于室溫攪拌16小時，然后攪拌并回流4.5小時，然后冷卻。加入四氫呋喃(20毫升)。加入NaH 60％(0.00600摩爾)及氯甲基-2，2-二甲基丙酸酯(0.00600摩爾)且將產生的反應混合物攪拌24小時。將溶劑蒸發。將殘質溶解于CH2Cl2中，用水清洗，且將溶劑蒸發。將殘質用柱色層分離法于硅膠上(洗提液CH2Cl2/CH3OH 100/0及99.5/0.5)予以純化。收集所要的餾份并將溶劑蒸發。將殘質于Gilson上純化。將此餾份由2-丙醇中結晶出來，過濾出來并干燥。產量0.60克的(23.6％，白色固體)(化合物60)。 d)將一含化合物(17)(0.0020摩爾)于四氫呋喃(40毫升)的懸浮液用0.24克NaH一次性處理。將起泡的混合物攪拌2小時以得到嫩黃色懸浮液。制備一含2，2’-氧基雙乙酰氯(0.020摩爾)于四氫呋喃(10毫升)的溶液并于冰浴中冷卻。通過套管，將產生的A/B懸浮液于10分鐘期間逐滴轉移到2，2’-氧基雙乙酰氯的冷溶液中。將混合物加溫至室溫并攪拌3天。再加入0.24克的NaH且于兩天后將反應于冰浴中冷卻且用甲醇(0.150摩爾)及N，N-二乙基乙胺(0.150摩爾)的混合物于30分鐘期間逐滴處理。將反應混合物加溫至室溫且于16小時后倒至醚中且用飽和NaHCO3蘋取。將水性餾份用醚萃取兩次且將合并的醚萃出物用水回洗三次且于MgSO4上干燥。濃縮得到2.91克油狀殘質，將其經過反相制備性HPLC。將適當餾份凍干，得到0.16克灰棕色粉末樣品(14.5％純化產品收率)(化合物61)。 實例B7于氬氣下將中間體12(0.00286摩爾)，4-氰基-2，6-二甲基苯胺(0.00571摩爾)，1MHCl于二乙醚(0.00140摩爾)及1，4-二噁烷(8毫升)加到一壓力槽中。將反應混合物于油浴中在氮氣流下加熱直到所有的溶劑蒸發出來。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(3毫升)，且將反應混合物于220-240℃加熱3小時。繼續于210-220℃加熱6小時。將殘質溶解于1，4-二噁烷，蒸發，于CH2Cl2及1N及NaOH間分配，過濾，用碳酸鉀干燥有機層并蒸發。將所要的化合物用制備性反相色層分離法予以分離并純化。收集純餾份并將溶劑蒸發，得到0.0165克(1.1％于凍干后)4-[[4-氨基-5-氯-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]-氨基]芐腈三氟醋酸鹽(1∶1)(化合物19)。實例B8將一含有中間體(11)(0.0011摩爾)2，6-二甲基-4-(2-丙基)苯胺(0.0011摩爾)，N，N，N’，N’-四甲基-1，8-萘二胺(0.0022摩爾)及1M HCl于醚(2.3毫升)(0.0023摩爾)于1，4-二噁烷(25毫升)的混合物攪拌并加熱到95℃16小時。用旋轉蒸發法移除溶劑并將殘質用反相制備性HPLC予以純化。將含有所要物質的合并餾份凍干，得到0.23克的(48％)；溶點198-201℃(化合物)。 實例B9
將N，N-二(甲基乙基)乙胺(0.0024摩爾)加到4-氨基-2，5-二甲基-3，4-芐腈(0.00219摩爾)及4-[[(5-溴-4，6-二氯)-2-嘧啶基]氨基]-芐腈(0.00218摩爾)中。將反應瓶密封并攪拌加熱至155-160℃1.5天。將樣品冷卻至室溫。將樣品用閃蒸管柱色層分離法于硅膠上(洗提液CH2Cl2)處理。通過制備性HPCL完成純化，得到0.05克4-[[5-溴-4-氯-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈(5.0％)；熔點259-260℃(化合物42)。實例B10連續將2，4，6-三甲基苯胺(0.0022摩爾)及N，N-二(甲基乙基)-乙胺(0.0024摩爾)加到一含4-[[(5-溴-4，6-二氯)-2-嘧啶基]氨基]芐腈(0.00218摩爾)于1，4-二噁烷(10毫升)的溶液中。將管子密封并將懸浮液在油浴中攪拌加熱至120-130℃90小時。將混合物冷卻至室溫。再加入N，N-二(甲基乙基)-乙胺(1 5毫升)，并將樣品再加熱至120-130℃64小時。將反應于150℃加熱6天。將樣品冷卻至室溫。將樣品用醋酸乙酯稀釋并用冷的1M NaOH萃取。將水相用乙酸乙酯回洗。將合并的有機相干燥并濃縮。于硅膠上(洗提液CH2Cl2)進行閃蒸管柱色層分離。鈄樣品再次用制備性HPLC予以純化，得到0.53克-4-[[5-溴-4-氯-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈(54.9％)；熔點220-221℃(化合物41)。實例11將一含4-氨基芐腈(0.0043摩爾)及 (0.0021摩爾)于1.4-二噁烷(30毫升)的混合物于100℃攪拌16小時。將溶劑用旋轉蒸發法移除。將固體殘質碾制并將殘質于40℃真空中干燥16小時，得到0.452克的(55％)；熔點＞300℃(化合物43)。 實例B12將 (0.00567摩爾)，4-氨基芐腈(0.01163摩爾)及1-甲基-2-吡咯烷酮(20毫升)加到一壓力槽中。將反應混合物于140℃加熱達16小時。將反應混合物冷卻至室溫并加入乙腈及水。將產生的沉淀過濾出來，并將固體用乙腈再結晶，得到1.27克4-[[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-6-甲基-2-嘧啶基]氨基]芐腈(52)；熔點260-262℃(化合物44)。實例B13將中間體(11)(0.001摩爾)及2，6-二甲基-4-氨基芐腈(0.00473摩爾)合并且于攪拌時加熱至150℃16小時。將樣品溶解于CH3OH并蒸發至硅膠(1克)且用1∶1己烷∶CH2Cl2，4∶1 CH2Cl2∶己烷，及純CH2Cl2(2L)洗提。將所要的餾份蒸發并將殘質于45℃真空中干燥16小時。將如此所得者移轉到4毫升小管中的CH2Cl2，且將溶劑蒸發，得到0.120克4-[[5-溴-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈(28.6％)；熔點277-280℃(化合物45)。實例B14將4-[[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-6-氯-2-嘧啶基]氨基]芐腈(0.00250摩爾)及NH3/1，4-二噁烷0.5M(0.015摩爾)于一壓力槽中于150℃加熱4天。將樣品于周圍條件下靜置2天。緩緩將水加到混合物中直到形成沉淀。將混合物攪拌2小時并過濾。將固體由NH3CN中再結晶出來得到0.58克(餾份1)。將濾液蒸發(餾份2)。合并兩個餾份并用管柱色層分離法用CH2Cl2洗提而予以純化。將產生的所要餾份殘質由NH3CN中再結晶出來得到0.44克4-[[4-氨基-5-溴-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈(40.5％)。將樣品于80℃0.2mmHg干燥16小時(化合物46)。實例B15將4-[[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-6-氯-2-嘧啶基]氨基]芐腈(0.000660摩爾)，四氫呋喃(1毫升)，及1-吡咯烷乙胺(0.00198摩爾)加到一壓力槽中。將混合物于75℃加熱16小時。加入CH2Cl2，并將混合物用水清洗，干燥，過濾并將濾液蒸發。用閃蒸管柱色層分離法用1∶9的甲醇∶二氯甲烷洗提而予以純化，得到一固體，其再溶解于CH3CN中。加入HCl/二乙醚1.0M(0.48毫升)，并將混合物于冰中冷卻。過濾得到0.19克4-[[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-6-[(1-吡咯烷基)乙氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈氫氯酸鹽(1∶1)(50.6％)；熔點208-210℃(化合物47)。實例B16將4-[[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-6-氯-2-嘧啶基]氨基]芐腈(0.00064摩爾)，四氫呋喃(3毫升)，0-甲基羥基胺(0.06克)，四氫呋喃及NaOH 1N(0.00067摩爾)加到一壓力槽中。將反應混合物于室溫下攪拌3天，然后于75℃攪拌1天，于90℃攪拌1天且于110℃攪拌2天。將四氫呋喃(4毫升)及NaOH 50％(0.00719摩爾)加到O-甲基羥基胺(0.60克)中。將液體傾析至反應瓶中并將反應混合物于110℃加熱3天。將溶劑蒸發。將殘質溶解于CH2Cl2，用飽和NaHCO3溶液及水清洗，干燥(Na2SO4)，過濾并將溶劑蒸發。將殘質用管柱色層分離法于硅膠上(洗提液CH2Cl2/CH3OH 98/2)予以純化。收集純餾份并將溶劑蒸發。將殘質由CH3CN中結晶出來，過濾出來并干燥，得到0.15克4-[[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-6-(甲氧基氨基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈(51％)；熔點185-186℃。將樣品干燥(0.2mmHg，80℃，16小時)(化合物48)。實例B17a)于0℃時將正-丁基鋰(2.0毫升，0.005摩爾)加到一含1-(甲基乙基)-2-丙胺(0.70毫升，0.005摩爾)及四氫呋喃(300毫升)的經攪拌的溶液中。攪拌冷卻達30分鐘后，加入化合物(17)(0.005摩爾)。將產生的混合物攪拌冷卻達30分鐘，于該點加入1，1-二甲基乙基溴醋酸酯(1.5毫升，10毫摩爾)并將溫度提升至室溫并將反應攪拌3小時。于另一燒瓶中將正-丁基鋰(2.0毫升，5摩爾)加到一含1-(甲基乙基)-2-丙胺(0.70毫升，5毫摩爾)于四氫呋喃(50毫升)的經攪拌的0℃溶液中，且使其反應30分鐘，于此時其轉化為室溫反應。重覆此過程。用0.5毫升H2O驟冷，將樣品通過旋轉蒸發法濃縮至硅膠上，且通過閃蒸色層分離法(用0，10，20％的于己烷的醋酸乙酯洗提)予以純化，得到一白色固體的熔點195-197℃(化合物56)。 b)將一含化合物(17)于40毫升，N，N-二甲基甲酰胺的懸浮液用0.24克NaH處理。將起泡的混合物攪拌90。制備一含1，4-二氯-1，4-丁二酮于10毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液且于冰浴中冷卻。將由化合物(17)制得的混合物轉移到1-(甲基乙基)-1-丙胺的冷溶液中并攪拌42小時而溫熱至室溫。再加入0.24克NaH，將反應攪拌3天，且用醚稀釋并倒至冰中。用過濾法移除沉淀。將2相濾液分離并將酸的水性餾份再用醚萃取兩次。將合并醚餾份用少量的蒸餾水清洗并干燥。將溶劑蒸發并將殘質予以硅膠管柱色層分離。逆相制備性HPLC及立即冷卻以凍干適當餾份，得到0.07克的(7.8％)；熔點232-233℃(化合物57) c)于氬氣下將NaH 60％及四氫呋喃加到一燒瓶中。將反應于室溫中攪拌10分鐘并加入化合物(17)。攪拌1小時后加入氯化碳酸乙酯。將反應混合物于室溫再攪拌16小時并將溶劑蒸發。將殘質部分地溶解于二甲亞砜中并過濾。將濾液用反相色層分離法予以純化并凍干，得到0.47克(18％)的(化合物58)。 d)將含有4-[[5-氨基-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]-氨基]芐腈(0.00147摩爾)于醋酸酐(10毫升)及2-丙酮(10毫升)的混合物于室溫攪拌16小時。然后將混合物加熱至55℃，且再加入醋酸酐(3毫升)。將混合物于18小時后由熱源移開并于室溫攪拌6天。將樣品旋轉蒸發法濃縮成一固體。管柱色層分離法(用0，0.5，1，1.5，2％(10％NH4OH于CH3OH)溶于二氯甲烷洗提)予以純化，得到熔點290-295℃。將該固體于60℃真空中干燥16小時(化合物49)。 實例B18將一含有4-[[4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-5-硝基-2-嘧啶基]氨基]-芐腈(0.0005摩爾)于四氫呋喃(20毫升)的混合物用Pd/C10％(0.100克)作為催化劑而氫化過夜。吸收H2后(3倍量；0.0015摩爾)，過濾出催化劑并將濾液用旋轉蒸發法濃縮并于40℃真空中干燥16小時，得到0.15克4-[[5-氨基-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]-芐腈(84％)；熔點＞300℃(化合物50)。實例B19將4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-5-硝基-2-嘧啶基]氨基]芐腈(0.001摩爾)，Pd/C 10％(0.025克)，乙醇(20毫升)，及肼(0.030摩爾)合并以形成一漿料并于室溫攪拌16小時。將溶劑用旋轉蒸發法移除。將殘質于四氫呋喃(20毫升)及甲醇(1毫升)中提取。加入第2份肼(0.5克)，并將反應于室溫攪拌16小時。加入第3份肼(0.5毫升)并將反應于室溫再攪拌16小時。將樣品用旋轉蒸發法濃縮至硅膠上(1克)，且用閃蒸色層分離法(洗提液0.5，1.2％，10％(NH4OH于CH3OH)于CH2Cl2)予以純化。將所要的餾份用制備性HPLC予以純化，得到0.24克4-[[5-氨基-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈(70％)；熔點224-225℃(化合物51)。實例B20將化合物(3)(0.001摩爾)，三甲基硅烷腈(0.0012摩爾)Pd(PPh3)2Cl2(0.020克)，CuI(0.010克)及CF3COOH/H2O(3毫升)合并于一密封管中并加熱至110℃10小時。加入第二份的催化劑Pd(PPh3)2Cl2(0.020克)及CuI(0.010克)及CF3COOH/H2O(3毫升)并將反應混合物于100℃攪拌10小時。將物質用旋轉蒸發法濃縮。將殘質用制備性逆相HPLC予以純化。將所要的餾份濃縮并用逆相HPLC予以純化并用N2氣流干燥，然后于40℃真空中達16小時。產量0.011克的4-[[5-乙炔基-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；熔點165-175℃(化合物52)。實例B21于N2下將化合物(3)(0.000906摩爾)，三丁基苯基錫烷(stannane)(0.000906摩爾)，Pd(PPh3)4(0.002718摩爾)，及1，4-二噁烷(3毫升)合并于一密封管子中并加熱至110℃達16小時。將反應混合物冷卻并用旋轉蒸發法而濃縮。將樣品用制備性逆相HPLC予以純化，然后于Ar氣流中干燥，于真空中干燥，得到0.0845克的4-[[5-苯基-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；熔點209-214℃(化合物53)。實例B22于Ar下將化合物(3)(0.001摩爾)，四乙烯基錫烷(0.22毫升)，1，4二噁烷(2毫升)及Pd(PPh3)4(0.112克合并于一密封管中)。將混合物攪拌并加熱至100℃達16小時。再加入四丁烯基錫烷及Pd(PPh3)4。將反應置于Ar中，攪拌并加熱。將反應用旋轉蒸發法濃縮且于制備性HPLC上純化。將物質用N2氣流干燥，并于60℃真空中干燥4小時，得到0.422克4-[[5-乙烯基-4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；熔點237-242℃(化合物54)。實例B23于氬氣中將化合物(3)(0.001225摩爾)，CuCN(0.01470摩爾)及N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)合并于一密封管中，然后攪拌并加熱至160℃達16小時。將殘質用管柱色層分離法(洗提液CH2Cl2/己烷1/1，然后為純CH2Cl2)予以純化。收集所要的餾份并將溶劑蒸發。將殘質于室溫用CH2Cl2碾制。將固體干燥(真空，40℃，24小時)，得到0.0864克的(24％)；熔點254-259℃(化合物55)。 表1、2、3及4中所列出的式(I-a)化合物是依類似于上述實例之一制備的。
表1
表2
表3
表4
C.藥理實例實例C.1使用一快速、光敏且自動化的分析過程來進行抗-HIV試劑的生物體外評估。用HIV-1變性的T4-細胞作為目標細胞系，其如前所示(Koyanagi等，Int.J.Cancer，36，445-451，1985)為對HIV感染高度易受影響且可接受。對于HIV-誘發的細胞病變效應的抑制作用是作為終點。HIV-感染及模擬感染細胞兩者的生存能力用現場3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)的還原作用來進行分光光度分析。以50％細胞毒性濃度(CC50，μM)定義為可減少模擬感染控制組樣品吸附50％的化合物濃度。化合物在HIV-感染細胞上所達到的保護百分比用下列公式計算(ODT)HIV--(ODC)HIV-------------以％表示，(ODC)MOCK-(ODC)HIV其中，(ODT)HIV是用HIV-感染細胞的測試化合物的給定濃度所測定的光密度；(ODC)HIV是控制組未經處理的HIV-感染細胞所測得的光密度；(ODC)MOCK控制組未經處理的模擬-感染細胞所測得的光密度；所有光密度值是于540nm測定。根據上述公式，可達到50％保護作用的劑量定義為50％抑制濃度(IC50，μM)。CC50與IC50，的比值是定義為選擇性指數(SI)。式(I-A)化合物顯示出抑制HIV-1的功效。特定的IC50，CC50及SI值列于下表5中。表權利要求
1.一種具下式的化合物，其N-氧化物，可藥用加成鹽，季胺或立體化學異構型式， 其中-b1＝b2-C(R24)＝b3-b4＝代表下式的二價基-CH＝CH-C(R2a)＝CH-CH＝ (b-1)；-N＝CH-C(R2a)＝CH-CH＝ (b-2)；-CH＝N-C(R2a)＝CH-CH＝ (b-3)；-N＝CH-C(R2a)＝N-CH＝ (b-4)；-N＝CH-C(R2a)＝CH-N＝ (b-5)；-CH＝N-C(R2a)＝N-CH＝ (b-6)；-N＝N-C(R2a)＝CH-CH＝ (b-7)；a為0，1，2；或a可能為3或4；R1為氫；芳基，甲酰基；C1-6烷基羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，被甲酰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基；被C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；R2a為氰基，氨基羰基，單-或二(甲基)氨基羰基，被氰基，氨基羰基或單-或二(甲基)氨基羰基取代的C1-6烷基；被氰基取代的C2-6烯基，或被氰基取代的C2-6炔基；每一個R2獨立地為羥基，鹵素，選擇性地被氰基或-C(＝O)R6取代的C1-6烷基，C1-7環烷基，選擇地被一或多個鹵素原子或氰基取代的C2-6烯基，選擇地被一或多個鹵素原子或氰基取代的C2-6炔基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，單-或二(C1-6烷基)氨基，多鹵素甲基，多鹵素甲氧基，多鹵素甲硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6或下式的基 其中每一個A獨立地為N，CH或CR6；B為NH，O，S或NR6；p為1或2；且R6為甲基，氨基，單-或二甲基氨基或多鹵素甲基；L為C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-7環烷基，其中每一個該脂族基可被一或二個獨立選自下列的取代基所取代*C3-7環烷基，*吲哚基或異吲哚基，每一個可選擇地被一、二、三或四個各自獨立選自鹵素，C1-6烷基，羥基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，多鹵素甲基，多鹵素甲氧基及C1-6烷基羰基的取代基所取代，*苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基，其中每一個該芳族環可選擇地被一、二、三、四或五個各自獨立選自定義于R2中的取代基所取代；或L為-X-R3，其中R3為苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基，其中每一個該芳族環可選擇地被一、二、三、四或五個各自獨立選自定義于R2中的取代基所取代；且X為-NR1-，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-CHOH-，-S-，-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Q代表氫，C1-6烷基，鹵素，多鹵素C1-6烷基或-NR4R5；且R4及R5為各自獨立地選自氫，羥基，C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基羰基，C1-12烷氧基羰基，芳基，氨基，單-或二(C1-12烷基)氨基，單-或二(C1-12烷基)氨基羰基，其中每一個前述C1-12烷基可選擇地且各獨立地被一或二個各自獨立選自羥基，C1-6烷氧基，羥基C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷氧基羰基，氰基，氨基，亞氨基，單-或二(C1-6烷基)氨基，多鹵素甲基，多鹵素甲氧基，多鹵素甲硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6，芳基及Het的取代基所取代；或R4及R5可一起形成吡咯烷基，哌啶基，嗎福啉基，疊氮基或單-或二(C1-12烷基)氨基C1-4亞烷基；Y代表羥基，鹵素，C3-7環烷基，選擇地被一或多個鹵素原子取代的C2-6烯基，選擇地被一或多個鹵素原子取代的C2-6炔基，被氰基或-C(＝O)R6取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，單-或二(C1-6烷基)氨基，，多鹵素甲基，多鹵素甲氧基，多鹵素甲硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6或芳基；芳基為苯基或被一、二、三、四或五個各自獨立選自鹵素，C1-6烷基，C3-7環烷基，C1-6烷氧基，氰基，硝基，多鹵素C1-6烷基及多鹵素C1-6烷氧基的取代基所取代的苯基；Het為脂族或芳族雜環基；該脂族雜環基是選自吡咯烷基，哌啶基，高哌啶基，哌嗪基，嗎福啉基，四氫呋喃基及四氫噻吩基，其中每一個該等脂族雜環基可選擇地被一個氧代基所取代；且該芳族雜環基是選自吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，及噠嗪基，其中每一個該等芳族雜環基可選擇地被羥基所取代。
2.權利要求1的化合物，其中R1是氫，芳基，甲酰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，被甲酰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；
3.權利要求1或2的化合物，其中L為-X-R3，其中，R3為2，4，6-三取代的苯基。
4.權利要求1至3中任一項的化合物，其中，Y為氰基，-C(＝O)NH2或鹵素。
5.權利要求1至4中任一項的化合物，其中，Q為氫或NR4R5。
6.權利要求1至5中任一項的化合物，其中，化合物為4[[4-氨基-5-氯-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4[[5-氯-4-[2，4，6-三甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4[[5-溴-4-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4[[4-氨基-5-氯-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4[[5-溴-6-[(4-氰基-2，6-二甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈；4[[4-氨基-5-氯-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈；或4[[4-氨基-5-溴-6-(4-氰基-2，6-二甲基苯氧基)-2-嘧啶基]氨基]芐腈；其N-氧化物，加成鹽，季胺及立體化學異構型式。
7.權利要求1至6中任一項的化合物，其是用作為醫藥品。
8.一種具下式的化合物，其N-氧化物，制藥上可接受的加成鹽，季胺或立體化學異構型式于制備用來治療患有HIV(人類免疫缺乏病毒)感染的疾病的醫藥品的用途， -a1＝a2-a3＝a4-代表下式的二價基-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；-N＝CH-N＝CH- (a-3)；-N＝CH-CH＝N- (a-4)；-N＝N-CH＝CH- (a-5)；n為0，1，2，3或4；且當-a1＝a2-a3＝a4-為(a-1)時，則n亦可為5；R1為氫；芳基，甲酰基；C1-6烷基羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，被甲酰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基；被C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；每一個R2獨立地為羥基，鹵素，選擇地被氰基或-C(＝O)R6取代的C1-6烷基，C3-7環烷基，選擇性地被一個或多個鹵素原子或氰基取代的C2-6烯基，選擇地被一或多個鹵素原子或氰基取代的C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，單-或二(C1-6烷基)氨基，多鹵素甲基，多鹵素甲氧基，多鹵素甲硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6或下式的基 其中每一個A獨立地為N，CH或CR6；B為NH，O，S或NR6；p為1或2；且R6為甲基，氨基，單-或二甲基氨基或多鹵素甲基；L為C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-7環烷基，其中每一個該脂族基可被一或二個獨立選自下列的取代基所取代*C3-7環烷基，*吲哚基或異吲哚基，每一個可選擇地被一、二、三或四個各自獨立選自鹵素，C1-6烷基，羥基，C1-6烷氧基，氰基，氨基羰基，硝基，氨基，多鹵素甲基，多鹵素甲氧基及C1-6烷基羰基的取代基所取代，*苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基，其中每一個該芳族環可選擇地被一、二、三、四或五個各自獨立選自定義于R2中的取代基所取代；或L為-X-R3，其中R3為苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基，其中每一個該芳族環可選擇地被一、二、三、四或五個各自獨立選自定義于R2中的取代基所取代；且X為-NR1-，-NH-NH-，-N＝N-，-O-，-C(＝O)-，-CHOH-，-S-，-S(＝O)-或-S(＝O)2-；Q代表氫，C1-6烷基，鹵素，多鹵素C1-6烷基或-NR4R5；且R4及R5為各自獨立地選自氫，羥基，C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基羰基，C1-12烷氧基羰基，芳基，氨基，單-或二(C1-12烷基)氨基，單-或二(C1-12烷基)氨基羰基，其中每一個前述C1-12烷基可選擇地且各獨立地被一或二個各自獨立選自羥基，C1-6烷氧基，羥基C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷氧基羰基，氰基，氨基，亞氨基，單-或二(C1-6烷基)氨基，多鹵素甲基，多鹵素甲氧基，多鹵素甲硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6，芳基及Het的取代基所取代；或R4及R5可一起形成吡咯烷基，哌啶基，嗎福啉基，疊氮基或單-或二(C1-12烷基)氨基C1-4亞烷基；Y代表羥基，鹵素，C3-7環烷基，選擇地被一或多個鹵素原子取代的C2-6烯基，選擇地被一或多個鹵素原子取代的C2-6炔基，被氰基或-C(＝O)R6取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基，羧基，氰基，硝基，氨基，單-或二(C1-6烷基)氨基，，多鹵素甲基，多鹵素甲氧基，多鹵素甲硫基，-S(＝O)pR6，-NH-S(＝O)pR6，-C(＝O)R6，-NHC(＝O)H，-C(＝O)NHNH2，-NHC(＝O)R6，-C(＝NH)R6或芳基；芳基為苯基或被一、二、三、四或五個各自獨立選自鹵素，C1-6烷基，C3-7環烷基，C1-6烷氧基，氰基，硝基，多鹵素C1-6烷基及多鹵素C1-6烷氧基的取代基所取代的苯基；Het為脂族或芳族雜環基；該脂族雜環基是選自吡咯烷基，哌啶基，高哌啶基，哌嗪基，嗎福啉基，四氫呋喃基及四氫噻吩基，其中每一個該等脂族雜環基可選擇地被一個氧代基所取代；且該芳族雜環基是選自吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，及噠嗪基，其中每一個該等芳族雜環基可選擇地被羥基所取代。
9.權利要求1至6中任一項的化合物于制備用來治療患有HIV(人類免疫缺乏病毒)感染的疾病的醫藥品的用途，其中R1為氫；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，被甲酰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；
10.權利要求1至6中任一項的化合物于制備用來治療患有人類免疫缺乏病毒(HIV)感染的疾病的醫藥品的用途。
11.一種醫藥組合物，其包含制藥上可接受的載體及有治療活性劑量的如權利要求第1至6項中任一項的化合物。
12.權利要求11的醫藥組合物的制備方法，其特點在于將治療有效劑量的如權利要求第1至6項中任一項的化合物與制藥上可接受的載體緊密混合。
13.權利要求1的化合物的制備方法，其特點在于a)將式(II)中間體與式(III)氨基衍生物在無溶劑條件下或于一反應-惰性溶劑中，在反應-惰性氛圍中進行反應 其中，W1為一適當的離去基且L，Y，Q，R1，R2，R2a，q及-b1＝b2-C(R2a)＝b3-b4＝定義如權利要求1所述；b)將式(IV)中間體與式(V)中間體在不含溶劑條件下或在適當溶劑中于一反應-惰性氛圍中進行反應 其中W2為一適當離去基，且Y，Q，R1，R2，R2a，R3，q及-b1＝b2-C(R2a)＝b3-b4＝定義如權利要求1所述；c)將式(IV)中間體與式(VI)中間體在一適當溶劑中在一反應-惰性氛圍中于一適當堿存在下進行反應 其中，W2為一適當離去基，且Y，Q，R1，R2，R2a，R3，q及-b1＝b2-C(R2a)＝b3-b4＝定義如權利要求1所述；或，如果需要，可根據技術上已知的轉化反應將式(I-a)化合物互相轉換；而且，如果需要，可將式(I-a)化合物通過用酸處理而轉化為酸加成鹽，或相反地，可通過用堿處理而將酸加成鹽型式轉化為游離堿；且，如果需要，可制備其立體化學異構型式。
14.權利要求1或8的化合物與其他抗逆轉錄病毒化合物的組合。
15.權利要求14的組合，其是用作為醫藥品。
16.一種含有(a)如權利要求1或8的化合物，及(b)其他抗逆轉錄病毒化合物的產物，作為供同時，分開或連續使用于抗-HIV治療的合并制劑。
17.一種醫藥組合物，其含有制藥上可接受的載體及作為活性組成分的(a)如權利要求1或8的化合物，及(b)其他抗逆轉錄病毒化合物。
全文摘要
本發明是關于下式化合物,其N－氧化物,制藥上可接受的加成鹽類,季胺類及立體化學異構型式于制備用來治療患HIV(人類免疫缺乏病毒)感染的疾病的醫藥品的用途,其中,－a
文檔編號C07D239/50GK1322198SQ99811918
公開日2001年11月14日 申請日期1999年9月24日 優先權日1998年11月10日
發明者B·德科爾特, M·R·德容格, J·赫雷斯, C·Y·霍, P·A·J·楊森, R·W·卡瓦斯, L·M·H·科伊曼斯, M·J·庫克拉, D·W·盧多維茨, K·J·A·范阿肯 申請人:詹森藥業有限公司