專利名稱：取代的嘧啶類化合物的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及取代的嘧啶類化合物或其藥學上可接受的鹽，這些化合物的制備方法，以及這些化合物在制備治療和/或預防性功能障礙疾病的藥物中的用途。
背景技術：
ED (Erectile dysfunction，勃起功能障礙)是成年男子最常見的性功能障礙，指陰莖持續不能達到或者維持勃起以滿足性生活的一種疾病。ED分為器質性ED、心理性ED 和混合性ED。器質性ED又可細分為血管性的、神經性的、手術與外傷性的、內分泌性的等。 ED雖不致命，但會使人的生活質量下降。心血管疾病、糖尿病、血管病變、腎病、神經疾病、內分泌疾病及心理因素等多種因素均可導致ED的發生。另外壓力大、焦慮、內疚、抑郁、自卑等精神疾病以及吸煙、酗酒和缺乏體育鍛煉等不良生活習慣也會導致ED的發生。男性出現性功能障礙癥狀會嚴重影響正常的夫妻生活，患者自身的心理也會很壓抑。主要的負面影響包括三個方面1、夫妻生活不和諧，容易使家庭破裂；2、患者的心理產生巨大的變化及負擔，使患者出現自卑、緊張等心理疾病；3、男性性功能障礙可能造成患者不育，對患者的家庭造成嚴重影響，同時也給患者家屬巨大的打擊。ED的治療方法很多，主要包含三個方面外周藥物治療、中樞藥物治療以及基因治療。外周藥物治療主要是指磷酸二酯酶5抑制劑(比如西地那非)的應用，還包括了罌粟堿、可溶性鳥甘酸環化酶活化劑、Mio激酶激動劑和局部前列地爾的應用。中樞藥物治療則是指使用多巴胺受體激動劑、α腎上腺素能受體拮抗劑、5-羥色胺(5-ΗΤ)受體激動劑、催產素及催產素受體激動劑等藥物的治療。基因治療是依據離子通道是海綿體平滑肌張力調節的重要物質基礎這一基礎，通過向海綿體內注射表達hSlo基因的質粒載體 hMaXi-K(pVAX-hSLO)，該質粒在海綿體平滑肌中表達，產生更多的鉀離子通道，從而使海綿體舒張。雖然目前治療ED的方法很多，但以西地那非(萬艾可)為代表的磷酸二酯酶-5(PDE4)抑制劑是治療ED的一線用藥，也是最受患者青睞的治療方法。這些藥物口服吸收，服用簡便，起效迅速，療效確切。目前已經上市的西地那非、伐地那非和他達拉非均取得了不俗的市場業績，其中，西地那非和他達拉非分別為輝瑞和禮來的重磅炸彈，可見這類藥物市場巨大。隨著PDE-5抑制劑的臨床應用，一些潛在的安全性問題也逐漸浮出水面，其中，西地那非和伐地那非在對PDE-5有抑制作用的同時，對于PDE-6也有一定的抑制作用，而 PDE-6影響視網膜的功能，因此這兩個藥物會對人的視覺造成影響，尤以西地那非的報道居多。他達拉非對PDE-6有很好的選擇性，但它對PDE-Il有一定的抑制作用，雖然PDE-Il的臨床藥理作用未知，但仍存在潛在的風險，有文獻報道他達拉非可以引起腰痛，這與PDE-Il 是否有相關性仍需考證。另外，他達拉非的半衰期很長，這很容易使患者在服用其它藥物的同時產生藥物相互作用，比如硝酸酯類藥物與他達拉非合用，會使患者的血壓降低過多，進而導致生命危險。目前，PDE-5抑制劑的藥理活性也不盡滿意。由此可見，研發具有更強的藥理活性，并且安全性高的PDE-5抑制劑具有非常重要的意義。
發明內容
本發明提供了一類安全性高的治療和/或預防性功能障礙疾病的化合物，具體技術方案為，通式(I)所示的化合物
權利要求
1.通式(I )所示的化合物或其藥學上可接受的鹽
2.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中，R1代表通過N連接到嘧啶環上的未被取代或被1 4個取代基取代的氮雜環丁烷基、 吡咯烷基、吡啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯基或咪唑基，所述取代基選自商素原子、氰基、氨基、羥基、Cp6烷基、Cp6烷氧基、商代Cp6烷基、羥基 CV6烷基或氨基CV6烷基；R2代表未被取代或被1 4個取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素原子、氰基、CV6烷基、Cp6烷氧基、鹵代Cp6烷基或鹵代Cp6烷氧基；R3代表3-8元含氮雜環基Cch6烷基，3-8元含氮雜環基選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或 2-氮雜環庚酮。
3.如權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中，R1選自通過N連接到嘧啶環上的下式基團R2代表下式基團
4.如權利要求2-3任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中，Z 代表-C0-N(R5)-；R5代表氫原子或甲基。
5.如權利要求2-3任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中，W 代表-N(R5)-CO-CH2-;R5代表氫原子或甲基。
6.如權利要求2-3任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中，R4代表羥基或甲基。
7.如權利要求1-3任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自
8.含有權利要求1 7任一權利要求所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物制劑，其特征在于包括一種或多種藥用載體。
9.如權利要求1 7任一權利要求所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療和 /或預防性功能障礙疾病的藥物中的應用。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及通式(I)所示的取代的嘧啶類化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、Z或W如說明書中所定義；本發明還涉及這些化合物的制備方法，以及這些化合物在制備治療和/或預防性功能障礙疾病的藥物中的用途。
文檔編號C07D403/14GK102372697SQ20111022080
公開日2012年3月14日 申請日期2011年7月26日 優先權日2010年8月19日
發明者黃振華 申請人:山東軒竹醫藥科技有限公司