一種含沃替西汀的滴丸劑及其制備方法

一種含沃替西汀的滴丸劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及的是一種含沃替西汀的滴丸劑及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] 沃替西汀(Vortioxe tine)最早由美國的Lundbeck和Takeda制藥公司聯合研發，于 2013年9月30日由美國食品藥品監督管理局(FDA)批準在美國上市，商品名為Brintellix， 劑型為口服片劑，規格分別為5、10、15和20mg，用于治療成人重度抑郁癥。
[0003] 沃替西汀為白色至類白色粉末;遇光不夠穩定。根據專利原研專利本品氫溴酸沃 替西汀原料具有α、β、γ形式的晶型存在，而FDA批準原研制劑米用β晶型原料作為本品上市 片的活性成分，其中β晶型系為亞穩態的晶型存在形式。
[0004] 對于多晶型藥物，因晶格結構不同，某些物理性質（如熔點、溶解度）可能不同，穩 定性亦不同（不穩定性型和亞穩態最終都會轉變成穩定性，此種轉變可能很快也可能漫 長），另外也可能涉及化學穩定性的不同。
[0005] 制備沃替西汀常規固體制劑過程中，粉碎、顆粒制備和壓片等步驟可能引起沃替 西汀晶型發生轉化，可通過差熱分析的實驗來辨別，以避免原料穩定性降低的問題。
[0006] 另外，因沃替西汀系為高溶解低滲透藥物屬于BCSIII類，故藥物的吸收限速步驟 主要在于體內的滲透吸收，因此提高藥物的滲透性是提高本品生物利用度的關鍵。
[0007] 與傳統的口服固體片劑相比，本品制備免去原料粉碎，濕法制粒、壓片及包衣環節 可能帶來的原料晶型的轉化的問題，直接采用將原料溶解在加有滲透劑的溶劑中揮干，再 加入載體基質均勻分散即可制成。
[0008] CN 104887624 A提供了一種沃替西汀的口服溶液及其制備工藝專利，本品最大的 問題在于制備成口服溶液，其穩定性不及口服固體制劑佳，在長期穩定性過程中，相關雜質 會明顯增加，且本品口服溶液及的生物利用度與普通口服片劑無差異。
[0009] CN 104873458 A提供了一種沃替西汀凍干口腔崩解片及其制備方法，采用凍干法 制備口腔崩解片，有一定的新穎性，但因本品系為低滲透藥物，其藥物單靠口腔吸收入血的 效果并不明顯，對本品生物利用度并無顯著提高。
[0010] CN 104146953 A提供了一種氫溴酸沃替西汀注射液的處方及制備工藝專利，本品 最大的優勢是起效速度快，生物利用度高，但因注射液劑型特點，雜質的降解特別不利于藥 品長期穩定性的儲存，且注射液無菌要求較高，病人耐受性較差，結合本品的適應癥因此本 注射液的推廣有較大的局限性。
[0011] CN 104644594 A提供了一種氫溴酸沃替西汀胃溶片及其制備方法，其實際處方組 成與原研制劑相比無明顯差異，即為普通口服片劑，劑型和工藝設計無新穎性，處方采用輔 料亦均為常規輔料，其產品質量相比原研并無明顯改善。
[0012] 因此，現有技術存在缺陷，需要改進。

【發明內容】

[0013] 本發明所要解決的技術問題是:提供一種處方簡單且工藝簡易，在藥動學研究上 具有較快的吸收，生物利用度也較高，質量穩定性好的含沃替西汀的滴丸劑及其制備方法。
[0014] 本發明的技術方案如下：一種含沃替西汀的滴丸劑，包含氫溴酸沃替西汀、水/乙 醇水、促滲透劑、PH調節劑和載體基質；其中，氫溴酸沃替西汀以固體分散狀態存在于促滲 透劑和載體基質中。
[0015] 應用于上述技術方案，所述的滴丸劑中，氫溴酸沃替西汀與水/乙醇水的重量體積 比為1:0.2~1: 20，氫溴酸沃替西汀與促滲透劑的重量比為1:0.5~1:15，氫溴酸沃替西汀 與載體基質的重量比為1:5~1:100。
[0016] 應用于各個上述技術方案，所述的滴丸劑中，氫溴酸沃替西汀與水/乙醇水的重量 體積比為1:0.3~1:15，氫溴酸沃替西汀與促滲透劑的重量比為1:0.5~1:6，氫溴酸沃替西 汀與載體基質的重量比為1:10~1:50。
[0017]應用于各個上述技術方案，所述的滴丸劑中，促滲透劑為吐溫80、泊洛沙姆、聚氧 乙烯蓖麻油、殼聚糖、牛磺膽酸鈉、去氧膽酸鈉、甘膽酸、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯單硬脂 酸酯中的一種或任意幾種。
[0018] 應用于各個上述技術方案，所述的滴丸劑中，pH調節劑為鹽酸、醋酸、氫溴酸、蘋果 酸、乳酸、鹽酸、甲磺酸、富馬酸、馬來酸、內消旋酒石酸、L_( + )_酒石酸、L-(-)_酒石酸、磷酸 或硝酸中的一種或任意幾種。
[0019] 應用于各個上述技術方案，所述的滴丸劑中，載體基質為聚乙二醇類、山梨醇酐 類、聚氧乙烯山梨酯醇酐類、硬脂酸鈉、倍他環糊精、甘油明膠中的一種或任意幾種的混合 物。
[0020] 應用于各個上述技術方案，一種以上任一所述含沃替西汀的滴丸劑的制備方法， 包含步驟:A:將促滲透劑溶入水/乙醇水中，并加入氫溴酸沃替西汀使其完全溶解形成混合 溶液，并同時加入pH調節劑，控制混合溶液的pH值在2.0~5.0之間；B:揮干或部分揮干混合 溶液后加入載體基質，使氫溴酸沃替西汀完全溶解于混合溶液中，并在載體基質中均勻分 散;C:將混合溶液制成滴丸劑。
[0021] 應用于各個上述技術方案，所述的制備方法中，步驟A具體執行：取適量的水或乙 醇溶液，預熱至50~70°C，加入促滲透劑、氫溴酸沃替西汀和適量pH調節劑攪拌形成混合溶 液，通過pH調節劑調節并控制混合溶液的pH值在2.0~5.0之間，攪拌使溶解完全，溶液呈澄 清透明狀。
[0022] 應用于各個上述技術方案，所述的制備方法中，步驟B具體執行:揮干或部分揮干 混合溶液中的溶劑，使沃替西汀均勻分散在促滲透劑中；在混合溶液中加入載體基質，保溫 攪拌使基質完全載體溶解或熔化，加熱保持適當一段時間，使水分進一步揮發，控制溫度不 超過75°C。
[0023] 應用于各個上述技術方案，所述的制備方法中，步驟C具體執行:待混合溶液澄清 透明無氣泡后，將其倒入滴丸機中，調整滴丸機滴頭溫度控制在55°C~75°C，冷凝液選擇液 體石蠟、植物油等非極性溶液中的一種或任意幾種混合液，使滴丸機滴頭上部溫度控制在 40°C~10°C，底部溫度控制在10°C~_5°C;按照滴丸劑含藥規格分別約為5mg、10mg、15mg和 20mg的重量范圍制成滴丸劑。
[0024]采用上述方案，本發明將沃替西汀制成滴丸劑，可避免粉碎、顆粒制備和壓片步驟 對其晶型的影響，保證藥物晶型的相對穩定性;通過本發明制成的滴丸劑始終不產生氫溴 酸沃替西汀特征吸收峰，也無明顯新特征峰產生。故某種意義上解決了晶型轉化的問題，同 時因其無晶格束縛，自由能大，更有利于本品的溶出釋放，有利于本品生物利用度的提尚。
【具體實施方式】
[0025]以下具體實施例，對本發明進行詳細說明。
[0026] 本實施例提供了一種含沃替西汀的滴丸劑，通過沃替西汀滴丸劑含有氫溴酸沃替 西汀、與溶劑、促滲透劑和作為基質的載體基質一起制備而成，其中，溶劑為水或乙醇溶液。 并且，本實施例還提供了一種沃替西汀滴丸劑的制備方法，其包括使用了具有促滲透吸收 的促滲透劑，將沃替西汀完全溶解在溶劑和促滲透劑中，揮干或部分揮干溶劑后，與作為基 質的載體基質制備成滴丸劑。
[0027] 本品原料在試驗初期考察溫度、粉碎和較大壓力壓片對本品原料晶型的影響進行 考察，通過實驗發現，溫度高于150°C、粉碎或大壓力壓片情況下可以使部分β晶型向〇或7 晶型轉變，提示本品在選擇相應劑型的制備工藝過程中應對晶型變化做相應的研究。
[0028] 滴丸劑是用滴制法制成的丸劑，是固體或液體藥物與基質混合均勻加熱溶化后， 滴入不相混的冷卻液中，收縮冷凝成丸的一種劑型。將沃替西汀制成滴丸劑，可避免粉碎、 顆粒制備和壓片步驟對其晶型的影響，保證藥物晶型的相對穩定性。
[0029] 本實施例在制備滴丸劑的過程中先采用固體分散體技術，將氫溴酸沃替西汀分散 在溶劑和促滲透劑的混合溶液中，揮干全部或部分溶劑后，與作為基質的載體基質制備成 丸劑，由于氫溴酸沃替西汀以非晶型狀態分散在促滲透劑和基質的混合物中，提高了沃替 西汀滴丸劑在儲存過程中的穩定性。差熱分析法對本品滴丸劑在儲存過程中的穩定性實驗 證明，本品始終不產生氫溴酸沃替西汀特征吸收峰，也無明顯新特征峰產生。故某種意義上 解決了晶型轉化的問題，同時因其無晶格束縛，自由能大，更有利于本品的溶出釋放，有利 于本品生物利用度的提尚。
[0030] 本品滴丸劑的詳細制備方法可參照以下步驟操作：
[0031] 取適量的水或乙醇溶液，預熱至50~70°C，加入促滲透劑、氫溴酸沃替西汀和適量 pH調節劑攪拌，通過pH調節劑調節并控制溶液的pH值在2.0~5.0之間，攪拌使上述物質溶 解完全，溶液呈澄清透明狀。
[0032] 將上述溶液揮干或部分揮干溶劑，使氫溴酸沃替西汀均勻分散在促滲透劑中。
[0033] 在上述混合液中加入載體基質，保溫攪拌使載體基質完全溶解，在上述混合液的 溶劑揮干，可以通過攪拌使載體基質完全熔化，加熱保持適當一段時間，使水分進一步揮 發，控制溫度不超過75°C。如有氣泡可選擇抽真空或繼續加熱使氣泡自行破裂。
[0034]待混合液澄清透明無氣泡后，將其倒入滴丸機中，調整滴丸機滴頭溫度控制在55 °C~75°C，冷凝液選擇液體石蠟、植物油等非極性溶液中的一種或多種混合液，使滴丸機滴 頭的上部溫度控制在40°C~10 °C，底部溫度控制在10°C~-5 °C。按照滴丸劑含藥規格分別 約為5mg、I Omg、15mg及2 Omg調節并控制滴丸劑的重量范圍。
[0035]質量評價主要以滴丸劑的含量、溶出度、穩定性進行體外考察，詳情見附表1和附 表2。
[0036]氫溴酸沃替西汀滴丸劑含量測定
[0037]照高效液相色譜法（中國藥典2015年版四部)測定
[0038] 色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.1%磷酸溶 液-乙腈(65:35)為流動相;檢測波長為235nm。理論板數按沃替西汀計算不得低于3000,分 離度應符合要求。
[0039] 精密量取氫溴酸沃替西汀滴丸劑適量，加流動相稀釋制成每1ml中約含沃替西汀 0.1 mg的溶液，精密量取20μ1注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取氫溴酸沃替西汀對照品適 量，精密稱定，加流動相溶解并稀釋制成每1ml中約含沃替西汀0.1 mg的溶液，同法測定。按 外標法以峰面積計算，即得氫溴酸沃替西汀滴丸劑的含量。
[0040] 溶出度測定
[00411 參照2015版中國藥典四部，溶出度第二法槳法測定，選擇轉速為50rpm，溶出介質 為pHl · 0鹽酸溶液介質，體積900ml。分別以5min、lOmin、15min、20min、30min、45min&60min 取樣IOml，并補液IOml，取樣液過0.45um濾膜，去除初濾液2ml，取續濾液在225nm波長的紫 外測定。
[0042] 本品滴丸劑按特定處方工藝制備所得產品的質量特性見附表。
[0043] 實驗 1
[0044] 處方

L〇〇46J 制備萬法按照上述本品酒丸刑的詳細制備萬法步驟操作。
[0047] 實驗 2
[0048] 處方

[0050]制備方法按照上述本品滴丸劑的詳細制備方法步驟操作。 [0051 ]實驗 3
[0052]々卜方

[0054]制備方法按照上述本品滴丸劑的詳細制備方法步驟操作。
[0055] 實驗 4
[0056] 處方

[0058] 制備方法按照上述本品滴丸劑的詳細制備方法步驟操作。
[0059] 附表1

[0061 ]附表2

[0064] 根據實驗3與原研沃替西汀片對比，以及實驗3性能數據可知，將氫溴酸沃替西汀 分散在溶劑和促滲透劑的混合溶液中，揮干全部或部分溶劑后，與作為基質的載體基質制 備成丸劑，由于氫溴酸沃替西汀以非晶型狀態分散在促滲透劑和基質的混合物中，提高了 沃替西汀滴丸劑在儲存過程中的穩定性。差熱分析法對本品滴丸劑在儲存過程中的穩定性 實驗證明，具體參見附表2,本品始終不產生氫溴酸沃替西汀特征吸收峰，也無明顯新特征 峰產生。故某種意義上解決了晶型轉化的問題，同時因其無晶格束縛，自由能大，更有利于 本品的溶出釋放，有利于本品生物利用度的提尚。
[0065] 以上僅為本發明的較佳實施例而已，并不用于限制本發明，凡在本發明的精神和 原則之內所作的任何修改、等同替換和改進等，均應包含在本發明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種含沃替西汀的滴丸劑，其特征在于： 包含氫溴酸沃替西汀、水/乙醇水、促滲透劑、pH調節劑和載體基質； 其中，氫溴酸沃替西汀以固體分散狀態存在于促滲透劑和載體基質中。2. 根據權利要求1所述的滴丸劑，其特征在于:氫溴酸沃替西汀與水/乙醇水的重量體 積比為1:0.2~1: 20，氫溴酸沃替西汀與促滲透劑的重量比為1:0.5~1:15，氫溴酸沃替西 汀與載體基質的重量比為1:5~1:100。3. 根據權利要求2所述的滴丸劑，其特征在于:氫溴酸沃替西汀與水/乙醇水的重量體 積比為1:0.3~1:15，氫溴酸沃替西汀與促滲透劑的重量比為1:0.5~1:6，氫溴酸沃替西汀 與載體基質的重量比為1:10~1:50。4. 如權利要求1~3任一所述的滴丸劑，其特征在于:促滲透劑為吐溫80、泊洛沙姆、聚 氧乙烯蓖麻油、殼聚糖、牛磺膽酸鈉、去氧膽酸鈉、甘膽酸、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯單硬 脂酸酯中的一種或任意幾種。5. 如權利要求1~3任一所述的滴丸劑，其特征在于:pH調節劑為鹽酸、醋酸、氫溴酸、蘋 果酸、乳酸、鹽酸、甲磺酸、富馬酸、馬來酸、內消旋酒石酸、L-( + )_酒石酸、L-(-)_酒石酸、磷 酸或硝酸中的一種或任意幾種。6. 權利要求1~3任一所述的滴丸劑，其特征在于：載體基質為聚乙二醇類、山梨醇酐 類、聚氧乙烯山梨酯醇酐類、硬脂酸鈉、倍他環糊精、甘油明膠中的一種或任意幾種的混合 物。7. -種以上權利要求1-6任一所述含沃替西汀的滴丸劑的制備方法，其特征在于，包含 步驟:A:將促滲透劑溶入水/乙醇水中，并加入氫溴酸沃替西汀使其完全溶解形成混合溶 液，并同時加入pH調節劑，控制混合溶液的pH值在2.0~5.0之間;B:揮干或部分揮干混合溶 液后加入載體基質，使氫溴酸沃替西汀完全溶解于混合溶液中，并在載體基質中均勻分散； C:將混合溶液制成滴丸劑。8. 根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于:步驟A具體執行:取適量的水或乙醇溶 液，預熱至50~70°C，加入促滲透劑、氫溴酸沃替西汀和適量pH調節劑攪拌形成混合溶液， 通過pH調節劑調節并控制混合溶液的pH值在2.0~5.0之間，攪拌使溶解完全，溶液呈澄清 透明狀。9. 根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于:步驟B具體執行:揮干或部分揮干混合 溶液中的溶劑，使氫溴酸沃替西汀均勻分散在促滲透劑中；在混合溶液中加入載體基質，保 溫攪拌使基質完全載體溶解或熔化，加熱保持適當一段時間，使水分進一步揮發，控制溫度 不超過75°C。10. 根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于：步驟C具體執行:待混合溶液澄清透 明無氣泡后，將其倒入滴丸機中，調整滴丸機滴頭溫度控制在55°C~75°C，冷凝液選擇液體 石蠟、植物油等非極性溶液中的一種或任意幾種混合液，使滴丸機滴頭上部溫度控制在40 °C~10 °C，底部溫度控制在10 °C~-5°C ;按照滴丸劑含藥規格分別約為5mg、10mg、15mg和 20mg的重量范圍制成滴丸劑。
【專利摘要】本發明公開了一種含沃替西汀的滴丸劑及其制備方法，滴丸劑包含氫溴酸沃替西汀、水/乙醇水、促滲透劑、pH調節劑和載體基質；其中，氫溴酸沃替西汀以固體分散狀態存在于促滲透劑和載體基質中。本發明將沃替西汀制成滴丸劑，可避免粉碎、顆粒制備和壓片步驟對其晶型的影響，保證藥物晶型的相對穩定性；通過本發明制成的滴丸劑始終不產生氫溴酸沃替西汀特征吸收峰，也無明顯新特征峰產生。故某種意義上解決了晶型轉化的問題，同時因其無晶格束縛，自由能大，更有利于本品的溶出釋放，有利于本品生物利用度的提高。
【IPC分類】A61K47/44, A61K47/10, A61P25/24, A61K31/495, A61K47/26, A61K9/20
【公開號】CN105708814
【申請號】CN201610171194
【發明人】黃偉棠, 王秋成, 林虹
【申請人】深圳市泛谷藥業股份有限公司