鹽酸氨溴索注射液和制法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于制藥工程技術領域，具體地說，涉及一種鹽酸氨溴索產品以及其制法， 特別是涉及一種鹽酸氨溴索注射液，以及它的制備方法。
【背景技術】
[0002] 呼吸系統疾病一般多表現為咳、痰、喘、炎，尤其是痰量加劇、咳痰困難是慢性阻塞 性肺病（COPD)、支氣管哮喘、囊性肺纖維化（CF)等許多呼吸系統疾病的常見癥狀，小兒和 老人經常出現吐痰困難，輕則干擾到人們的日常生活，嚴重時甚至危及病人生命。同時，在 胸、腹科手術情況下，往往患者會產生大量的痰液，痰的存在可堵塞呼吸道，容易引起咳嗽、 喘息，甚至造成呼吸困難。痰液阻塞呼吸道導致吸入氣體在肺內分布不均，通氣血流比例失 調，加重缺氧，并且痰液又是細菌的良好培養基，其排出不暢可促使細菌的繁殖和生長，弓丨 起炎癥的發展和加重。痰液運載系統粘液纖毛因此減弱或破壞。因此應用祛痰藥物促進氣 道內分泌物的盡快外排是治療氣道炎癥的重要輔助措施和必要治療手段。
[0003] 鹽酸氨溴索，Ambroxol Hydrochloride，化學名：反式 _4_[ (2-氨基-3, 5-二溴節 基）氨基]環己醇鹽酸鹽，分子式：C13H18Br2N20 ? HC1，分子量：414. 57,結構式：
[0004]
[0005] 鹽酸氨溴索為一種黏痰溶解藥，除祛痰效果明顯優于其前體藥物溴已新外，還具 有多種生物效應，能刺激肺泡合成分泌肺泡表面物質，使其發揮保護作用，很好地用于呼吸 系統疾病的治療和預防。近年來，大量研究進一步拓展了氨溴索的臨床治療領域，主要集 中在對呼吸系統的保護作用一一與減少炎性介質的釋放、抗氧化作用、促進肺泡和咽鼓管 表面活性物質的合成、對呼吸道平滑肌的作用、影響氣道壁離子轉動和電位差、與其他藥物 的協同作用等方面有關，尤其是與抗生素聯用，可提高聯用抗生素在肺部濃度，提高抗菌療 效。
[0006] 鹽酸氨溴索的適應人群廣，尤其對于幼兒、老人、孕婦，并沒有特殊的用藥禁忌。在 多年的臨床運用中，常見副作用表現為惡心、腹瀉、胃腸功能紊亂，但癥狀都很輕微，并且停 藥后反應立即消失，重復使用無藥物蓄積，可長期使用。
[0007] 鹽酸氨溴索可促進表面活性物質的形成，保護手術時機械損傷造成的PS下降，解 除支氣管痙攣，從而降低呼氣阻力，減少肺泡過度充氣和減輕對肺牽張感受器的刺激。所以 鹽酸氨溴索在預防胸外科手術后并發癥方面的作用日益受到重視。
[0008] 鹽酸氨溴索于1979年由德國勃林格殷格翰公司研發上市，并先后在意大利、瑞 士、阿根廷、日本等近二十個國家上市，原研上市劑型為注射液、片劑、糖漿、口服液、緩釋膠 囊，我國于1991年開始批準進口，商品名"沐舒坦"，鹽酸氨溴索注射液規格為2ml : 15mg，鹽 酸氨溴索注射液適用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸道疾病，例 如慢性支氣管炎急性加重、喘息型支氣管炎及支氣管哮喘的祛痰治療，手術后肺部并發癥 的預防性治療，早產兒及新生兒的嬰兒呼吸窘迫綜合癥（IRDS)的治療。
[0009] 對于鹽酸氨溴索的研究，國內外多集中于制劑劑型研究及臨床新適應癥的開發， 國內已上市的劑型有片劑、顆粒劑、膠囊、糖衆、□服溶液、□腔崩解片、注射液、分散片、咀 嚼片、粉針劑、緩釋膠囊、泡騰片、緩釋片、緩釋小丸、葡萄糖大容量注射液。
[0010] 鹽酸氨溴索各種口服制劑適用于急、慢性呼吸道疾病，如急、慢性支氣管炎、支氣 管哮喘、支氣管擴張，肺結核等引起的痰液粘稠，咳痰困難。鹽酸氨溴索口服制劑與注射劑 相比，其適應癥范圍小，無法滿足臨床急重病癥患者用藥以及不適合口服給藥患者的治療， 因此鹽酸氨溴索注射劑較其口服劑型臨床應用范圍更廣，需求量更大。
[0011] 目前國內已有7個廠家的鹽酸氨溴索注射液產品上市，勃林格殷格翰1家進口， 各廠家產品生產技術、產品穩定性及產品質量良莠不齊，并不能很好的保證臨床用藥安全， 主要表現為，鹽酸氨溴索在溶液中對光、氧不穩定，易發生降解破壞，穩定性不高，影響藥品 質量和用藥安全，同時現有產品在使用時，因氨溴索在偏酸性的溶液中溶解度大，與其他高 pH(pH>7)藥液配劑時，鹽酸氨溴索會游離析出，發生渾濁，引發安全性問題，限制了聯合用 藥，因此有必要對鹽酸氨溴索注射液進行研制使其更穩定、適用性更廣。
[0012] 勃林格殷格翰公司的鹽酸氨溴索注射液（沐舒坦）其在2006年10月27日核準 的藥品說明書中記載"成分：鹽酸氨溴索、一水檸檬酸、二水磷酸氫二鈉、氯化鈉、注射用水、 氮氣，有效期為60個月，不能與pH大于6. 3的溶液混合，因為pH增加會導致產品產生氨 溴索游離堿沉淀"。由此可知原研產品使用時存在藥液PH限制，同時原研產品采用氮氣保 護產品穩定，生產時所充氮氣需要經過過濾除菌，增加了設備投入，在生產時會增加染菌風 險，同時產品注射時溶解在藥液中的氮氣會進入血液，影響血液含氧量，人體內血液含氮氣 量升高時會引起焦燥不安、精神興奮，因此存在引起不良反應的威脅。
[0013] 此外，現有技術公開了諸多關于制備鹽酸氨溴索注射液的方法并且據信這些方法 具有良好的效果。例如，CN101836953B(201010199259. 5)公開了一種鹽酸氨溴索組合物， 該組合物包括如下成分：鹽酸氨溴索14-16重量份、檸檬酸2. 6-3. 2重量份、磷酸氫二鈉 4. 8-6. 0重量份以及氯化鈉13-16重量份，還有上述組合物制成的鹽酸氨溴索注射液所得 到的鹽酸氨溴索注射液組分簡單，在比較高的pH(5. 5-7. 0)條件下，活性藥物鹽酸氨溴索 的穩定性比較高，更適合人體注射，減少注射時給患者帶來的不適感。
[0014] CN102225049B (201110163622. 2)公開了一種pH值穩定的鹽酸氨溴索注射液的制 備方法。為避免因滅菌導致PH值變化，從而影響鹽酸氨溴索注射液的pH值穩定性和雜質增 加，該發明提供了一種pH穩定的鹽酸氨溴索注射液的制備方法。具體的：是通過添加緩沖 體系確保溶液在滅菌前后pH值穩定，避免滅菌前后pH值發生明顯變化，減少雜質的產生， 選用緩沖對作為溶液的pH穩定劑，所采用的緩沖對為枸櫞酸-磷酸氫二鈉，枸櫞酸-枸櫞 酸鈉中任意一對。并選擇由上述緩沖對配制的緩沖液的pH范圍在4. 5~5. 5之間。該發 明制備方法的關鍵步驟是利用緩沖鹽體系保證溶液PH值穩定，減少或避免鹽酸氨溴索降 解生成雜質B和雜質E，有利于藥物發揮療效，以及避免因雜質產生副作用。
[0015] CN102716076B(201210231905. 0)公開了一種供注射用的鹽酸氨溴索藥物組合 物，該鹽酸氨溴索注射液由鹽酸氨溴索、氯化鈉、冰醋酸、醋酸鈉組成，每支含有鹽酸氨溴索 15-30mg，氯化鈉18-36mg，冰醋酸10-20mg，醋酸鈉2. 52-5. lg。其制備方法為：取處方量注 射用水90%，溫度在55-65°C，加入處方量的、冰醋酸和醋酸鈉，攪拌溶解后；加入處方量的 鹽酸氨溴索，攪拌至溶解后，向溶液中再加入處方量的氯化鈉，攪拌至溶解完全；測得初始 pH值，根據初始pH值，用10%冰醋酸溶液調節pH值范圍在3. 5-4. 5 ;向加入藥用炭0. 05%， 攪拌，放置30分鐘；抽濾，補充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；在121°C熱壓滅菌 15分鐘；燈檢；入庫；即得鹽酸氨溴索注射液。該鹽酸氨溴索藥物組合物對光穩定性好、穩 定性好，該發明對提高產品收率，降低成本，實現產業化，更好的應用于臨床，具有更明顯的 優勢。
[0016] CN102872462B (201210415123. 2)公開了一種鹽酸氨溴索組合物及其制劑。所述組 合物中包括：鹽酸氨溴索15重量份，甘露醇50~150重量份，葡甲胺1~10重量份，乙二 胺四乙酸二鈉0. 05~0. 5重量份。所述的制劑為注射液，每支含有：鹽酸氨溴索15mg，甘 露醇50~150mg，葡甲胺1~10mg，乙二胺四乙酸二鈉0. 05~0. 5mg，注射用水加至2ml。 該發明提出一種安全、穩定的鹽酸氨溴索制劑，經穩定性試驗證實，優于現有技術。
[0017] CN102988281A(201210528894. 2)公開了一種鹽酸氨溴索的注射液及其制備方法， 該注射液中含有鹽酸氨溴索15重量份、枸櫞酸0. 01-0. 03重量份、聚乙二醇4002-20重 量份、氯化鈉16 -18重量份、注射用水2000重量份，優選的鹽酸氨溴索15重量份、枸櫞酸 0. 02重量份、聚乙二醇4005重量份、氯化鈉17重量份、注射用水2000重量份。該發明提 供的鹽酸氨溴索的注射液可耐受121°C，15分鐘熱壓滅菌，并且能夠與pH高于10的藥品溶 液配伍，穩定性良好，能夠更好的保證人體用藥安全。CN103126978A(201310053926. 2)公 開了一種鹽酸氨溴索注射液的制備方法，它包括以下步驟：每2ml注射液中含有以下重量 比的組分：鹽酸氨溴索15mg、磷酸氫二鈉4. Omg、枸橡酸I. 16mg、氯化鈉14mg-16mg ;將注射 用水冷卻至30°C以下，加磷酸氫二鈉和枸櫞酸溶解后；再加處方量的鹽酸氨溴索原料藥溶 解；最后加氯化鈉調節溶液至等滲；經〇. 22 ym微孔濾膜過濾，通高純氮氣后灌裝滅菌。該 發明制備方法工藝簡單，產品質量穩定。
[0018] CN104840417A(201510214685. 4)公開了一種鹽酸氨溴索注射液及其制備方法。它 是以鹽酸氨溴索為活性成分，與藥學上可接受的載體組成藥物組合物，制備成小容量的注 射劑，避免了因口服帶來的胃腸道副反應，增加了患者用藥的順應性；同時適用于口服不方 便的患者。另外，該發明還提供了該制劑的制備工藝，所述的鹽酸氨溴索注射液需嚴格按照 該發明所述的方法進行制備，方可制備出質量優、雜質少、藥效可靠、長期穩定的產品。該發 明通過對其處方及工藝的不斷優化，即節省了成本，又提高了產品的質量，增加其用藥安全 性，降低用藥風險；同時操作簡單，重現性良好，便于實現大生產。
[0019] 然而，現有技術仍然期待有新的方法來制備具有至少一個方面的優良性能的鹽酸 氨溴索注射液。
【發明內容】
[0020] 本發明的方法在于提供一種新的方法，以制備具有至少一個方面的優良性能的鹽 酸氨溴索注射液。本發明人出人意料地發現，具有本發明特征的方法能夠賦予所制得的鹽 酸氨溴索注射液優異的藥學性質。本發明基于此發現而得以完成。
[0021 ] 為此，本發明一方面提供了鹽酸氨溴索注射液，其中包含鹽酸氨溴索、枸櫞酸、磷 酸氫二鈉、氯化鈉和注射用水。
[0022] 根據本發明第一方面任一實施方案的鹽酸氨溴索注射液，其中枸櫞酸的濃度小于 lmg/ml，優選小于0? 75mg/ml，優選地枸橡酸的濃度在0? 25-0. 75mg/ml范圍內。
[0023] 根據本發明第一方面任一實施方案的鹽酸氨溴索注射液，其pH值在4. 0~5. 5范 圍內，優選在4. 5~5. 5范圍內。
[0024] 根據本發明第一方面任一實施方案的鹽酸氨溴索注射液，其每2ml中包括：
[0025]
[0026] 注射用水，適量，加至2ml。
[0027] 根據本發明第一方面任一實施方案的鹽酸氨溴索注射液，其每2ml中包括：
[0028]
[0029] 注射用水，適量，加至2ml。
[0030] 根據本發明第一方面任一實施方案的鹽酸氨溴索注射液，其每2ml中包括：
[0031]
[0032] 注射用水，適量，加至2ml。
[0033] 根據本發明第一方面任一實施方案的鹽酸氨溴索注射液，其每2ml中包括：
[0034]
[0035] 注射用水，適量，加至2ml。
[0036] 根據本發明第一方面任一實施方案的鹽酸氨溴索注射液，為了調節pH值的需要， 其中還可以包含酸堿調節劑。在一個實施方案中，所述的酸堿調節劑是鹽酸或者氫氧化鈉， 例如IM鹽酸溶液或IM氫氧化鈉溶液。在一個實施方案中，所述酸堿調節劑的用量是使得 所述注射液的pH在4. O~5. 5范圍內，優選在4. 5~5. 5范圍內。
[0037] 根據本發明第一方面任一實施方案的鹽酸氨溴索注射液，其基本上是照包括如下 步驟的方法制備得到的：
[0038] (1)將處方量的鹽酸氨溴索、枸櫞酸、磷酸氫二鈉、氯化鈉用處方量的50~60%注 射用水溶解；
[0039] (2)按藥