一種治療呼吸系統疾病的藥物鹽酸氨溴索組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種治療呼吸系統疾病的藥物鹽酸氨溴索組合 物。
【背景技術】
[0002] 鹽酸氨溴索（Ambroxol Hydrochloride)又名沐舒痰，是一種呼吸道潤滑祛痰藥和 粘液溶解藥，鹽酸氨溴索，化學名稱為反式_4-[ (2-氨基一 3,5_二溴芐基）氨基]環己醇 鹽酸鹽，為白色至微黃色結晶性粉末；鹽酸氨溴索具有粘液排除促進作用及溶解分泌物的 特性，它可促進呼吸道內粘稠分泌物的排除及減少粘液的滯留，因而顯著促進排痰，改善呼 吸狀況。能促進肺表面活性物質的分泌、氣道液的分泌及纖毛運動。鹽酸氨溴索在臨床上 廣泛用于各種急、慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困難等。
[0003] 目前，關于鹽酸氨溴索的多晶型已經公開了很多專利和文獻。
[0004] 專利ZL201210513123. 6公開了一種鹽酸氨溴索晶型以及由這種晶型制得的藥 物組合物，所述的鹽酸氨溴索晶型在以2 Θ ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在 6.9°，7.2°，12.8°，15.6°，17.5°，20°，2Γ，22°，24° 處顯示出特征衍射峰。
[0005] 專利ZL201210231927. 7涉及一種無定型鹽酸氨溴索化合物及其制備方法，該無 定型粉末的X射線粉末衍射圖譜無明顯的特征峰。
[0006] 專利申請201410071920. 2涉及一種鹽酸氨溴索化合物及口腔崩解片。本發明的 鹽酸氨溴索使用Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。鹽酸氨溴索口腔 崩解片中含有鹽酸氨溴索10-30重量份、填充劑50-80重量份、崩解劑10-15重量份、助流 劑0. 3-1. 6重量份、潤滑劑0. 4-1. 6重量份、矯味劑8-16重量份。
[0007] 鹽酸氨溴索難溶于水，對制劑的制備帶來很大困難，本發明提出了一種新的鹽酸 氨溴化合物，具有較好的溶解性和較高的穩定性，方便了各種制劑的制備，利用本發明提供 鹽酸氨溴索晶型化合物制成的組合物制備方法簡單、穩定性好、流動性高。
【發明內容】
[0008] 本發明的發明目的在于提供一種治療呼吸系統疾病的藥物鹽酸氨溴索組合物。
[0009] 為了完成本發明的目的，采用的技術方案為： 一種治療呼吸系統疾病的藥物鹽酸氨溴索組合物，所述的組合物由鹽酸氨溴索、碳酸 鈉組成；所述的鹽酸氨溴索為晶體，使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1 所示。
[0010] 優選地，以重量份計，所述組合物由1重量份的鹽酸氨溴索、〇. 001-0. 003重量份 的碳酸鈉組成。
[0011] 優選地，以重量份計，所述組合物由1重量份的鹽酸氨溴索、〇. 002重量份的碳酸 鈉組成。
[0012] 所述組合物的制備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取鹽酸氨溴索晶體和碳酸鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0013] 所述鹽酸氨溴索的晶體的制備方法包括以下步驟： 1) 取鹽酸氨溴索原料藥，加入體積為鹽酸氨溴索重量的4倍的甲醇，攪拌使全部溶解； 2) 將異丙醚和異丙醇以1:3. 5的體積比配制成混合溶液； 3) 室溫下，在功率為0. 6KW的超聲場下向步驟1)所得的溶液中加入配制成的混合溶 液，其中混合溶液的加入量為甲醇體積的7倍，加畢關閉超聲場，降溫至-5°C，靜置3小時， 析出晶體，經干燥得到所述的鹽酸氨溴索化合物。
[0014] 下面對本發明的技術方案做進一步的解釋和說明： 本發明通過對結晶條件的精細控制，制備出了一種與現有技術不同的鹽酸氨溴索新晶 型，該鹽酸氨溴索晶體的X-射線粉末衍射圖與現有技術不同。同時由于該晶型的特有性 質，經試驗發現，本發明的鹽酸氨溴索化合物具有較好的溶解性和較高的穩定性，方便了各 種制劑的制備，利用本發明提供鹽酸氨溴索晶型化合物制成的組合物制備方法簡單、穩定 性好、流動性高。
【附圖說明】
[0015] 圖1為本發明實施例1制備的鹽酸氨溴索晶體使用CU-K α射線測量得到的X-射 線粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0016] 下面通過具體實施例對本發明的
【發明內容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發明的內容。
[0017] 實施例1:鹽酸氨溴索晶體的制備 1) 取鹽酸氨溴索原料藥，加入體積為鹽酸氨溴索重量的4倍的甲醇，攪拌使全部溶解； 2) 將異丙醚和異丙醇以1:3. 5的體積比配制成混合溶液； 3) 室溫下，在功率為0. 6KW的超聲場下向步驟1)所得的溶液中加入配制成的混合溶 液，其中混合溶液的加入量為甲醇體積的7倍，加畢關閉超聲場，降溫至-5°C，靜置3小時， 析出晶體，經干燥得到所述的鹽酸氨溴索化合物。
[0018] 制備得到的鹽酸氨溴索晶體使用Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖 1所示，高效液相色譜測定其純度為99. 8%。
[0019] 實施例2:鹽酸氨溴索組合物的制備 組成為：本發明制備的鹽酸氨溴索晶體1重量份，碳酸鈉0. 001重量份。
[0020] 制備方法為： (1) 按比例稱取鹽酸氨溴索晶體和碳酸鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0021] 實施例3:鹽酸氨溴索組合物的制備 組成為：本發明制備的鹽酸氨溴索晶體1重量份，碳酸鈉0. 002重量份。
[0022] 制備方法為： (1)按比例稱取鹽酸氨溴索晶體和碳酸鈉，充分混合； (2)分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0023] 實施例4:鹽酸氨溴索組合物的制備 組成為：本發明制備的鹽酸氨溴索晶體1重量份，碳酸鈉〇. 003重量份。
[0024] 制備方法為： (1) 按比例稱取鹽酸氨溴索晶體和碳酸鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0025] 實驗例1:流動性實驗 本實驗例對本發明實施例1的鹽酸氨溴索化合物的流動性進行檢測，采用固定漏斗 法，將漏斗置于坐標紙上的適宜高度，使鹽酸氨溴索化合物從漏斗口自由流下，直到形成的 圓錐體頂部與漏斗口接觸，測出鹽酸氨溴索化合物堆積層的斜邊與水平線的夾角（休止角 Θ )。實驗結果如表1所示。 表1 :流動性實驗結果
從表1的實驗結果分析，本發明實施例1制備得到的鹽酸氨溴索化合物的流動性很好。
[0026] 實驗例2:溶解度對比試驗 將以下鹽酸氨溴索的溶解度進行檢測， 對比例1 :市售鹽酸氨溴索(武漢英和制藥有限公司）； 對比例2 :按照專利ZL201210513123. 6的實施例1制備； 對比例3 :按照專利ZL201210231927. 7的實施例1制備； 對比例4 :按照專利申請201410071920. 2的實施例1制備； 1.測定在20°C條件下100g水的飽和溶液中鹽酸氨溴索的質量；實驗結果如表2所 不。
[0027] 表2溶解度對比試驗結果
由表2可以看出，本發明鹽酸氨溴索的水溶性大大提高，給制劑制備帶來了方便。
[0028] 實驗例3:影響因素實驗 1.高溫試驗 取實施例2制備得到的粉針劑，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，于40±2°C溫度下 放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，試驗結果與0天比 較。
[0029] 2.高濕度試驗 取實施例2制備得到的粉針劑，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，在25±2°C相對濕 度90%± 5%的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測， 試驗結果與0天比較。
[0030] 3.強光照射試驗 取實施例2制備得到的粉針劑，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，置于照度為45001x 的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩定性重點考察項目進行檢測，結果與0 天比較。結果見下表： 表3影響因素試驗結果
結果表明：本發明制備得到的鹽酸氨溴索粉針劑，其穩定性好，流動性高，在高溫、高 濕、強光照條件下，均保持性能穩定。對本發明其他實施例制備得到的鹽酸氨溴索粉針劑進 行影響因素實驗，得到了相同的實驗結果。
【主權項】
1. 一種治療呼吸系統疾病的藥物鹽酸氨溴索組合物，其特征在于：所述的組合物由鹽 酸氨溴索、碳酸鈉組成；所述的鹽酸氨溴索為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉 末衍射圖如圖1所示。2. 根據權利要求1所述的治療呼吸系統疾病的藥物鹽酸氨溴索組合物，其特征在于： 以重量份計，所述組合物由1重量份的鹽酸氨溴索、〇. 001-0. 003重量份的碳酸鈉組成。3. 根據權利要求2所述的治療呼吸系統疾病的藥物鹽酸氨溴索組合物，其特征在于： 以重量份計，所述組合物由1重量份的鹽酸氨溴索、〇. 002重量份的碳酸鈉組成。4. 根據權利要求1-3任一項所述的治療呼吸系統疾病的藥物鹽酸氨溴索組合物，其特 征在于，所述組合物的制備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取鹽酸氨溴索晶體和碳酸鈉，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。5. 根據權利要求1所述的治療呼吸系統疾病的藥物鹽酸氨溴索組合物，其特征在于， 所述鹽酸氨溴索的晶體的制備方法包括以下步驟： (1) 取鹽酸氨溴索原料藥，加入體積為鹽酸氨溴索重量的4倍的甲醇，攪拌使全部溶 解； (2) 將異丙醚和異丙醇以1:3. 5的體積比配制成混合溶液； (3) 室溫下，在功率為0. 6KW的超聲場下向步驟（1)所得的溶液中加入配制成的混合溶 液，其中混合溶液的加入量為甲醇體積的7倍，加畢關閉超聲場，降溫至-5°C，靜置3小時， 析出晶體，經干燥得到所述的鹽酸氨溴索化合物。
【專利摘要】本發明公開了一種治療呼吸系統疾病的藥物鹽酸氨溴索組合物，屬于醫藥技術領域。該組合物由鹽酸氨溴索、碳酸鈉組成。所述的鹽酸氨溴索為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所述，是一種不同于現有技術報道的鹽酸氨溴索，經試驗發現，本發明的鹽酸氨溴索化合物具有較好的溶解性和較高的穩定性，方便了各種制劑的制備，利用本發明提供鹽酸氨溴索晶型化合物制成的組合物制備方法簡單、穩定性好、流動性高。
【IPC分類】A61P11/10, C07C213/10, A61P11/00, C07C215/44, A61K31/137, A61K9/14
【公開號】CN105125530
【申請號】CN201510544330
【發明人】劉學鍵
【申請人】青島藍盛洋醫藥生物科技有限責任公司
【公開日】2015年12月9日
【申請日】2015年8月31日