一種苯代萘型木脂素在制備抗類風濕性關節炎藥物中的應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及是一種苯代萘型木脂素化合物VNL(6-羥 基-4 0 - (4-羥基-3-甲氧基苯基）-3a-羥甲基-7-甲氧基-3, 4-二氫-2-萘醛）在預防 或治療類風濕性關節炎藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 類風濕性關節炎（RA)是當前危害人類健康的最重要疾病之一，被稱為"不死的癌 癥"。RA是一種以多關節受累、滑膜炎癥、骨與軟骨破壞等為主要特征的慢性全身性自身免 疫炎性疾病，其發病機理至今尚未完全闡明，普遍認為與遺傳、感染和免疫調節等因素紊亂 密切相關（ImbodenJB.Theimmunopathogenesisofrheumatoidarthritis.AnnuRev PatholMechDis2009,4:417-434.)。我國RA的患病率約 0.3%-0.4%，約有 400 萬患 者，病程5-10年致殘率為60%，晚期90 %患者喪失社會勞動力和生活自理能力，是成人勞 動力喪生的主要原因之一（DaiSM，HanXH，ZhaoDB，ShiYQ，LiuY,MengJEPrevalence ofrheumaticsymptoms,rheumatoidarthritis,ankylosingspondylitis,andgoutin Shanghai,China:aC0PC0RDstudy.JRheumatol2003, 30:2245-2251.)，因此造成了很多 家庭問題以及巨大的社會負擔。現行治療類風濕性關節炎的方法主要有手術治療、化學藥 物治療和細胞因子類生物制劑的治療。一般認為外科手術只適用于晚期畸形病例，且費用 昂貴，對機體創傷較大；化學藥物如非留體抗炎藥、抗風濕藥和糖皮質激素等的長期應用會 引起胃腸道不適、骨髓抑制、肝損傷、高血壓等嚴重的不良反應；生物制劑在干預病變細胞 的同時，對正常細胞也同樣會產生一定的作用，干擾機體的固有免疫和適應性免疫，從而產 生較大的毒性和破壞機體防御作用的風險（1.張義浜，劉志敏，熊凌霜.類風濕關節炎發 病機制及其治療方法研究進展.細胞與分子免疫學雜志，2005, 21 (增刊）：88-94. 2.Doan T,MassarottiE.RheumatoidArthritis:AnOverviewofNewandEmergingTherapies. JClinPharmacol2005,45:751-762.)。因此，尋求高效低毒的防治RA的藥物仍是世界醫 學界面臨的一項艱巨任務和難題。
[0003] 6-Hydroxy-40 -(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3a-hydroxymethyl-7-metho 1又-3,4_(1;[117(11'0-2-11&卩11七11&1(16117(16(6-羥基-4 0-(4-羥基-3-甲氧基苯基）-3€[-輕 甲基-7-甲氧基-3, 4-二氫-2-萘醛，代號VNL)是從馬鞭草科牡荊屬植物黃荊中 分離得到的化合物（ZhengCJ，TangWZ，HuangBK,HanT，ZhangQY，ZhangH，Qin LP.Bioactivity-guidedfractionationforanalgesicpropertiesandconstituents ofVitexnegundoL.seeds.Phytomedicine2009, 16:560 - 567.)，化合物結構式如式（I) 所示。化合物VNL屬于苯代萘型木脂素，該類成分為牡荊屬植物中的特征性成分（Zheng CJjLiHQ,RenSC,XuCL,RahmanK,QinLPjSunYH.Phytochemicalandpharmacological profileofVitexnegundo.PhytotherapyResearch，2015,DOI:10. 1002/ptr. 5303.)0
[0004]
[0005] 本發明人已就黃荊子提取物及其在預防或治療類風濕性關節炎藥物或食品中的 應用申請了中國發明專利，并獲得專利權，專利號為CN201110186425. 2，發明名稱為"黃荊 子提取物及其用途"，授權公告號為CN102258633B。
[0006] 本發明人已就苯代萘型木脂素類化合物（包括VNL、VitedoinA、VitedoamineA 或Vitrof〇IalF)在制備抗輻射藥物中的應用申請了中國發明專利，并獲得專利權，專利號 為CN201110186436.0,發明名稱為"苯代萘型木脂素類化合物在制備抗輻射藥物中的應用" 授權公告號CN102349886B。
[0007] 至今未見化合物VNL(6-羥基-4P- (4-羥基-3-甲氧基苯基）-3a-羥甲基-7-甲 氧基-3, 4-二氫-2-萘醛）用于治療類風濕性關節炎方面的報道。
【發明內容】
[0008] 本發明的目的在于提供一種苯代萘型木脂素化合物6-羥基-4P- (4-羥基-3-甲 氧基苯基）-3a-羥甲基-7-甲氧基-3, 4-二氫-2-萘醛（VNL)新的醫藥用途。
[0009] 本發明提供了 6-羥基-4 (6-(4-羥基-3-甲氧基苯基）-3a-羥甲基-7-甲氧 基-3, 4-二氫-2-萘醛在制備預防或治療類風濕性關節炎藥物或食品中的應用。
[0010] 所述的藥物為：化合物VNL作為唯一活性成份，或包含化合物VNL的藥物組合物。
[0011] 所述藥物中，化合物VNL的含量為0.l-99wt%，優選含量為0. 5-90wt%。
[0012] 所述的藥物組合物可以和藥劑學上的常規藥用輔料制成藥物制劑。
[0013]所述的藥物制劑可以是片劑、、顆粒劑、分散片、膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸、注射劑、 粉針劑，或氣霧劑等。
[0014] 本發明采用類風濕性關節炎動物模型（TrenthamDE,TownesAS,Kang AH.Autoimmunitytotype11collagenanexperimentalmodelofarthritis. JExpMed1977, 146:857 - 868;VijiV，KavithaSK，HelenA.Bacopamonniera(L.) WettstinhibitstypeIIcollagen-inducedarthritisinrats.PhytotherRes 2010, 24:1377 - 1383)，觀察本發明提供的化合物VNL灌胃給藥的治療作用。
[0015] 實驗結果顯示，化合物VNL(30mg/kg)灌胃給藥后，可顯著降低RA大鼠關節炎指 數，抑制踝關節腫脹程度；下調大鼠血清中腫瘤壞死因子（TNF-a)、白介素IP(IL-1 0 )、 白介素6 (IL-6)、白介素8 (IL-8)、白介素17 (IL-17)和基質金屬蛋白酶-2 (MMP-2)、基質金 屬蛋白酶-3 (MMP-3)和基質金屬蛋白酶-9 (MMP-9)水平；病理切片顯示，VNL可顯著減少滑 膜增生及炎性細胞浸潤。上述研究表明，化合物VNL具有良好的抗RA活性。進一步采用急 性毒性試驗初步評價其安全性，結果表明VNL的最大耐受劑量為2g/kg，試驗期間無動物死 亡，對動物自發活動、體重均無明顯影響，對小鼠主要臟器無明細毒性，表明化合物VNL具 有較高的安全性。
[0016] 本發明尋找到了安全有效的防治RA藥物。
【附圖說明】
[0017] 圖1 :化合物VNL對II型膠原誘導RA模型大鼠左后足關節炎指數的影響（*vs模 型組，p〈0. 05;#vs模型組，p〈0. 01);
[0018] 圖2 :化合物VNL對II型膠原誘導RA模型大鼠左后足足腫脹的抑制作用 (mean土SD,n=10)(*vs模型組，p〈0. 05;**vs模型組，p〈0. 01);
[0019] 圖3 :化合物VNL對II型膠原誘導RA模型大鼠關節組織病理切片的影響，其中A 為正常組，B模型組，C陽性藥組，D為VNL組。
[0020] 圖4 :化合物VNL小鼠急性毒性試驗主要臟器病理切片結果。
【具體實施方式】
[0021] 現結合實施例，對本發明作詳細描述，但本發明的實施不僅限于此。
[0022] 實施例1 :化合物VNL的制備
[0023] (1)制備提取液：將黃荊果實藥材粉碎后，投入提取罐，用40~90%的乙醇熱提 2~3次，每次溶媒用量約為生藥量的8~10倍，每次提取時間為1~2小時，合并提取液；
[0024] (2)精制濃縮干燥：將上述提取液進行減壓濃縮，回收溶劑，濃縮液經石油醚脫脂 后，用乙酸乙酯萃取，濃縮得到乙酸乙酯部位；
[0025] (3)分離純化：將上述乙酸乙酯部位溶于水后上樣大孔吸附樹脂AB-8,上樣吸附 后，用5倍量柱床體積的水洗除雜，再依次用體積分數為20、40、60、80、95%的乙醇洗脫，每 次用量為6倍量柱體積，收集合并20~60%乙醇洗脫部分，減壓濃縮，濃縮液上樣凝膠柱 色譜S印hadexLH-20,以80%甲醇-水為洗脫系統進行分離純化，得到化合物VNL:6-羥 基-4 0-(4-羥基-3-甲氧基苯基）-3a-羥甲基-7-甲氧基-3, 4-二氫-2-萘醛。
[0026]結合1H-NMR、13C-NMR、DEPTJh-1HC0SY、HSQC、HMBC以及NOESY等波譜數據（Zheng CJ,HuangBK,HanT,ZhangQY,ZhangH,RahmanK,QinLP.Nitricoxidesca