專利名稱：具有生理作用的膽汁酸金屬鹽及其在治療中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有治療活性的膽汁酸金屬鹽。
本發明還涉及含有所述膽汁酸金屬鹽的醫藥組合物和獸藥組合物。
有多種金屬陽離子在體內起生理作用除了作為血紅蛋白組分的鐵以外，不同含量的鋅、銅、硒、鉬、鈷、錳等微量元素是酶和生理系統行使正常功能所必須的。這些元素通常是通過飲食吸收的，但是對于由于病理或飲食導致的這些元素的缺乏，就需要通過將適當的鹽或復合物給藥來進行藥物補充或飲食補充。
對于鐵，該問題尤其突出，經常需要將鐵給藥來治療缺鐵性貧血。為了治療鐵缺乏，目前正在使用鹽例如葡萄糖酸亞鐵或硫酸亞鐵或鐵與丁二酰化蛋白的復合物。
現在已經發現，上述膽汁酸金屬鹽能使金屬陽離子選擇性地在腸肝循環內高度、逐步地吸收。
使用膽汁酸作為鐵或微量元素的載體被證明特別有效，并且能克服影響現有技術化合物的一些缺陷。
實際上作為腸粘膜屏障滲透因子的膽汁酸能提供較高的生物利用度，這是因為它們經過腸肝循環的再循環作用，以及因此所具有的逐步吸收動力學。此外，尤其是對于鐵鹽，使用膽汁酸作為載體能避免產生將這些化合物口服給藥所帶來的通常副作用，例如便秘、胃腸道反應、腹漲、上腹部痛。
依據常規方法，用天然膽汁酸或其衍生物與金屬氫氧化物反應，或者用合適的金屬鹽與膽汁酸的堿金屬鹽或堿土金屬鹽進行交換反應，可制得本發明膽汁酸金屬鹽。
天然膽汁酸的實例包括膽酸、脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、鵝膽酸、烏索脫氧膽酸、烏索膽酸、豬脫氧膽酸、以及相應的牛磺(tauro-)和甘氨共軛物(glyco-conjugates)。
可任選地將天然膽汁酸衍生化，例如通過與二元羧酸或多元羧酸如琥珀酸酸、戊二酸酸、環己烷二甲酸的酸酐反應，來引入其它可成鹽的酸性基團。
所述衍生物有一些是已知的，并且可依據常規方法制得，例如在意大利專利第1.163.090號中公開的方法。
一種不同方法是，用酒石酸將膽汁酸分子上的酮基縮酮化，用酮基丙二酸(ketomalonic acid)將豬膽酸縮酮化。
當出于治療和應用目的而需要增加金屬陽離子/膽汁酸的摩爾比時，在每個膽汁酸分子上存在更易于成鹽的基團可實現這一點。
依據本發明，用選自下述的金屬可將天然或半合成膽汁酸成鹽化鐵(II)、鐵(III)、銅(I)、銅(II)、鋅、鈷、鉬、鉑、金、錳、釩、硒、錫、鎳。
特別優選可用于在人和動物中治療鐵缺乏的亞鐵鹽或三價鐵鹽，尤其是三價鐵鹽。
對于治療應用或其它應用，可依據常規技術，用賦形劑[例如在《Remington’s藥物科學手冊》(Remington’s PharmaceuticalSciences Handbook)，Mack.Pub.，N.Y.，U.S.A.中描述的賦形劑]將本發明膽汁酸金屬鹽配制成藥物組合物。
所述組合物的實例包括膠囊、片劑、糖漿劑或可飲用溶液劑、胃釋和/或緩釋劑型等。當然，日劑量取決于陽離子的類型對于鐵，本發明膽汁酸金屬鹽的日給藥劑量可以為100mg-3g，每日給藥1-4次。
此外，本發明膽汁酸金屬鹽也可以包含在飲食配方或人用或獸用營養制劑中，其可任選性地與具有補充或任何具有有用活性的其它組分一起使用。
利用下述實施例來進一步舉例說明本發明。
實施例1制備膽汁酸鐵(II)鹽將10g酸溶于含有少量氫氧化鈉(＝10％，對于能釋放琥珀酸鹽的膽汁酸為20％)、PH為8的7.5體積水中。
溶解完全后，在35℃及攪拌下，將FeCl36H2O水溶液加到該混合物中，其中所述FeCl36H2O水溶液是通過將2.42g(對于膽酸或脫氫膽酸，為化學計量+10％過量)、2.53g(對于鵝脫氧膽酸或烏索脫氧膽酸，為化學計量+10％過量)、或5.02g(對于能釋放琥珀酸鹽的膽汁酸，為化學計量+10％過量)三價鐵鹽緩慢地溶于25ml而預先制得的。
將所得混合物攪拌至沉淀完全，然后洗滌沉淀直至不含有氯化物。產率95％以上。
所得鹽的特征如下所述鹽 熔點 鐵含量膽酸鐵 237-239℃4.07-4.67(3α，7α，12α-三羥基-5β-膽烷酸鐵)脫氧膽酸鐵 218-219℃4.24-4.84(3α，12α-二羥基-5β-膽烷酸鐵)脫氫膽酸鐵 216-218℃4.13-4.73(3，7，12，5β-三酮膽烷酸鐵)鵝脫氧膽酸鐵 214-218℃4.24-4.84(3α，7α-二羥基-5β-膽烷酸鐵)烏索脫氧膽酸鐵 200℃4.24-4.84(3α，7α，-二羥基-5β-膽烷酸鐵)豬脫氧膽酸 193℃4.24-4.84(3α，6α-二羥基-5β-膽烷酸鐵)二琥珀酰烏索脫氧膽酸鐵 268-270℃8.05-9.25(能生物釋放琥珀酸鹽的3α，7α-二羥基-5β-膽烷酸鐵)實施例2附
圖1和2表示，將19.2mg鐵/天以烏索脫氧膽酸鐵的形式對兩名鐵缺乏病人給藥后，所獲得的血清鐵含量結果。
權利要求
1.具有生理作用的膽汁酸金屬鹽。
2.權利要求1的鹽，其中所述金屬選自鐵(II)、鐵(III)、銅(I)、銅(II)、鋅、鈷、鉬、鉑、金、錳、釩、硒、錫、鎳。
3.權利要求1的鹽，其中所述金屬是鐵。
4.權利要求1-3任一項的鹽，其中所述膽汁酸選自膽酸、脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、鵝膽酸、烏索膽酸、烏索脫氧膽酸、豬脫氧膽酸、以及相應的牛磺和甘氨共軛物。
5.權利要求1-4的鹽，其中膽酸上引入了其它可成鹽基團。
6.權利要求5的鹽，其中所述可成鹽基團選自二元羧酸或多元羧酸，優選琥珀酸、戊二酸、環己烷二甲酸。
7.權利要求1-4任一項的鹽，其中用酒石酸將任一酮基縮酮化。
8.權利要求1-7任一項的鹽在制備用于治療微量元素缺乏的藥物中的應用。
9.權利要求1-7任一項的鐵(II)鹽在制備用于鐵治療的藥物中的應用。
10.含有至少一種權利要求1-7任一項所述的鹽作為活性組分，以及常規載體和賦形劑的藥物組合物。
全文摘要
本發明涉及具有治療活性的膽汁酸金屬鹽,以及含有所述膽汁酸金屬鹽的醫藥組合物和獸藥組合物。
文檔編號C07J9/00GK1275989SQ97182397
公開日2000年12月6日 申請日期1997年10月9日 優先權日1997年10月9日
發明者貝尼亞米諾·帕爾米耶里, 亞歷山德羅·梅迪奇, 安佐·巴托里 申請人:艾斯有限責任公司, 貝尼亞米諾·帕爾米耶里, 亞歷山德羅·梅迪奇