用于腸胃外給藥的包含epa乙酯和dha乙酯的組合物的制作方法

用于腸胃外給藥的包含epa乙酯和dha乙酯的組合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及用于腸胃外給藥的組合物，所述組合物包含水性相和以所述組合物的總重量計5至30重量％的油相，其中所述油相包含選自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯及其混合物的ω?3脂肪酸乙酯，并且其中所述組合物還包含至少一種陰離子型表面活性劑和至少一種兩性表面活性劑，并且其中所述組合物包含以所述組合物的總重量計少于0.05重量％的油酸。此外，本發明涉及用于制備這種組合物的方法，以及這種組合物作為藥物的用途，特別是用于治療中風、膿毒癥、阿茲海默氏病或癌癥。此外，本發明涉及用于治療中風、膿毒癥、阿茲海默氏病或癌癥的方法，所述方法包括向需要的患者腸胃外給藥這種組合物，并且還涉及向患有選自中風、膿毒癥、阿茲海默氏病或癌癥的至少一種疾病的患者提供腸胃外營養的方法，所述方法包括向所述患者給藥這種組合物。
【專利說明】
用于腸胃外給藥的包含EPA乙酯和DHA乙酯的組合物
技術領域
[0001] 本發明涉及用于腸胃外給藥的組合物，所述組合物包含水性相和以所述組合物的 總重量計5至30重量％的油相，其中所述油相包含選自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸 乙酯及其混合物的ω-3脂肪酸乙酯，并且其中所述組合物還包含至少一種陰離子型表面活 性劑和至少一種兩性表面活性劑，并且其中所述組合物包含以所述組合物的總重量計少于 0. 05重量％的油酸。此外，本發明涉及用于制備這種組合物的方法，以及這種組合物作為藥 物的用途，特別是用于治療中風、膿毒癥、阿茲海默氏病或癌癥。此外，本發明涉及用于治療 中風、膿毒癥、阿茲海默氏病或癌癥的方法，所述方法包括向需要的患者腸胃外給藥這種組 合物，并且還涉及向患有選自中風、膿毒癥、阿茲海默氏病或癌癥的至少一種疾病的患者提 供腸胃外營養的方法，所述方法包括向所述患者給藥這種組合物。
【背景技術】
[0002] 幾年來，水包油腸胃外乳液已在臨床上用于營養和醫療目的。在所使用的各種不 同類型的油中，在歷史上大豆油和紅花油在幾乎50年前被首次引入，因此使用這些油存在 最多的臨床經驗。這些脂類提供了基于非葡萄糖的卡路里主要是脂肪酸例如ω-6脂肪酸、 維生素 Ε和Κ等的豐富來源。然而，它們的高ω-6脂肪酸比例引起了關于它們作為唯一脂類 來源向危重患者和免疫功能受損患者如患有膿毒癥或創傷的患者給藥的擔憂。
[0003] 高水平的ω-6脂肪酸被認為增加與免疫抑制作用例如網狀內皮系統功能受損和 淋巴細胞、巨噬細胞和嗜中性粒細胞功能的抑制相關聯的介導物的產生。此外，ω-6脂肪酸 中雙鍵數目很大使它們易于發生脂質過氧化。
[0004] 同時，由于在人類健康中已報道的積極作用，富含長鏈ω-3脂肪酸的魚油以及它 們在腸道和腸胃外營養中的用途已在科學文獻和工業領域中受到關注。飲食中ω-3脂肪酸 的潛在益處包括降低幾種疾病的風險，包括心血管疾病、高血壓、動脈粥樣硬化、炎癥和自 體免疫障礙。已顯示，魚油中的多不飽和脂肪酸、特別是二十碳五烯酸(ΕΡΑ)和二十二碳六 烯酸(DHA)，對預防各種人類疾病和障礙具有積極效果。在魚油中，DHA和ΕΡΑ可以甘油單酯、 二酯或三酯的形式存在。
[0005] 因此，在本領域中已知某些包含魚油的乳液：
[0006] 例如，W0 87/02247 Α1描述了一種魚油的脂質乳液，其包含高濃度的ω-3脂肪酸 酯和低濃度的游離脂肪酸，用于靜脈內給藥以治療血栓性疾病狀態。
[0007] 此外，目前在歐洲存在幾種可商購的含有源自于魚類的ω -3脂肪酸的腸胃外脂質 乳液處于臨床應用中。市場上可用的第一種產品是Omegaven(TM) (Fresenius Kabi)，一種 10%的水包魚油乳液。第二種產品Lipoplus(TM)(B.Braun)是中鏈甘油三酯或MCT(50%)、 大豆油（40% )和魚油（10% )的油類的物理混合物。最近的產品是SMOFlipid(TM) (Fresenius Kabi)，并且也是一種油類的物理混合物:大豆油（30%)，MCT油（30%)，橄欖油 (25%)和魚油（15%)。
[0008] 然而，未精制的魚油也含有飽和脂肪酸以及其他雜質例如留醇類、蠟、脂溶性維生 素、酚類和其他組成成分。因此，魚油在消費之前必須被純化。此外，已知魚油在加工期間和 儲存中降解。
[0009]此外，為了從這些魚油中存在的ω-3脂肪酸獲益，本領域中描述的大多數乳液由 于它們相對低的ω-3脂肪酸量，可能需要大量消費。然而，這種過量消費可能提高膽固醇和 其他飽和脂肪酸的攝入，這可能具有有害的健康效果。
[0010]因此，在本領域中提出了與包含魚油的乳液相比包含更高濃度的ω-3脂肪酸的乳 液。然而，這些具有大量ω-3脂肪酸的乳液通常趨于不穩定。
[0011] 例如，W0 2011/103512 Α1描述了一種包含乳化劑、張度劑和二十二碳六烯酸游離 脂肪酸（DHA-FFA)的乳液的制備，其中所述乳液基本上不含二十碳五烯酸(ΕΡΑ)及其衍生 物。所述乳液被描述為適合于腸胃外給藥。
[0012] W0 2011/103510 Α1描述了包含油相的乳液，所述油相包含富含二十二碳六烯酸 乙酯的魚油。除了磷脂之外，這些乳液在油相內還包含作為乳化劑的油酸鈉以及4重量％的 油酸。
[0013] W02011/103514 Α1涉及用于腸胃外給藥的乳液，其包含乳化劑、張度劑和約 100mg/ml至約300mg/ml的二十二碳六稀酸甘油三酯，其中所述乳液基本上不含二十碳五稀 酸和二十碳五烯酸衍生物。
[0014] W0 2011/133841 A2描述了20%的水包油乳液，其中所述油相包含選自α-亞麻酸 (ALA)、二十碳五烯酸(ΕΡΑ)和二十二碳六烯酸(DHA)的至少一種ω-3必需脂肪酸。此外，所 述油相包含至少一種中鏈甘油三酯(MCT)。這些MCT被認為對于提高這些乳液的穩定性來說 是方便的（參見Driscoll DF，Nehne J，Peterss Η等，中鏈甘油三酯對一體化制劑的穩定性 的影響（The influence of medium-chain triglycerides on the stability of all-in-one formulations),Int J Pharm.2002；240:1-10)〇
[0015] 然而，由于在大多數這些乳液中存在MCT，因此這些乳液中ω-3脂肪酸的量仍然不 是非常高。因此，為了從ω-3脂肪酸獲益，還需要給藥相對大量的這些乳液。此外，某些所描 述的乳液對于體內應用來說不夠穩定。
[0016] 因此，對于具有高的ω-3脂肪酸濃度和用于腸胃外給藥的最適生物可利用性的穩 定乳液，仍存在需求。
[0017] 發明概述
[0018] 本發明涉及一種用于腸胃外給藥的組合物，其包含水性相和以所述組合物的總重 量計5至30重量％的油相，其中所述油相包含選自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯 及其混合物的ω-3脂肪酸乙酯，并且其中所述組合物還包含至少一種陰離子型表面活性劑 和至少一種兩性表面活性劑，并且其中所述組合物包含以所述組合物的總重量計少于0.05 重量％的油酸。
[0019] 此外，本發明涉及一種制備用于腸胃外給藥的組合物的方法和通過或可以通過所 述方法獲得的組合物，所述組合物包含水性相和以所述組合物的總重量計5至30重量％的 油相，其中所述油相包含選自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯及其混合物的ω-3 脂肪酸乙酯，并且其中所述組合物還包含至少一種陰離子型表面活性劑和至少一種兩性表 面活性劑，并且其中所述組合物包含以所述組合物的總重量計少于〇.〇5重量％的油酸，其 中所述方法包括：
[0020] (a)提供包含所述至少一種兩性表面活性劑和所述至少一種陰離子型表面活性劑 的水性相，
[0021] (b)提供包含選自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯及其混合物的ω-3脂 肪酸乙酯的油相，
[0022] (c)將所述根據(b)的油相與所述根據(a)的水性相混合。
[0023] 另一方面，本發明涉及如上所述的組合物或可以通過或通過上述方法獲得的組合 物，其用作藥物，特別是用于治療中風、膿毒癥、阿茲海默氏病或癌癥。另一方面，本發明涉 及如上所述的組合物或可以通過或通過上述方法獲得的組合物，其用于向患有選自中風、 膿毒癥、阿茲海默氏病或癌癥的至少一種疾病的患者提供腸胃外營養。
[0024] 詳細描述
[0025]已發現，包含ω-3脂肪酸乙酯與至少一種兩性表面活性劑和至少一種陰離子型表 面活性劑的組合并包含以最終組合物的總重量計少于0.05重量％的油酸的乳液，即使在所 述組合物中使用相對大量的ω-3脂肪酸乙酯時也令人吃驚地穩定。可以設想，使用這種組 合物，有可能與例如本領域中已知的魚油或其他組合物相比有利地減少必需的劑量，特別 是由于提供這些高度富含二十碳五烯酸乙酯和/或二十二碳六烯酸乙酯的穩定乳液的可能 性。
[0026] 水包油乳液
[0027] 如上所述，本發明的組合物和通過或可以通過上述方法獲得的組合物包含水性相 和5至30重量％的油相。優選地，所述組合物包含5至30重量％的油相，更優選地5至25重 量％的油相，更優選地10至20重量％的油相，更優選地15至20重量％的油相。
[0028] 對于所述水性相來說，該相優選地包含純度適合于靜脈內給藥的水。
[0029] 水的量優選地在95至70重量％、優選地90至75重量％、更優選地85至75重量％的 范圍內。
[0030] 優選地，本發明的組合物是乳液，特別是水包油乳液。
[0031] 在所述乳液是水包油乳液的情況下，所述油滴使用LS 13 320激光衍射粒徑分析 儀(Beckman Coulter)按照USP〈729>測量時，優選地具有0 · Ιμπι至0 · 3μηι、優選地0 · 15μηι至 0.25μπι范圍內的平均粒徑(D4,3)。
[0032] DHA和EPA
[0033]如上所定義，所述油相包含選自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯及其混 合物的ω-3脂肪酸乙酯。
[0034]當在本文中使用時，術語"二十碳五烯酸(ΕΡΑ)乙酯"是指也被稱為20:5(η-3)的 (5Ζ，8Ζ，11Ζ，14Ζ，17Ζ)-5,8,11，14,17-二十碳五烯酸的乙酯。ΕΡΑ是一種具有20個碳原子和 5個順式雙鍵的ω -3脂肪酸，第一個雙鍵位于從ω末端起第三個碳處。
[0035]本文中使用時，術語"二十二碳六烯酸(DHA)乙酯"是指也被稱為22:6(η-3)的全順 式二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸的乙酯。DHA是作為人類腦、大腦皮層、皮膚、精子、睪 丸和視網膜主要結構組分的ω-3脂肪酸。二十二碳六烯酸是具有6個順式雙鍵的22碳鏈，第 一個雙鍵位于從ω末端起第三個碳處。
[0036]優選地，存在于本發明的組合物中或通過或可以通過上述方法獲得的組合物中的 至少60重量％的所述油相，例如60重量％至95重量％的所述油相、更優選地至少65重量％ 的所述油相、更優選地至少70重量％的所述油相、更優選地至少75重量％的所述油相、更優 選地至少80重量％的所述油相、更優選地85至90重量％的所述油相，由二十碳五烯酸乙酯、 二十二碳六烯酸乙酯或其混合物組成。
[0037]具體來說，所述油相包含二十碳五烯酸乙酯與二十二碳六烯酸乙酯的混合物，其 中二十碳五烯酸乙酯相對于二十二碳六烯酸乙酯的重量比在1:9至9:1的范圍內。
[0038]所述EPA和DHA乙酯可以通過本領域技術人員已知的任何方式來獲得。
[0039]已知二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)及其衍生物本身或以甘油酯的 形式或以其他衍生物的形式包含在天然脂肪和油中，特別是在水生動物(例如魚類、海洋哺 乳動物和甲殼動物例如磷蝦和其他磷蝦目動物）的脂肪和油、動物組織(例如腦、肝、眼等） 和動物產品例如蛋和奶中。
[0040] 因此，例如，它們可以從動物來源包括水生動物(例如魚類、海洋哺乳動物和甲殼 動物例如磷蝦和其他磷蝦目動物）、動物組織(例如腦、肝、眼等)和/或動物產品例如蛋或奶 提取。
[0041] 本領域中描述了一些用于分離這些二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA) 及其衍生物以及將它們轉變成純的二十二碳六烯酸(DHA)乙酯和二十碳五烯酸(EPA)乙酯 的方法。
[0042]這種純化分離可以通過本領域技術人員已知的任何手段來實現，并且可以包括從 產生DHA和/或EPA的生物體萃取油類，例如通過超臨界流體萃取，以及隨后通過層析方法進 行純化。或者，可以使用例如在美國專利號6,750,048中描述的萃取技術來萃取所述油類。 其他萃取和/或純化技術教導在例如W02001076715和W0/2001/076385中。
[0043]對于二十碳五烯酸乙酯相對于二十二碳六烯酸乙酯的重量比來說，該重量比優選 地在1:9至9:1的范圍內，例如1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、 6:1、7:1、8:1或9:1 〇 [0044]中鏈脂肪酸衍生物
[0045] 優選地，上述組合物中存在的油相包含少于1重量％、更優選地少于0.5重量％、更 優選地少于0.1重量％、更優選地少于0.05重量％、更優選地少于0.01重量％的中鏈脂肪酸 衍生物、更優選地基本上沒有、更優選地沒有中鏈脂肪酸衍生物，其中該量是指存在的所有 中鏈脂肪酸衍生物的總和，并且是基于所述油相的總重量。在這種情形中，術語"基本上沒 有"是指〈0.01重量％的量，包括〇重量％。
[0046] 當在下文和上文中使用時，術語"中鏈脂肪酸衍生物"是指脂肪酸衍生物例如包含 中鏈脂肪酸的甘油單酯、二酯或三酯(MCT)或中鏈脂肪酸的烷基酯，這些脂肪酸的長度為6 至12個碳原子。中鏈脂肪酸包括但不限于己酸、辛酸、癸酸和月桂酸。
[0047]令人吃驚的是，已發現沒有這些中鏈脂肪酸衍生物時也可以提供穩定的組合物， 由于可以省去MCT這一事實，所述組合物可以包含甚至更大量的EPA衍生物和DHA衍生物。這 一發現是特別令人吃驚的，因為現有技術強調包含ω -3脂肪酸的組合物應該含有MCT以增 強它們的穩定性。
[0048]因此，本發明還涉及如上所述的組合物或可以通過或通過上述方法獲得的組合 物，其中所述油相包含少于1重量％、更優選地少于0.5重量％、更優選地少于0.1重量％、更 優選地少于0.05重量％、更優選地少于0.01重量％的中鏈脂肪酸衍生物、更優選地基本上 沒有、更優選地沒有中鏈脂肪酸衍生物。
[0049] 表面活性劑
[0050] 如上所述，所述組合物包含至少一種兩性表面活性劑和至少一種陰離子型表面活 性劑。當在本發明的上下文中使用時，術語"表面活性劑"是指通過降低油相與水相之間的 界面張力而使組合物穩定，并且包含至少一個疏水性基團（它們的尾部)和至少一個親水性 基團（它們的頭部)的化合物。這些表面活性劑(其也可被稱為乳化劑)優選地以任選地與存 在的其他表面活性劑一起有效地提供油相在水性相中的穩定和均勻分布的量使用。具體來 說，這些表面活性劑選自已被批準用于腸胃外給藥的表面活性劑。
[0051] 陰離子型表面活性劑
[0052] 術語"陰離子型表面活性劑"是指可以在水性溶液中離子化并且在中性pH或更高 pH下其中的親水性基團帶負電荷的表面活性劑。
[0053] 在這種情形中，具體來說可以提到的是脂肪酸的鹽，例如油酸鈉、油酸鉀、硬脂酸 鈉和/或去氧膽酸鈉。因此，優選地，所述至少一種陰離子型表面活性劑是脂肪酸的鹽，更優 選地選自油酸鈉、油酸鉀、硬脂酸鈉、去氧膽酸鈉及其兩者或更多者的混合物，更優選地所 述至少一種陰離子型表面活性劑是油酸鈉、油酸鉀或其混合物。最優選地，所述組合物包含 油酸鈉作為所述至少一種陰離子型表面活性劑。
[0054]所述組合物中陰離子型表面活性劑的總量以所述組合物的總重量計，優選地在 0.01至5重量％、更優選地0.05至1重量％的范圍內，更優選地在0.01重量％至0.5重量％的 范圍內，例如0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4或0.5 重量％。
[0055]優選地，所述組合物包含油酸鈉，其量以所述組合物的總重量計在0.01至5重 量％、更優選地〇. 05至1重量％的范圍內，更優選地在0.01重量％至0.5重量％的范圍內，例 如0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4或0.5重量％。 [0056] 兩性表面活性劑
[0057]術語"兩性表面活性劑"是指攜帶的電荷隨著溶液的pH而變化的表面活性劑。在低 pH(酸性條件)下，它們起到陽離子型表面活性劑的作用，而在高pH(堿性)下，它們起到陰離 子型表面活性劑的作用。當兩個帶電荷基團永久存在時，所述表面活性劑有時也被稱為兩 性離子型。
[0058]優選地，所述至少一種兩性表面活性劑是卵磷脂。在本發明的上下文中，術語"卵 磷脂"是指天然存在的或合成的卵磷脂，其可以被適合地精制。適合的卵磷脂包括但不限于 源自于蛋、玉米或大豆的卵磷脂或其混合物。其他適合的卵磷脂包括但不限于二己酰基-?α-卵磷脂 、二辛酰基-L-α-卵磷脂 、二癸酰基-L-α-卵磷脂 、雙十二酰基-L-α-卵磷脂 、雙十四 酰基-L-a-卵磷脂、雙十六酰基-L-α-卵磷脂、雙十八酰基-L-α-卵磷脂、二油酰基-L-α-卵磷 月旨、二亞油酰基-L-a-卵磷脂和a-棕櫚油酸。卵磷脂通常是連接到磷酸的膽堿酯的脂肪酸的 甘油二酯的混合物，并且取決于分離方法可以含有不同量的其他化合物。通常，商購的卵磷 脂是不溶于丙酮的磷脂的混合物。優選地，卵磷脂從蛋或種子包括大豆和玉米，使用本領域 中公知的方法來獲得。從大豆獲得的卵磷脂在本文中被稱為大豆卵磷脂。從蛋獲得的卵磷 脂在本文中被稱為蛋卵磷脂。
[0059]優選地，所述組合物包含卵磷脂作為兩性表面活性劑，更優選地卵磷脂選自蛋卵 磷脂、大豆卵磷脂及其混合物。
[0060] 對于大豆卵磷脂而言，所述大豆卵磷脂通常包含以大豆卵磷脂的總重量計至少50 重量％、更優選地50至95重量％、更優選地70至80重量％、最優選地75至85重量％的磷脂。 如上所述的大豆卵磷脂通常至少包含磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺，并且通常還包含磷脂酰 肌醇和磷脂酸。典型的組合物包含以所述大豆卵磷脂的總重量計量在70重量％至80重量％ 范圍內的磷脂酰膽堿和量在5至10重量％范圍內的磷脂酰乙醇胺。這樣的大豆卵磷脂是可 商購的，例如作為Epikurin?170。
[0061] 對于蛋卵磷脂而言，所述蛋卵磷脂通常包含以蛋卵磷脂的總重量計至少50重 量％、優選地至少80重量％、更優選地至少90重量％的磷脂。
[0062] 如上所述的蛋卵磷脂通常還包含磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇和磷脂 酸。典型的組合物包含以蛋卵磷脂的總重量計，量在60至85重量％范圍內的磷脂酰膽堿和 量在7至18重量％范圍內的磷脂酰乙醇胺。這樣的蛋卵磷脂是可商購的，例如作為PL 90或 Lipoid E80〇
[0063] 應該理解，卵磷脂可以與其他兩性表面活性劑組合使用。優選地，所述組合物只包 含卵磷脂作為兩性表面活性劑。
[0064] 因此，本發明還涉及用于腸胃外給藥的組合物，其包含水性相和以所述組合物的 總重量計5至30重量％的油相，其中所述油相包含選自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸 乙酯及其混合物的ω-3脂肪酸乙酯，并且其中所述組合物還包含至少一種陰離子型表面活 性劑和至少一種兩性表面活性劑，并且其中所述組合物包含以所述組合物的總重量計少于 0.05重量％的油酸，并且其中所述至少一種兩性表面活性劑是卵磷脂。
[0065] 此外，本發明涉及用于制備如上所述的組合物的方法以及通過或可以通過上述方 法獲得的組合物，所述組合物包含水性相和以所述組合物的總重量計5至30重量％的油相， 其中所述油相包含選自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯及其混合物的ω-3脂肪酸 乙酯，并且其中所述組合物還包含至少一種陰離子型表面活性劑和至少一種兩性表面活性 劑，并且其中所述組合物包含以所述組合物的總重量計少于0.05重量％的油酸，并且其中 所述至少一種兩性表面活性劑是卵磷脂。
[0066] 所述組合物中的兩性表面活性劑、更優選為卵磷脂的總量，以所述組合物的總重 量計優選地在0.5至5重量％、更優選地0.75至3重量％的范圍內，更優選地在1重量％至2重 量％的范圍內，例如 1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0重量％。
[0067]其他表面活性劑
[0068] 應該指出，如上所述的組合物可以包含任何其他適合的表面活性劑。作為適合的 其他表面活性劑，可以提到的是非離子型表面活性劑。因此，在上述方法中，也可以添加任 何其他適合的表面活性劑，例如特別是在步驟(a)中。
[0069] 術語非離子型表面活性劑是指在水性溶液中不電離的化合物，即它們的親水性基 團在水性溶液中不解離。實例包括醇類、酚類、醚類、酯類和酰胺類。作為實例，可以提到的 是聚乙二醇35蓖麻油（Cremophor? EL)、聚乙二醇-660-羥基硬脂酸酯(Soluto議?15)、聚 氧乙烯失水山梨糖醇單月桂酸酯（Tween? 1〇、4〇或80)、失水山梨糖醇單月桂酸酯（ Span?20)、聚氧乙稀-聚氧丙稀嵌段共聚物(Poloxamer 188)。
[0070] 優選地，作為所有非離子型表面活性劑的總量計算并以所述組合物的總重量計， 所述組合物包含少于1重量％、更優選地少于0.9重量％、更優選地少于0.8重量％、更優選 地少于0.7重量％、更優選地少于0.6重量％、更優選地少于0.5重量％、更優選地少于0.4重 量％、更優選地少于〇. 3重量％、更優選地少于0.2重量％、更優選地少于0.1重量％、更優選 地少于0.05重量％、更優選地少于0.03重量％、更優選地少于0.02重量％的非離子型表面 活性劑、更優選地基本上沒有、更優選地沒有非離子型表面活性劑。同樣地，在這種情形中， 術語"基本上沒有"是指其中基本上沒有、也就是說量<0.01重量％、包括〇重量％的非離子 型表面活性劑存在于所述組合物中或被添加到所述組合物的實施方式。
[0071 ]助表面活性劑
[0072] 助表面活性劑是兩親性分子，即含有親水性和親脂性基團兩者的分子。通常，助表 面活性劑與表面活性劑一起顯著積聚在界面層處。親水性-親脂性平衡(HLB)值被用作表面 活性劑或助表面活性劑中分別存在的親水性和親脂性基團的比率的度量。通常，具有非常 低的HLB值（因此對油具有相對高的親和性）的助表面活性劑與具有高HLB的表面活性劑一 起使用，以修改系統的總體HLB。與表面活性劑不同，所述助表面活性劑可能不能自己形成 自結合結構如膠團。包括非離子型表面活性劑、醇類、胺類和酸類的幾種分子可以在給定系 統中起到助表面活性劑的作用。系統中助表面活性劑的量通常少于表面活性劑的量，并且 它通常起到修改系統的總體HLB值的作用。助表面活性劑具有進一步降低界面張力并同時 提高界面的流動性的效果。助表面活性劑也可以通過在表面活性劑鏈的尾部之間分配來調 節界面薄膜的曲率，允許油在表面活性劑的尾部之間更大的穿透。
[0073] 所述組合物可以另外包含至少一種助表面活性劑，條件是所述組合物包含少于 〇.〇5重量％的油酸。
[0074]令人吃驚的是，已發現包含少于0.05重量％的油酸的組合物在它們的穩定性方面 是有利的。
[0075] 優選地，所述組合物包含少于0.05重量％、更優選地少于0.04重量％、更優選地少 于0.03重量％、更優選地少于0.02重量％的油酸、更優選地基本上沒有、更優選地沒有油 酸。因此，在上述方法中，在所述方法期間也優選地添加少于0.05重量％的油酸，更優選地 少于0.04重量％的油酸，，更優選地少于0.03重量％的油酸，更優選地少于0.02重量％的油 酸，更優選地基本上沒有、更優選地沒有(〇重量％ )油酸。在這種情形中，術語"基本上沒有" 是指其中基本上沒有、也就是說量少于〇. 〇 1重量％、包括〇重量％的油酸存在或被添加的實 施方式。
[0076] 助溶劑
[0077] 所述組合物可以包含至少一種助溶劑。術語助溶劑是指可以提高本發明的組合物 的穩定性的分子。除了通過降低水的介電常數而使環境更加疏水之外，助溶劑增加水性相 中分子分散的表面活性劑的量。游離表面活性劑的可用性通過在水性相內產生疏水區口 袋，有助于疏水性分子的溶解。
[0078] 助溶劑的實例包括乙醇、丙二醇和聚乙二醇(PEG)。
[0079]優選地，作為聚乙二醇和丙二醇這兩種組分的總和計算并以所述組合物的總重量 計，所述組合物包含少于1重量％、更優選地少于0.9重量％、更優選地少于0.8重量％、更優 選地少于0.7重量％、更優選地少于0.6重量％、更優選地少于0.5重量％、更優選地少于0.4 重量％、更優選地少于〇. 3重量％、更優選地少于0.2重量％、更優選地少于0.1重量％、更優 選地少于0.05重量％、更優選地少于0.03重量％、更優選地少于0.02重量％的聚乙二醇和 丙二醇、更優選地基本上沒有、更優選地沒有聚乙二醇和丙二醇。
[0080] 在這種情形中，術語"基本上沒有"是指其中基本上沒有、也就是說量少于0.01重 量％、包括0重量％的組分即聚乙二醇和丙二醇存在于組合物中或被添加到所述組合物的 實施方式。
[0081] 因此，本發明還涉及如上所述的用于腸胃外給藥的組合物，以及通過或可以通過 上述方法獲得的組合物，其中作為聚乙二醇和丙二醇這兩種組分的總和計算并以所述組合 物的總重量計，所述組合物包含少于1重量％、更優選地少于0.9重量％、更優選地少于0.8 重量％、更優選地少于〇. 7重量％、更優選地少于0.6重量％、更優選地少于0.5重量％、更優 選地少于0.4重量％、更優選地少于0.3重量％、更優選地少于0.2重量％、更優選地少于0.1 重量％、更優選地少于〇. 05重量％、更優選地少于0.03重量％、更優選地少于0.02重量％的 聚乙二醇和丙二醇、更優選地基本上沒有、更優選地沒有聚乙二醇和丙二醇。
[0082] 此外，本發明涉及用于制備這種組合物的方法以及通過或可以通過所述方法獲得 的這種組合物，其中在所述方法期間添加作為聚乙二醇和丙二醇這兩種組分的總和計算并 以所述組合物的總重量計少于1重量％、更優選地少于0.9重量％、更優選地少于0.8重 量％、更優選地少于〇. 7重量％、更優選地少于0.6重量％、更優選地少于0.5重量％、更優選 地少于0.4重量％、更優選地少于0.3重量％、更優選地少于0.2重量％、更優選地少于0.1重 量％、更優選地少于〇. 05重量％、更優選地少于0.03重量％、更優選地少于0.02重量％的聚 乙二醇和丙二醇，更優選地基本上沒有、更優選地沒有聚乙二醇和丙二醇。
[0083] 因此，作為所有助溶劑的總和計算并以所述組合物的總重量計，所述用于腸胃外 給藥的組合物包含少于1重量％、更優選地少于0.9重量％、更優選地少于0.8重量％、更優 選地少于0.7重量％、更優選地少于0.6重量％、更優選地少于0.5重量％、更優選地少于0.4 重量％、更優選地少于〇. 3重量％、更優選地少于0.2重量％、更優選地少于0.1重量％、更優 選地少于0.05重量％、更優選地少于0.03重量％、更優選地少于0.02重量％的助溶劑、更優 選地基本上沒有、更優選地沒有助溶劑。
[0084]令人吃驚的是，已發現作為聚乙二醇和丙二醇這兩種組分的總和計算并以所述組 合物的總重量計包含少于1重量％的聚乙二醇和丙二醇的組合物，在它們的穩定性方面是 有利的。
[0085] 張度劑
[0086] 張度劑是被用于為例如藥物組合物提供張度的物質。
[0087] 優選地，本發明的組合物包含至少一種張度劑。
[0088] 可用于本發明的組合物的張度劑可以是任何可藥用張度劑。常見張度劑包括但不 限于選自氯化鈉、甘露糖醇、乳糖、葡萄糖(水合或無水的）、鹿糖、甘油和山梨糖醇的試劑以 及上述試劑的溶液。
[0089] 因此，根據本發明的優選實施方式，本發明還涉及如上所述的組合物以及通過或 可以通過上述方法獲得的組合物，其中所述組合物包含至少一種張度劑。
[0090] 優選地，所述張度劑是甘油。
[0091] 如果存在的話，優選地存在的張度劑的總量以所述組合物的總重量計在0至10重 量％、更優選地1至5重量％、更優選地1至4重量％、更優選地1至3重量％、更優選地1.5至 2.8重量％、甚至更優選地2.0至2.5重量％的范圍內。
[0092] 優選地，使用蒸汽壓滲壓計5520型（Vapro ΤΜ)按照USP〈785>測量時，所述組合物 的滲透壓重量摩爾濃度在305至420m0smol/kg的范圍內，更優選地在300至420m0smol/kg的 范圍內。
[0093]抗氧化劑
[0094] 優選地，本發明的組合物包含至少一種具有抗氧化活性的藥劑，優選地至少兩種 具有抗氧化活性的藥劑。
[0095] 可用于本發明的組合物中的抗氧化劑可以是具有抗氧化活性的任何可藥用化合 物，包括焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、甲醛次硫酸氫鈉、甲醛亞硫酸氫 鈉、硫代甘油、硫代山梨糖醇、巰基乙酸、半胱氨酸鹽酸鹽、η-乙酰基-半胱氨酸、檸檬酸、α_ 生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、Tr 〇l〇x(維生素 Ε的可溶形式）、丁基化羥基茴香醚(ΒΗΑ)、丁 基化羥基甲苯(BHT)、叔丁基對苯二酚(TBHQ)、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、別嘌呤醇、肌肽、 組氨酸、酶類例如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、硒谷胱甘肽過氧化物酶、磷脂氫過氧化物 和谷胱甘肽過氧化物酶、輔酶Q10、生育三烯酚類、類胡蘿卜素類、醌類、生物類黃酮類、多酚 類、膽紅素、抗壞血酸、異抗壞血酸、尿酸、金屬結合蛋白、抗壞血酸棕櫚酸酯、從或可以從迷 迭香和迷迭香提取物獲得的抗氧化劑。
[0096] 所述至少一種具有抗氧化活性的藥劑具體來說選自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育 酚、抗壞血酸及其兩者或更多者的混合物。
[0097] 如果存在的話，以所述組合物的總重量計，具有抗氧化活性的藥劑的總量優選地 在0.01至0.05重量％、更優選地0.01至0.04重量％、更優選地0.01至0.03重量％、甚至更優 選地0.015至0.025重量％的范圍內。
[0098] 因此，本發明還涉及如上所述的組合物以及通過或可以通過上述方法獲得的組合 物，其中所述組合物包含至少一種具有抗氧化活性的藥劑。優選地，所述組合物還包含至少 一種張度劑。
[0099] 更優選地，所述組合物包含至少兩種彼此不同的具有抗氧化活性的藥劑。例如，本 發明包含α-生育酚和β-生育酚，或α-生育酚和γ -生育酚，或β-生育酚和γ -生育酚，或α-生 育酚和抗壞血酸，或生育酚和抗壞血酸，或γ -生育酚和抗壞血酸。
[0100] 根據另一個優選實施方式，本發明包含β-生育酚、α-生育酚和γ-生育酚的混合 物。
[0101] 其他添加劑
[0102]應該理解，其他生理上安全的添加劑也可以存在于本發明的組合物中，包括但不 限于常見靜脈內鹽類例如氯化鈉和非電解質例如葡萄糖、pH調節劑(例如乙酸和乙酸鈉)和 緩沖劑(例如由酸和酸的鹽構成的乙酸鹽、乳酸鹽和磷酸鹽緩沖系統）以及硒化合物。
[0103] 本領域技術人員將會理解，可以例如通過使用緩沖劑如磷酸鹽緩沖劑或中和劑如 氫氧化鈉來調節所述組合物的pH。
[0104] 優選地，本發明的組合物具有接近于生理pH或更高的pH值，因為考慮到在這樣的 pH值下脂肪酸不太易于過氧化。
[0105] 所述組合物的最終pH優選地在7.0至10的范圍內，優選地在8至10的范圍內，更優 選地在8至9的范圍內。
[0106] 例如，所述組合物還可以包含在藥物組合物中慣常使用的其他添加劑。這些添加 劑包括糖類營養物、電解質、氨基酸、維生素、微量礦物質、防腐劑、消泡劑、緩沖劑、螯合劑 及其混合物。這些添加劑的量可以由本領域技術人員按照所需的具體性質容易地確定。
[0107] 制備所述組合物的方法
[0108] 如上所述，本發明還涉及制備用于腸胃外給藥的組合物的方法以及通過或可以通 過所述方法獲得的組合物，所述組合物包含水性相和以所述組合物的總重量計5至30重 量％的油相，其中所述油相包含選自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯及其混合物 的ω-3脂肪酸乙酯，并且其中所述組合物還包含至少一種陰離子型表面活性劑和至少一種 兩性表面活性劑，并且其中所述組合物包含以所述組合物的總重量計少于0.05重量％的油 酸，其中所述方法包括：
[0109] (a)提供包含所述至少一種兩性表面活性劑和所述至少一種陰離子型表面活性劑 的水性相，
[0110] (b)提供包含選自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯及其混合物的ω-3脂 肪酸乙酯的油相，
[0111] (c)將所述根據(b)的油相與所述根據(a)的水性相混合。
[0112] 應該理解，在步驟(a)至(c)任一步中或在一個或多個附加步驟中，可以添加所述 組合物的任選的其他組分中的任一種。
[0113]步驟(a)
[0114] 步驟(a)優選地通過將所述至少一種陰離子型表面活性劑和所述至少一種兩性表 面活性劑一起或相繼地分散在水中或水性溶液中來進行。所述分散步驟優選地在25至70°C 范圍內的溫度下進行，其中在此步驟期間，所述溫度可以變化或保持基本上恒定。
[0115] 優選地，首先將所述至少一種陰離子型表面活性劑分散在水中，并將得到的混合 物用例如高剪切混合機混合。優選地，然后將所述混合物加熱到40至70°C、優選地50至65 °C、更優選地55至60°C范圍內的溫度優選地lmin至2h、更優選地lOmin至15min范圍內的時 間。
[0116] 優選地，隨后，向所述包含水和至少一種陰離子型表面活性劑的混合物添加所述 至少一種兩性表面活性劑。將得到的混合物再次用例如高剪切混合機混合。優選地，所述混 合在25至70°C范圍內的溫度下進行優選地lmin至2h、更優選地10至15min范圍內的時間。
[0117] 應該理解，在步驟(a)中，可以添加其他添加劑例如至少一種助表面活性劑和/或 至少一種助溶劑。
[0118] 例如，在所述組合物包含至少一種張度劑的情形中，該張度劑原則上可以在上述 方法的任何步驟中添加。根據一個優選實施方式，這種添加劑如果存在的話，在步驟(a)中 添加。因此，優選地，步驟(a)還包括向所述水性相添加至少一種張度劑或將所述張度劑與 水混合以給出水性溶液，更優選地其中所述張度劑是甘油。因此，這些添加劑可以在添加所 述至少一種陰離子型表面活性劑和/或所述至少一種兩性表面活性劑之前或之后添加。
[0119] 優選地，步驟(a)還包括通過例如使用緩沖劑如磷酸鹽緩沖劑或中和劑例如氫氧 化鈉，將所述水性相的pH調整到所需pH，其優選地在7.0至10的范圍內，更優選地在8至10的 范圍內，更優選地在8至9的范圍內。
[0120] 步驟(b)
[0121] 正如上面概括的，首先提供包含EPA和DHA乙酯的混合物，其中所述EPA和DHA乙酯 可以通過本領域技術人員已知的任何方式獲得。該混合物優選地可能已經包含其他組分例 如所述至少一種具有抗氧化活性的藥劑。或者，這些藥劑可以在步驟(a)和/或(b)中、優選 地在(b)中添加，或者在上述方法的任何其他步驟中添加。
[0122] 優選地，在步驟(c)之前的步驟(b)中將所述油相加熱到30至70°C、更優選地40至 65°C、更優選地50至60°C范圍內的溫度，更優選地加熱到55°C左右的溫度，優選地lmin至 30min、更優選地3min至20min、更優選地5min至15min范圍內的時間。
[0123] 所述油相優選地被均化，優選地在30至70 °C、更優選地40至65 °C、更優選地50至60 °C范圍內的溫度下，更優選地在55°C左右的溫度下。
[0124] 根據一種實施方式，所述至少一種具有抗氧化活性的藥劑如果存在的話，在步驟 (b)中另外添加。因此，在這種情況下，在步驟(b)中任選地向EPA乙酯和/或DHA乙酯的混合 物添加至少一種具有抗氧化活性的藥劑，更優選地在步驟(b)中添加至少一種生育酚。根據 一個可選替實施方式，所述至少一種生育酚已經存在于步驟(b)中提供的混合物、即包含 EPA乙酯和DHA乙酯的混合物中。
[0125] 因此，步驟(b)優選地包括通過將EPA乙酯和/或DHA乙酯與所述至少一種具有抗氧 化活性的藥劑混合來提供油相，或提供包含EPA乙酯和/或DHA乙酯和所述至少一種具有抗 氧化活性的藥劑的油相，其中所述油相的至少60重量％ *EPA乙酯和/或DHA乙酯構成。
[0126] 應該理解，在步驟(b)中可以添加其他添加劑。
[0127] 步驟(c)
[0128] 所述方法還包括將根據(b)的油相與根據(a)的水性相混合以給出油相與水性相 的混合物。優選地，由此形成預乳液或乳液。所述混合可以通過本領域技術人員已知的任何 方法來進行。優選地，所述混合使用高剪切混合機來進行。
[0129] 優選地，在50至70°C、更優選地55至65°C范圍內的溫度下，向所述水性相添加所述 油相，或與之相反。
[0130] 優選地，在0.20至0.80巴、更優選地0.20至0.40巴范圍內、例如0.30巴左右的壓力 下例如氮氣壓力下，向所述水性相添加所述油相，或與之相反。在此步驟期間，壓力可以改 變或保持基本上恒定。
[0131 ] 根據優選實施方式，將所述混合物攪拌lmin至lh、優選地lOmin至30min范圍內的 時間，以給出預乳液。在此步驟期間，所述溫度可以改變或保持基本上恒定。
[0132] 應該理解，也可以在所述預乳液形成后添加其他組分。
[0133] 根據優選實施方式，如有必要，將所述預乳液的pH調整到8至10范圍內的pH，特別 是通過添加氫氧化鈉。
[0134] 步驟(d)
[0135] 優選地，所述方法還包括從步驟(c)獲得的混合物的均化。該均化可以通過本領域 技術人員已知的任何適合的方法來進行。
[0136] 優選地，將所述混合物在40至70°C、更優選地50至70°C、更優選地50至60°C范圍內 的溫度下進行均化。
[0137] 優選地，將所述混合物在400至600巴、更優選地450至550巴范圍內的壓力下進行 均化。在此步驟期間，所述壓力可以改變或保持基本上恒定。
[0138] 優選地，所述均化可以例如使用高壓均質機或微射流機來進行。
[0139] 因此，本發明還涉及如上所述的制備用于腸胃外給藥的組合物的方法，以及通過 或可以通過所述方法獲得的組合物，所述方法還包括：
[0140] (d)將在步驟(c)中獲得的所述混合物、優選為所述預乳液，在50至60°C范圍內的 溫度下并優選地在450至550巴范圍內的壓力下進行均化。
[0141] 在所述均化步驟后可以進行其他步驟，例如純化步驟或過濾步驟。
[0142] 步驟(e)
[0143] 優選地，將所述在（c)或（d)中獲得的組合物進行滅菌以確保其適用于腸胃外給 藥。
[0144] 所述滅菌可以通過本領域技術人員已知的任何適合的方法來進行。具體來說，所 述滅菌通過高壓蒸汽滅菌，優選地在119°C至122°C范圍內的溫度下、更優選地在121°C左右 的溫度下優選地進行lmin至30min、優選地lOmin至15min范圍內的時間。
[0145] 因此，本發明還涉及如上所述的制備用于腸胃外給藥的組合物的方法以及通過或 可以通過所述方法獲得的組合物，所述方法還包括：
[0146] (e)在119°C至122°C范圍內的溫度下，將從(c)或(d)、優選地從(d)獲得的混合物 高壓蒸汽滅菌lOmin至15min范圍內的時間。
[0147] 應該理解，所述組合物的制備優選地在GMP標準化條件下進行，以便確保所述組合 物在用作藥物或用于腸胃外營養時的質量、安全性和有效性。可藥用的成分或組合物的其 他標準可以源自于由管理機構批準的法規和/或公認的藥典。
[0148] 如上所述，本發明還涉及如上所述的用于腸胃外給藥的組合物或通過或可以通過 上述方法獲得的用于腸胃外給藥的組合物，其用作藥物。此外，本發明涉及藥物，其包含如 上所述用于腸胃外給藥的組合物或通過或可以通過上述方法獲得的用于腸胃外給藥的組 合物。此外，本發明涉及如上所述的用于腸胃外給藥的組合物或通過或可以通過上述方法 獲得的用于腸胃外給藥的組合物，其用于為需要的患者提供營養。
[0149] 當在本文中使用時，術語"腸胃外給藥"意味著所述給藥不通過胃腸道，而是通過 一些其他途徑，例如通過皮下、肌肉內、靜脈內、真皮內或脊柱內途徑。"靜脈內"被理解是指 給藥到靜脈血管中。
[0150] 優選地，如上所述的組合物或通過或可以通過上述方法獲得的組合物靜脈內給 藥。"靜脈內"被理解是指給藥到靜脈血管中。
[0151] 所述組合物可以注射或通過輸注給藥。注射是指使用注射器給藥。一般來說，給藥 通過快速濃注來進行。然而，利用注射器栗的注射或輸注也是可能的。術語"輸注"是指將所 述組合物連續給藥到血管中，這例如可以通過外周或中央靜脈導管來實施。
[0152] 優選地，如上所述的組合物或通過或可以通過上述方法獲得的組合物通過輸注來 給藥。因此，根據優選實施方式，本發明還涉及包含如上所述的組合物或通過或可以通過上 述方法獲得的組合物的輸液袋。
[0153] 應該理解，所述組合物的制備優選地在GMP標準化條件下進行，以便確保所述組合 物在用作藥物或用于腸胃外營養時的質量、制藥管理安全性和有效性。可藥用的成分或組 合物的其他標準可以源自于由管理機構批準的法規和/或公認的藥典。
[0154] 如上所述，本發明還涉及如上所述的組合物或通過或可以通過上述方法獲得的用 于腸胃外給藥的組合物，其用作藥物。優選地，所述組合物經腸胃外給藥。
[0155] 此外，本發明涉及藥物，其包含如上所述用于腸胃外給藥的組合物或通過或可以 通過上述方法獲得的用于腸胃外給藥的組合物。此外，本發明涉及如上所述的用于腸胃外 給藥的組合物或通過或可以通過上述方法獲得的用于腸胃外給藥的組合物，其用于為需要 的患者提供營養。
[0156] 當在本文中使用時，術語"腸胃外"是指給藥模式。優選地，所述術語包括皮下、肌 肉內、靜脈內、真皮內或脊柱內給藥。優選地，所述術語不涵蓋通過胃腸道的給藥，特別是通 過口服給藥。
[0157] 應該理解，本發明的組合物以有效的量、特別是以治療有效量、即允許治療下文中 提到的疾病的量給藥。所述組合物的量是否有效，可以由專業技術人員不太費力地確定。
[0158] 優選地，本發明還涉及如上所述用于腸胃外給藥的組合物或通過或可以通過上述 方法獲得的用于腸胃外給藥的組合物，其用于治療中風、膿毒癥、阿茲海默氏病或癌癥。此 外，本發明還涉及如上所述用于腸胃外給藥的組合物或通過或可以通過上述方法獲得的用 于腸胃外給藥的組合物，其用于為患有選自中風、膿毒癥、阿茲海默氏病或癌癥的至少一種 疾病的患者提供營養。
[0159] 同樣地，本發明還涉及治療中風、膿毒癥、阿茲海默氏病或癌癥的方法，所述方法 包括向需要的患者腸胃外給藥如上所述的組合物或通過或可以通過上述方法獲得的組合 物。此外，本發明涉及為患有選自中風、膿毒癥、阿茲海默氏病或癌癥的至少一種疾病的患 者提供腸胃外營養的方法，所述方法包括向所述患者優選地腸胃外、更優選地靜脈內給藥 如上所述的組合物或通過或可以通過上述方法獲得的組合物。
[0160] 當在本文中在治療疾病的情形中使用時，術語"治療"一般是指患者的治療和療 法，在其中實現了一些所需治療效果，例如抑制與疾病例如中風、膿毒癥、阿茲海默氏病或 癌癥相關的癥狀的發展，并包括發展速度的降低、發展速度的停止、癥狀的改善和癥狀的治 愈。還包括作為預防性措施的治療(預防）。
[0161]優選地，本發明的組合物被用于人類患者的治療和/或腸胃外營養。優選地，所述 患者患有選自中風、膿毒癥、阿茲海默氏病和癌癥的至少一種疾病。
[0162] 根據優選實施方式，本發明涉及如上所述的用于腸胃外給藥的組合物或通過或可 以通過上述方法獲得的用于腸胃外給藥的組合物，其用于治療中風。
[0163] 中風是由腦的血液供應擾動造成的快速發展的腦功能喪失。這可能是由堵塞(血 栓、動脈栓塞）引起的局部缺血(缺少血流)或出血(血液泄漏)造成的。中風的病因在大部分 病例中是缺血性的，或者是出血性的。缺血性中風通常由栓塞或血栓引起。本發明的方法涵 蓋通過靜脈內給藥本文中描述的組合物來治療缺血性或出血性中風。在由葡萄糖和氧缺乏 (腦局部缺血）引起的即時梗死核心中的大量細胞死亡后，梗死形成區域由于次級機制例如 谷氨酸興奮性毒性、炎性機制、自由基產生和凋亡機制而生長幾天。本發明的方法涵蓋了通 過靜脈內給藥本文中描述的組合物來阻止和/或減輕這些次級機制，以減小梗死形成區域。 根據另一個實施方式，本發明涉及如上所述的用于腸胃外給藥的組合物或通過或可以通過 上述方法獲得的用于腸胃外給藥的組合物，其用于為患有中風的患者提供營養。此外，本發 明涉及向患有中風的患者提供腸胃外營養的方法。
[0164] 根據另一個實施方式，本發明涉及如上所述的用于腸胃外給藥的組合物或通過或 可以通過上述方法獲得的用于腸胃外給藥的組合物，其用于治療癌癥。例如，已建議ω-3脂 肪酸可以通過增強抗癌藥物的細胞毒性并通過降低氧化脅迫來改進對各種不同癌癥的化 療的響應。因此，設想了本發明的組合物可以通過加強對癌癥療法中主要細胞毒性藥物的 響應來改善臨床結果。此外，本發明涉及如上所述的用于腸胃外給藥的組合物或通過或可 以通過上述方法獲得的用于腸胃外給藥的組合物，其用于向患有癌癥的患者提供營養。此 外，本發明涉及向患有癌癥的患者提供腸胃外營養的方法。
[0165] 根據另一個實施方式，本發明涉及如上所述的用于腸胃外給藥的組合物或通過或 可以通過上述方法獲得的用于腸胃外給藥的組合物，其用于治療膿毒癥，特別是用于治療 嚴重膿毒癥期間的內毒素中毒，或用于為患有膿毒癥的患者提供營養。此外，本發明涉及向 患有膿毒癥的患者提供腸胃外營養的方法。
[0166] 當在本文中使用時，術語"膿毒癥"是指由免疫系統對感染的響應引起的醫學病 癥。這種響應被稱為系統性炎性響應綜合征(SIRS)。膿毒癥可能發展成嚴重膿毒癥、膿毒性 休克、頑固性膿毒性休克或多器官功能障礙綜合征(MODS)。后一種病癥伴有器官例如心血 管、腎臟、呼吸系統、腦或造血系統的功能障礙。
[0167] 根據另一個實施方式，本發明涉及如上所述的用于腸胃外給藥的組合物或通過或 可以通過上述方法獲得的用于腸胃外給藥的組合物，其用于治療阿茲海默氏病，或用于為 患有阿茲海默氏病的患者提供營養。此外，本發明涉及向患有阿茲海默氏病的患者提供腸 胃外營養的方法。
[0168] 術語"阿茲海默氏病"在本領域中是公知的。當在本文中使用時，所述術語是指漸 進性的心智衰退，其表現為記憶喪失、混亂和迷失方向。所述疾病通常始于中晚年，并在5至 10年內引起死亡。阿茲海默氏病可以通過本領域中公知的方法來診斷。它的特征在于細胞 內神經原纖維的增厚、粘連和扭曲、神經原纖維纏結和由顆粒狀或細絲狀嗜銀物質與淀粉 樣肽核心構成的老年斑塊。
[0169] 下面，將示例性描述本發明的特別優選的實施方式：
[0170] 1.-種用于腸胃外給藥的組合物，其包含水性相和以所述組合物的總重量計5至 30重量％的油相，其中所述油相包含選自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯及其混 合物的ω-3脂肪酸乙酯，并且其中所述組合物還包含至少一種陰離子型表面活性劑和至少 一種兩性表面活性劑，并且其中所述組合物包含以所述組合物的總重量計少于0.05重量％ 的油酸。
[0171] 2.根據實施方式1的組合物，其中所述油相的至少60重量％由選自二十碳五烯酸 乙酯、二十二碳六烯酸乙酯及其混合物的ω-3脂肪酸乙酯構成。
[0172] 3.根據實施方式1的組合物，其中所述油相包含二十碳五烯酸乙酯與二十二碳六 烯酸乙酯的混合物，并且其中二十碳五烯酸乙酯:二十二碳六烯酸乙酯的重量比在1:9至9: 1的范圍內。
[0173] 4.根據實施方式1至3任一項的組合物，其中所述油相包含以所述組合物的總重量 計少于1重量％的中鏈甘油三酯。
[0174] 5.根據實施方式1至4任一項的組合物，其是水包油乳液，所述乳液在使用LS 13 320激光衍射粒徑分析儀(Beckman Coulter)按照USP〈729>測量時，具有0.1-0.3μπι范圍內 的平均液滴粒徑。
[0175] 6.根據實施方式1至5任一項的組合物，其包含至少一種具有抗氧化活性的藥劑， 優選地至少兩種具有抗氧化活性的藥劑。
[0176] 7.根據實施方式6的組合物，其中所述至少一種具有抗氧化活性的藥劑選自α_生 育酚、β-生育酚、γ-生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、獲自或者能夠獲自迷迭香、迷迭 香提取物的抗氧化劑，及其兩者或更多者的混合物。
[0177] 8.根據實施方式6或7的組合物，其中所述具有抗氧化活性的藥劑的總量以所述組 合物的總重量計在0.01至0.05重量％的范圍內。
[0178] 9.根據實施方式1至8任一項的組合物，其中所述至少一種兩性表面活性劑是卵磷 脂。
[0179] 10.根據實施方式9的組合物，其中所述卵磷脂選自蛋卵磷脂、大豆卵磷脂及其混 合物。
[0180] 11.根據實施方式9或10的組合物，其中卵磷脂的總量以所述組合物的總重量計在 1至2重量％的范圍內。
[0181] 12.根據實施方式1至11任一項的組合物，其中所述至少一種陰離子型表面活性劑 是油酸鈉。
[0182] 13.根據實施方式1至12任一項的組合物，其中所述至少一種陰離子型表面活性劑 的總量以所述組合物的總重量計在〇. 01至〇. 5重量％的范圍內。
[0183] 14.根據實施方式1至13任一項的組合物，其中所述組合物包含至少一種張度劑。
[0184] 15.根據實施方式14的組合物，其中所述張度劑是甘油。
[0185] 16.根據實施方式14或15的組合物，其中所述至少一種張度劑的總量以所述組合 物的總重量計在1至3重量％的范圍內。
[0186] 17.根據實施方式14至16任一項的組合物，其中所述組合物在使用蒸汽壓滲壓計 5520型（Vapro ΤΜ)按照USP〈785>測量時，具有305-420m0smol/kg范圍內的滲透壓重量摩爾 濃度。
[0187] 18.根據實施方式1至17任一項的組合物，其中所述組合物包含以所述組合物的總 重量計合計少于1重量％、優選地少于0.1重量％、優選地少于〇.〇1重量％的聚乙二醇和丙 二醇。
[0188] 19.根據實施方式1至17任一項的組合物，其中作為所有助溶劑的總和計算并以所 述組合物的總重量計，所述組合物包含少于1重量％、優選地少于0.1重量％的助溶劑。
[0189] 20.根據實施方式1至19任一項的組合物，其中所述組合物包含少于0.01重量％的 油酸，更優選地基本上沒有油酸。
[0190] 21.-種制備用于腸胃外給藥的組合物的方法，所述組合物包含水性相和以所述 組合物的總重量計5至30重量％的油相，其中所述油相包含選自二十碳五稀酸乙酯、二十二 碳六烯酸乙酯及其混合物的ω-3脂肪酸乙酯，并且其中所述組合物還包含至少一種陰離子 型表面活性劑和至少一種兩性表面活性劑，并且其中所述組合物包含以所述組合物的總重 量計少于〇. 05重量％的油酸，其中所述方法包括：
[0191] a)提供包含所述至少一種兩性表面活性劑和所述至少一種陰離子型表面活性劑 的水性相，
[0192] b)提供包含選自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯及其混合物的ω-3脂肪 酸乙酯的油相，
[0193] c)將所述根據(b)的油相與所述根據(a)的水性相混合。
[0194] 22.根據實施方式21的方法，其中在步驟（c)之前將所述油相加熱到55°C5min至 15min范圍內的時間。
[0195] 23.根據實施方式21或22的方法，其還包括：
[0196] d)在50至60°C范圍內的溫度和優選地450至550巴范圍內的壓力下，將所述從（c) 獲得的混合物均化。
[0197] 24.根據實施方式21至23任一項的方法，其還包括：
[0198] e)在119°C至122°C范圍內的溫度下，將所述從(c)或(d)獲得、優選地從(d)獲得的 混合物高壓蒸汽滅菌lOmin至15min范圍內的時間。
[0199] 25.通過或能夠通過根據實施方式22至24任一項的方法獲得的組合物。
[0200] 26.根據實施方式1至21或25任一項的組合物，其用作藥物。
[0201] 27.根據實施方式1至20或25任一項的組合物，其用于治療中風、膿毒癥、阿茲海默 氏病或癌癥。
[0202] 28.-種用于治療中風、膿毒癥、阿茲海默氏病或癌癥的方法，所述方法包括向需 要的患者靜脈內給藥藥物有效量的根據實施方式1至20或25任一項的組合物。
[0203] 29.-種輸液袋，其包含根據實施方式1至20或25任一項的組合物。
[0204] 30.根據實施方式26或27的組合物，其中所述組合物經腸胃外給藥。
[0205] 31.根據實施方式30的組合物，其中所述組合物經靜脈內給藥。
[0206] 32.-種藥物，其包含根據實施方式1至20或25任一項的組合物。
[0207] 33.-種為患有選自中風、膿毒癥、阿茲海默氏病或癌癥的至少一種疾病的患者提 供腸胃外營養的方法，所述方法包括向所述患者給藥根據實施方式1至20或25任一項的組 合物。
[0208] 34.實施方式33的方法，其中所述組合物經腸胃外給藥。
[0209] 35.根據實施方式1至20或25任一項的組合物，其用于為患有選自中風、膿毒癥、阿 茲海默氏病或癌癥的至少一種疾病的患者提供腸胃外營養。
【附圖說明】：
[0210] 圖1示出了使用LS 13 320激光衍射粒徑分析儀(Beckman Coulter)按照USP〈729> 測量，按照通用程序A新鮮制備的含有20重量％的油相的組合物1(如表2中所述，含有混合 物1)的粒徑分布。結果與USP〈729>中提出的要求相符。
[0211] 圖2示出了使用LS 13 320激光衍射粒徑分析儀(Beckman Coulter)按照USP〈729> 測量，與圖1中所示相同的組合物在1、2、3和4周后的粒徑分布。結果與USP〈729>中提出的要 求相符。
[0212] 下面的實施例旨在說明本發明而不是對本發明進行限制。 實施例：
[0213]使用包含從Solutex S.L.獲得的作為乙酯的高度濃縮的ω-3脂肪酸(二十碳五烯 酸(ΕΡΑ)和二十二碳六烯酸(DHA))的不同混合物。
[0214]混合物l:
[0215] EPA 乙酯（g/g)0.6842
[0216] DHA 乙酯（g/g)0.0838
[0217] 混合物2:
[0218] EPA 乙酯（g/g)0.1256
[0219] DHA 乙酯（g/g)0.6722
[0220] 混合物3:
[0221] EPA 乙酯（g/g)0.4501
[0222] DHA 乙酯（g/g)0.2813
[0223] 實施例1:用于制備本發明的乳液的通用程序A
[0224] 使用剪切混合機，首先將甘油和油酸鈉、然后將卵磷脂(PL90,可以從蛋黃獲得= 蛋卵磷脂，具有64-79%的磷脂酰膽堿含量和10-18重量％的磷脂酰乙醇胺含量)在55-60°C 之間的溫度下分散在注射用水中。將分散系繼續混合直至卵磷脂均勻分散在水中。然后，對 所述水性分散系進行15分鐘超聲處理。然后將PL90/油酸鈉/甘油分散系轉移到分開的容 器，并在使用Rayneri TURB0TEST高剪切混合機繼續分散的同時，加入事先在55°C加熱的含 有EPA:DHA比率不同的高度富集的ω-3脂肪酸(混合物1至3)的油相，以獲得油相濃度在10 至30重量％之間的水包油乳液。然后將粗乳液在500巴和50-60 °C之間的溫度下六次通過均 質機(Niro Soavi Panda Plus 2000)。最后，將所述乳液在122°C下高壓蒸汽滅菌15min。獲 得最終的脂質乳液(參見表1)。使用Malvern Mastersizer 2000測量所述脂質乳液的平均 粒徑。通過在120至122°C的溫度下高壓蒸汽滅菌將所述混合物滅菌。
[0225] 表1.按照通用實例A制備的制劑的一般組成
[0226]
[0227]表2中給出了制備的其他組合物。對于這些組合物中的某些，不能獲得穩定乳液。 特別是包含油酸鈉和卵磷脂的組合的乳液令人吃驚地變得特別穩定。
[0228]
【主權項】
1. 一種用于腸胃外給藥的組合物，所述組合物包含水性相和以所述組合物的總重量計 5至30重量％的油相，其中所述油相包含選自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯及其 混合物的ω-3脂肪酸乙酯和以所述組合物的總重量計少于1重量％的中鏈甘油三酯，并且 其中所述組合物還包含至少一種陰離子型表面活性劑和至少一種兩性表面活性劑，并且其 中所述組合物包含以所述組合物的總重量計少于0.05重量％的油酸。2. 根據權利要求1的組合物，其中所述油相的至少60重量％由選自二十碳五烯酸乙酯、 二十二碳六烯酸乙酯及其混合物的ω-3脂肪酸乙酯構成。3. 根據權利要求1的組合物，其中所述油相包含二十碳五烯酸乙酯與二十二碳六烯酸 乙酯的混合物，并且其中二十碳五烯酸乙酯與二十二碳六烯酸乙酯的重量比在1比9至9比1 的范圍內。4. 根據權利要求1至3任一項的組合物，其包含至少一種具有抗氧化活性的藥劑、優選 地至少兩種具有抗氧化活性的藥劑，其中所述至少一種具有抗氧化活性的藥劑優選地選自 α_生育酚、β_生育酚、γ_生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、獲自或者能夠獲自迷迭香、 迷迭香提取物的抗氧化劑，及其兩者或更多者的混合物。5. 根據權利要求1至4任一項的組合物，其中至少一種兩性表面活性劑是卵磷脂。6. 根據權利要求1至5任一項的組合物，其中所述至少一種陰離子型表面活性劑是油酸 鈉。7. 根據權利要求1至6任一項的組合物，其中所述組合物包含至少一種張度劑，其中所 述張度劑優選為甘油。8. 根據權利要求1至7任一項的組合物，其中所述組合物包含以所述組合物的總重量計 合計少于1重量％、優選地少于0.1重量％、優選地少于0.01重量％的聚乙二醇和丙二醇。9. 根據權利要求1至8任一項的組合物，其中所述組合物包含少于0.01重量％的油酸， 更優選地基本上不含油酸。10. -種制備用于腸胃外給藥的組合物的方法，所述組合物包含水性相和以所述組合 物的總重量計5至30重量％的油相，其中所述油相包含選自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六 烯酸乙酯及其混合物的ω-3脂肪酸乙酯和以所述組合物的總重量計少于1重量％的中鏈甘 油三酯，并且其中所述組合物還包含至少一種陰離子型表面活性劑和至少一種兩性表面活 性劑，并且其中所述組合物包含以所述組合物的總重量計少于0.05重量％的油酸，其中所 述方法包括： (a) 提供包含所述至少一種兩性表面活性劑和所述至少一種陰離子型表面活性劑的水 性相， (b) 提供包含選自二十碳五烯酸乙酯、二十二碳六烯酸乙酯及其混合物的ω-3脂肪酸 乙酯的油相， (c) 將所述根據(b)的油相與所述根據(a)的水性相混合。11. 根據權利要求10的方法，其還包括： (d) 在50至60°C范圍內的溫度和450至550巴范圍內的壓力下，將所述從(c)獲得的混合 物均化。12. 根據權利要求10或11的方法，其還包括： (e) 在119°C至122°C范圍內的溫度下，將所述從(c)或(d)獲得、優選地從(d)獲得的混 合物高壓蒸汽滅菌lOmin至15min范圍內的時間。13. 通過或能夠通過根據權利要求10至12任一項的方法獲得的組合物。14. 根據權利要求1至9或13任一項的組合物，其用作藥物，優選地用于治療中風、膿毒 癥、阿茲海默氏病或癌癥，其中所述組合物優選地經腸胃外給藥。15. 根據權利要求1至9或13任一項的組合物，其用于為患有選自中風、膿毒癥、阿茲海 默氏病或癌癥的至少一種疾病的患者提供腸胃外營養。16. -種輸液袋，其包含根據權利要求1至9或13任一項的組合物。
【文檔編號】A61K47/12GK105939706SQ201580006316
【公開日】2016年9月14日
【申請日】2015年1月28日
【發明人】埃德蒙多·布里托德拉富恩特, 克里斯普羅·加勒戈斯-蒙特斯, 利達·A·昆奇亞-布斯塔曼特
【申請人】費森尤斯卡比德國有限公司