專利名稱：可降解泡沫狀摻鍶磷酸鈣陶瓷骨支架材料的制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及可降解泡沫狀摻鍶磷酸鈣陶瓷支架材料的制備技術，尤其涉及一種緩釋具良好藥理性鍶元素且結構、成分與降解性能可控的骨組織工程支架材料的制備工藝。
背景技術：
當人類文明進入二十世紀九十年代以后，隨著生物工程與基因工程技術的飛速發展及人類社會對自身醫療健康的高度重視，學者們開始革新研究思路，擺脫了傳統生物材料研究方法的束縛，提出了另一個新興的研制人體活性組織和器官的方法——組織工程。組織工程的提出標志著生物材料的研究已由無生物存活性材料擴展到具有生物學功能的材料領域，其特征表現為促進細胞分化與增殖、誘導組織再生和參與生命活動，也有人將該階段的生物材料稱為第三代生物材料。骨組織工程是組織工程系統中最重要的內容之一，包括三個關鍵因素種子細胞(或靶細胞)、信號分子(骨生長因子、骨誘導因子)及支架材料。骨組織工程對其支架材料提出的主要要求有(1)良好的生物相容性；(2)適度的生物降解性，降解速度需與骨再生速度相匹配；(3)良好的結構相容性和骨傳導性，包括合適的孔洞尺寸與貫穿性、孔隙率以及材料表面微結構及化學性質；(4)足夠的強度和易成型性；(5)與信號分子的相容性；(6)易消毒性。目前人們著手研究的骨組織工程支架材料中，以可降解高分子材料和多孔羥基磷灰石的研究最為普遍。前者雖然具有良好的孔洞貫穿性和可降解性，但其強度往往較低，且生物相容性較差，降解產物——單體常常在體內引起負面效應。后者雖然具有良好的生物相容性和較高的強度，但難以實現孔洞的貫穿性，并且羥基磷灰石的降解性極其緩慢。據報道，羥基磷灰石每年降解率不超過10％。天然珊瑚具有豐富而又相互貫穿的理想孔洞結構，并且其化學成分為羥基磷灰石，然而其材料來源有限與降解緩慢，尚不能用于骨組織工程支架材料。因此，尋求一種理想的骨組織工程支架材料和相應的制備技術幾乎吸引著當前各國硬組織生物材料研究者的普遍關注。
目前，大多數學者嘗試的制備技術主要有添加造孔劑法、發泡法、有機泡沫浸漬法等。其中，添加造孔劑工藝難以得到高的孔隙率，并且孔分布不均勻。發泡工藝很難控制氣孔分布，強度往往不高，尤其這兩種方法難以實現孔洞之間的貫穿性。在現有的制備多孔羥基磷灰石的眾多方法中，泡沫浸漬法具有獨特的優點，如孔徑可控、孔隙率高(90％以上)以及孔洞之間高度貫通等等。然而，該方法的致命弱點是多孔體強度很低。這主要是因為采用的初始原料——羥基磷灰石粉末漿體在泡沫上附著性能差，導致燒制成型的多孔材料極易塌陷。為改善這一不足，2004年新加坡學者X.Miao(X.Miao，Y.Hu，J.Liu，A.P.Wong.Porous calcium phosphate ceramics prepared by coatingpolyurethane foams with calcium phosphate cements.Materials letters58(2004)397-402)曾提出將磷酸鈣骨水泥(簡稱CPC，其固相粉末由Ca(PO4)2O與CaHPO4按1∶1混合而成；固化液為1mol/1Na2HPO4溶液；固/液比為1g∶0.35～0.70ml)漿料代替羥基磷灰石粉末漿料，將泡沫在漿料中浸漬一定時間后，再經過37℃、100％濕度空氣環境下固化一段時間，然后將得到的骨水泥泡沫復合體經過1200℃燒結2小時。該改進方法雖然在一定程度上獲得了孔隙率高達70％且孔洞相互貫穿的多孔結構，然而其化學成分仍為羥基磷灰石，降解性并沒有得到改善，并且未提及多孔材料的具體強度，尚不能成為潛在的骨支架材料。
發明內容
本發明的目的在于克服上述材料和技術的缺點，提供一種可降解泡沫狀摻鍶磷酸鈣陶瓷骨支架材料的制備工藝，其降解性可控、孔隙率高、孔洞貫穿性好、具有良好的生物相容性和骨誘導性。
為達到上述目的，本發明采用如下技術方案1)原料配置將Ca4(PO4)2O、SrHPO4、CaHPO4粉末按照摩爾比2∶x∶(2-x)混合組成摻鍶納米磷酸鈣骨水泥固相粉末，其中x＝0.1～2.0；然后加入濃度y為0.5～1mol/l的H3PO4水溶液作固化液；固相粉末與固化液調和時的質量比z為1.5～3.0；Ca4(PO4)2O、SrHPO4、CaHPO4的平均粒度范圍分別為8～13μm、0.7～1.3μm、0.8～1.5μm；2)制備方法采用孔徑為200～600μm聚氨酯泡沫為多孔模板，浸漬于已配制好的骨水泥漿體中，并用藥匙反復按壓、松放泡沫，盡量使得水泥漿料均勻涂覆在泡沫網絡上，然后擠出占據泡沫孔隙內多余的漿料和液體，得到水泥漿料均勻涂覆模板的復合體，然后置于36.5～37.5℃、濕度70～100％的空氣環境下固化24～96小時，得到泡沫/水泥復合體；3)泡沫除去工藝將固化后的復合體置入100～120℃的烘箱中烘烤1～2小時，再放入可控硅燒結爐中以0.5～1.5℃/min的升溫速率加熱至1000℃～1200℃，保溫1～3小時，除去泡沫成分，然后隨爐冷卻至室溫，燒制成多孔材料；4)缺陷修復與燒結工藝將上述得到的多孔材料在勿施外部應力的條件下二次或多次浸入同樣的骨水泥漿體中，待水泥漿體充分進入初次燒結時造成的裂紋缺陷之后，置于36.5～37.5℃、濕度70～100％的空氣環境下固化24～96小時，經烘烤2小時后再以1.0～5.0℃/min的升溫速率加熱至1000℃～1200℃，保溫2～5小時，隨爐冷卻至室溫，最終得到可降解泡沫狀摻鍶磷酸鈣陶瓷骨支架材料。
所述的摻鍶納米磷酸鈣骨水泥的固化產物為Cam(10-x)Srm(PO4)6(OH)2-20(1-m)或者Cam(10-x)Srmx(HPO4)(18-20m)(PO4)[6-(18-20m)]，其中，m＝y/(y+0.167z+0.008xz)表示缺鈣程度的系數，當m≥0.90時，分子式為前者；當m＜0.90時，分子式則為后者，經1000℃～1200℃高溫燒結處理后的最終成分為Ca10-iSri(PO4)6(OH)2和Ca3-jSrj(PO4)2的混合物或者Ca3-iSri(PO4)2和Ca2-jSrjP2O7的混合物。
采用本發明的制備工藝制成的多孔支架材料，其最終成分為摻鍶磷灰石和磷酸三鈣鍶的混合物或者磷酸三鈣鍶和焦磷酸鈣鍶的混合物。當m≥0.90時，產物為Ca10-iSri(PO4)6(OH)2和Ca3-jSrj(PO4)2的混合物，其百分含量分別為100％·(10m-9)/(21-20m)、100％·(30-30m)/(21-20m)，其中字母i、j滿足(10m-9)i+30(1-m)j＝mx；當m＜0.90時，產物為Ca3-iSri(PO4)2和Ca2-jSrjP2O7的混合物，其百分含量分別為100％·(10m-6)/3、100％·(9-10m)/3，其中字母i、j滿足(10m-6)i+(9-10m)j＝(10-x)m，涉及到兩相中Sr元素的含量。因此，可根據控制m即控制SrCPC固相組成中磷酸氫鍶的摩爾比例系數x、固/液質量比y和稀磷酸濃度z來控制各物相的相對含量，從而獲得降解速度可調的多孔骨支架材料。
采用本發明的制備工藝制成的多孔支架材料，由于經過二次或者多次浸漬、固化與再燒結工藝，可以修復初次燒結之后難以避免的裂紋缺陷，從而大大提高了材料強度。
采用本發明的制備工藝制成的多孔支架材料，綜合了SrCPC良好的可塑性與自凝性、摻鍶磷灰石與磷酸三鈣鍶良好生物相容性與可降解性等多種優點，同時還復制了聚氨酯泡沫模板良好的孔洞貫穿性結構。
采用本發明的制備工藝制成的多孔支架材料，由于材料最終組成中富含有鍶元素，并通過體內降解逐漸釋放出鍶離子，發揮鍶離子對新骨組織生長與礦化過程的有益作用。
具體實施例方式
實施例1將粒度分別為10.0μm、1.2μm、1.0μm的Ca4(PO4)2O、SrHPO4、CaHPO4粉末按照摩爾比2∶1.5∶0.5進行混合，制成摻鍶磷酸鈣骨水泥固相粉末。用50ml小燒杯稱量1.2g該粉末，然后與0.6g濃度為1.0mol/l的稀磷酸固化液進行混合，并用藥匙調和30s以形成均勻一致的水泥漿料。將體積為1cm3、孔徑為400μm的立方體聚氨酯泡沫浸入上述水泥漿體中，并用藥匙反復按壓、松放泡沫，盡量使得水泥漿料均勻涂覆在泡沫網絡上，然后擠出占據泡沫孔隙內多余的漿料和液體。將涂有水泥漿體的泡沫試樣置入37℃、100％濕度空氣環境下固化48小時，得到具有一定強度的泡沫/水泥復合體。將固化后的復合體置入110℃的烘箱中烘烤2小時，再放入可控硅燒結爐中以加熱速率1.0℃/min緩慢加熱至1200℃并保溫2小時，然后隨爐冷卻至室溫。將上述初次燒結后得到的多孔材料，按照上述相同的辦法在同樣的水泥漿體中進行三次浸漬與固化過程，烘烤2小時后再以加熱速率2℃/min的燒至1200℃后保溫2小時，然后隨爐冷卻至室溫。室溫下得到的多孔材料，其孔徑約為280μm，孔隙率為82.1％，壓縮強度為1.8MPa，產物由82.67％的Ca3-iSri(PO4)2和17.33％的Ca2-jSrjP2O7組成，其中字母i、j滿足i+0.21j＝2.91。
實施例2將粒度分別為10.0μm、1.2μm、1.0μm Ca4(PO4)2O、SrHPO4、CaHPO4粉末按照摩爾比2∶1.0∶1.0進行混合，制成摻鍶磷酸鈣骨水泥固相粉末。用50ml小燒杯稱量1.2g該粉末，然后與0.9g濃度為0.50mol/l的稀磷酸固化液進行混合，并用藥匙調和30s以形成均勻一致的水泥漿料。將體積為1cm3、孔徑為400μm的立方體聚氨酯泡沫浸入上述水泥漿體中，并用藥匙反復按壓、松放泡沫，盡量使得水泥漿料均勻涂覆在泡沫網絡上，然后擠出占據泡沫孔隙內多余的漿料和液體。將涂有水泥漿體的泡沫試樣置入37℃、100％濕度空氣環境下固化48小時，得到具有一定強度的泡沫/水泥復合體。將固化后的復合體置入110℃的烘箱中烘烤2小時，再放入可控硅燒結爐中以加熱速率1.0℃/min緩慢加熱至1200℃并保溫2小時，然后隨爐冷卻至室溫。將上述初次燒結后得到的多孔材料，按照上述相同的辦法在同樣的水泥漿體中進行三次浸漬與固化過程，烘烤2小時后再以加熱速率2℃/min的燒至1200℃后保溫2小時，然后隨爐冷卻至室溫。室溫下得到的多孔材料，其孔徑約為305μm，孔隙率為80.6％，壓縮強度為2.1MPa，產物由21.35％的Ca10-iSri(PO4)6(OH)2和78.65％的Ca3-jSrj(PO4)2組成，其中字母i、j滿足i+3.68j＝4.43。
實施例3
將粒度分別為10.0μm、1.2μm、1.0μm Ca4(PO4)2O、SrHPO4、CaHPO4粉末按照摩爾比2∶1.0∶1.0進行混合，制成摻鍶磷酸鈣骨水泥固相粉末。用50ml小燒杯稱量1.2g該粉末，然后與0.6g濃度為0.10mol/l的稀磷酸固化液進行混合，并用藥匙調和30s以形成均勻一致的水泥漿料。將體積為1cm3、孔徑為400μm的立方體聚氨酯泡沫浸入上述水泥漿體中，并用藥匙反復按壓、松放泡沫，盡量使得水泥漿料均勻涂覆在泡沫網絡上，然后擠出占據泡沫孔隙內多余的漿料和液體。將涂有水泥漿體的泡沫試樣置入37℃、100％濕度空氣環境下固化48小時，得到具有一定強度的泡沫/水泥復合體。將固化后的復合體置入110℃的烘箱中烘烤2小時，再放入可控硅燒結爐中以加熱速率1.0℃/min緩慢加熱至1200℃并保溫2小時，然后隨爐冷卻至室溫。將上述初次燒結后得到的多孔材料，按照上述相同的辦法在同樣的水泥漿體中進行三次浸漬與固化過程，烘烤2小時后再以加熱速率2℃/min的燒至1200℃后保溫2小時，然后隨爐冷卻至室溫。室溫下得到的多孔材料，其孔徑為310μm，孔隙率為81.1％，壓縮強度為3.8MPa，產物由77.82％的Ca10-iSri(PO4)6(OH)2和22.18％的Ca3-jSrj(PO4)2組成，其中字母i、j滿足i+0.28j＝1.09。
實施例4將粒度分別為10.0μm、1.2μm、1.0μm Ca4(PO4)2O、SrHPO4、CaHPO4粉末按照摩爾比2∶2.0∶0.0進行混合，制成摻鍶磷酸鈣骨水泥固相粉末。用50ml小燒杯稱量1.2g該粉末，然后與0.60g濃度為0.10mol/l的稀磷酸固化液進行混合，并用藥匙調和30s以形成均勻一致的水泥漿料。將體積為1cm3、孔徑為400μm的立方體聚氨酯泡沫浸入上述水泥漿體中，并用藥匙反復按壓、松放泡沫，盡量使得水泥漿料均勻涂覆在泡沫網絡上，然后擠出占據泡沫孔隙內多余的漿料和液體。將涂有水泥漿體的泡沫試樣置入37℃、100％濕度空氣環境下固化48小時，得到具有一定強度的泡沫/水泥復合體。將固化后的復合體置入110℃的烘箱中烘烤2小時，再放入可控硅燒結爐中以加熱速率1.0℃/min緩慢加熱至1200℃并保溫2小時，然后隨爐冷卻至室溫。將上述初次燒結后得到的多孔材料，按照上述相同的辦法在同樣的水泥漿體中進行三次浸漬與固化過程，烘烤2小時后再以加熱速率2℃/min的燒至1200℃后保溫2小時，然后隨爐冷卻至室溫。室溫下得到的多孔材料，其孔徑約為300μm，孔隙率為82.9％，壓縮強度為3.2MPa，產物由77.82％的Ca10(PO4)6(OH)2和22.18％的Ca3(PO4)2組成。
實施例5將粒度分別為10.0μm、1.2μm、1.0μm Ca4(PO4)2O、SrHPO4、CaHPO4粉末按照摩爾比2∶1.5∶0.5進行混合，制成摻鍶磷酸鈣骨水泥固相粉末。用50ml小燒杯稱量1.2g該粉末，然后與0.90g濃度為0.75mol/l的稀磷酸固化液進行混合，并用藥匙調和30s以形成均勻一致的水泥漿料。將體積為1cm3、孔徑為400μm的立方體聚氨酯泡沫浸入上述水泥漿體中，并用藥匙反復按壓、松放泡沫，盡量使得水泥漿料均勻涂覆在泡沫網絡上，然后擠出占據泡沫孔隙內多余的漿料和液體。將涂有水泥漿體的泡沫試樣置入37℃、100％濕度空氣環境下固化48小時，得到具有一定強度的泡沫/水泥復合體。將固化后的復合體置入110℃的烘箱中烘烤2小時，再放入可控硅燒結爐中以加熱速率1.0℃/min緩慢加熱至1200℃并保溫2小時，然后隨爐冷卻至室溫。將上述初次燒結后得到的多孔材料，按照上述相同的辦法在同樣的水泥漿體中進行三次浸漬與固化過程，烘烤2小時后再以加熱速率2℃/min的燒至1200℃后保溫2小時，然后隨爐冷卻至室溫。室溫下得到的多孔材料，其孔徑約為320μm，孔隙率為83.1％，壓縮強度為2.8MPa，產物由產物由6.75％的Ca10-iSri(PO4)6(OH)2和93.25％的Ca3-jSrj(PO4)2組成，其中字母i、j滿足i+13.81j＝7.71。
實施例6將粒度分別為10.0μm、1.2μm、1.0μm Ca4(PO4)2O、SrHPO4、CaHPO4粉末按照摩爾比2∶1.5∶0.5進行混合，制成摻鍶磷酸鈣骨水泥固相粉末。用50ml小燒杯稱量1.2g該粉末，然后與0.90g濃度為0.75mol/l的稀磷酸固化液進行混合，并用藥匙調和30s以形成均勻一致的水泥漿料。將體積為1cm3、孔徑為600μm的立方體聚氨酯泡沫浸入上述水泥漿體中，并用藥匙反復按壓、松放泡沫，盡量使得水泥漿料均勻涂覆在泡沫網絡上，然后擠出占據泡沫孔隙內多余的漿料和液體。將涂有水泥漿體的泡沫試樣置入37℃、100％濕度空氣環境下固化48小時，得到具有一定強度的泡沫/水泥復合體。將固化后的復合體置入110℃的烘箱中烘烤2小時，再放入可控硅燒結爐中以加熱速率1.0℃/min緩慢加熱至1200℃并保溫2小時，然后隨爐冷卻至室溫。將上述初次燒結后得到的多孔材料，按照上述相同的辦法在同樣的水泥漿體中進行三次浸漬與固化過程，烘烤2小時后再以加熱速率2℃/min的燒至1200℃后保溫2小時，然后隨爐冷卻至室溫。室溫下得到的多孔材料，其孔徑約為480μm，孔隙率為85.1％，壓縮強度為2.2MPa，產物由產物由6.75％的Ca10-iSri(PO4)6(OH)2和93.25％的Ca3-jSrj(PO4)2組成，其中字母i、j滿足i+13.81j＝7.71。
權利要求
1.可降解泡沫狀摻鍶磷酸鈣陶瓷骨支架材料的制備工藝，其特征在于1)原料配置將Ca4(PO4)2O、SrHPO4、CaHPO4粉末按照摩爾比2∶x∶(2-x)混合組成摻鍶納米磷酸鈣骨水泥固相粉末，其中x＝0.1～2.0；然后加入濃度y為0.5～1mol/l的H3PO4水溶液作固化液；固相粉末與固化液調和時的質量比z為1.5～3.0；Ca4(PO4)2O、SrHPO4、CaHPO4的平均粒度范圍分別為8～13μm、0.7～1.3μm、0.8～1.5μm；2)制備方法采用孔徑為200～600μm聚氨酯泡沫為多孔模板，浸漬于已配制好的骨水泥漿體中，并用藥匙反復按壓、松放泡沫，使得水泥漿料均勻涂覆在泡沫網絡上，然后擠出占據泡沫孔隙內多余的漿料和液體，得到水泥漿料均勻涂覆模板的復合體，然后置于36.5～37.5℃、濕度70～100％的空氣環境下固化24～96小時，得到泡沫/水泥復合體；3)泡沫除去工藝將固化后的復合體置入100～120℃的烘箱中烘烤1～2小時，再放入可控硅燒結爐中以0.5～1.5℃/min的升溫速率加熱至1000℃～1200℃，保溫1～3小時，除去泡沫成分，然后隨爐冷卻至室溫，燒制成多孔材料；4)缺陷修復與燒結工藝將得到的多孔材料在勿施外部應力的條件下二次或多次浸入同樣的骨水泥漿體中，待水泥漿體充分進入初次燒結時造成的裂紋缺陷之后，置于36.5～37.5℃、濕度70～100％的空氣環境下固化24～96小時，經烘烤2小時后再以1.0～5.0℃/min的升溫速率加熱至1000℃～1200℃，保溫2～5小時，隨爐冷卻至室溫，最終得到可降解泡沫狀摻鍶磷酸鈣陶瓷骨支架材料。
2.根據權利要求1所述的可降解泡沫狀摻鍶磷酸鈣陶瓷骨支架材料的制備工藝，其特征在于摻鍶納米磷酸鈣骨水泥的固化產物為Cam(10-x)Srmx(PO4)6(OH)2-20(1-m)或者Cam(10-x)Srmx(HPO4)(18-20m)(PO4)[6-(18-20m)]，其中，m＝y/(y+0.167z+0.008xz)表示缺鈣程度的系數，當m≥0.90時，分子式為前者；當m＜0.90時，分子式則為后者，經1000℃～1200℃高溫燒結處理后的最終成分為Ca10-iSri(PO4)6(OH)2和Ca3-jSrj(PO4)2的混合物或者Ca3-iSri(PO4)2和Ca2-jSrjP2O7的混合物。
全文摘要
本發明公開了一種可降解泡沫狀摻鍶磷酸鈣陶瓷骨組織工程支架材料的制備工藝。采用骨水泥復制泡沫結構法。以漿體原料為摻鍶磷灰石骨水泥，其固相為顆粒度分布并按摩爾比配制的Ca
文檔編號C04B38/00GK1762897SQ200510043159
公開日2006年4月26日 申請日期2005年8月30日 優先權日2005年8月30日
發明者郭大剛, 徐可為, 憨勇, 羅峰 申請人:西安交通大學