專利名稱：二酰甘油酰基轉移酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及二酰甘油酰基轉移酶抑制劑。該抑制劑有效用于治療諸如肥胖癥、II 型糖尿病、異常脂肪血癥和代謝綜合征的疾病。以下引用或依靠的所有文獻通過引用明確地結合于此。
背景技術：
甘油三酯或者三酰甘油是真核生物中能量貯存的主要形式。在哺乳動物中，主要在三種組織中合成這些化合物小腸，肝和脂肪細胞。甘油三酯或者三酰甘油支持以下主要功能飲食脂肪吸收、新合成脂肪酸的包裝和在脂肪組織中的貯存(參見，Subauste和 Burant, Current Drug Targets-Immune (目前藥物革巴標一免疫)，Endocrine & Metabolic Disorders (內分泌和代謝疾病)(2003) 3，263-270)。二酰甘油0-酰基轉移酶，也稱作甘油二酯酰基轉移酶或者DGAT，是在甘油三酯合成中關鍵的酶。DGAT在從作為底物的1，2-二酰甘油(DAG)和長鏈脂肪酰基CoA合成三酰甘油中催化最后的和限速的步驟。因此，DGAT在細胞二酰甘油的代謝中起著關鍵的作用， 并且對于甘油三酯生產和能量貯存體內平衡是特別重要的(參見，Mayorek等，European Journal of Biochemistry (歐洲生物化學雜志)(1989) 182，395-400)。DGAT對于sn-l，2 二酰甘油具有特異性，并且將接受各種各樣的脂肪酰基鏈長度(參見，Farese 等，Current Opinions in Lipidology (2000) 11, 229-234) DGAT 在脂肪細胞中的活性水平當它們在體外分化時提高，并且近來的證據表明在脂肪組織中可以轉錄后調節DGAT (參見，Coleman等，Journal of Molecular Biology (分子生物學雜志)(1978)253,7256-7261 和 Yu 等，Journal of Molecular Biology (分子生物學雜志) (2002)277,50876-50884)。主要在內質網中表達 DGAT 活性(參見，Colman，Methods in EnZym0l0gy(酶學中的方法)(1992)209,98-104)。在肝細胞中，已經表明在內質網膜的胞質和內腔表面兩者上表達DGAT活性(參見，Owen等，Biochemical Journal (生物化學雜志)(1997) 323 (pt 1)，17-21 和 Waterman 等，Journal of Lipid Research (脂質研究雜志)(2002)43,1555-156)。在肝中，甘油三酯合成和在保留為胞質滴和分泌之間的分配的調節對于決定VLDL生產的速率具有首要的重要性(參見，Sielness和kllers，Current Opinions in LipidologyQOOl) 12，151-157 和 Owen 等，Biochemical Journal (生物化學雜志)(1997) 323 (pt 1), 17-21) 已經克隆了兩種形式的DGAT并且命名為DGATl和DGAT2 (參見，Cases等， Proceedings of the National Academy of Science，USA(美國科學院院刊)(1998)95， 13018-13023，Lardizabal 等，Journal of Biological Chemistry (生物化學雜志) (2001) 276，38862-38869 和 Cases 等，Journal of Biological Chemistry (生物化學雜志) (2001)276,38870-38876)。盡管兩種酶都利用相同的底物，但是在DGATl和DGAT2之間具有低同源性。盡管兩種酶都被廣泛地表達，但是在各種組織中，DGATl和DGAT2表達的相對豐度方面的確存在一些差別。已經將編碼小鼠DGATl的基因用來產生DGAT敲除小鼠。這些小鼠，盡管不能表達功能性DGAT酶(Dgat-/-小鼠)，但是能生存的，并且繼續合成甘油三酯(參見，Smith等， Nature Genetics (自然遺傳學M2000) 25，87-90)。這將表明，多種催化機制促進甘油三酯合成，如DGAT2。已經表明另一條備選的途徑，從兩種二酰甘油，通過二酰甘油轉酰基酶的作用，形成甘油三酯(參見，Lehner和Kuksis，Progress in Lipid Research (脂質研究中的進展)(1996)35,169-210) Dgat-/-小鼠抗飲食誘導的肥胖癥，并且保持瘦的。當進食高脂肪飲食時， Dgat-/"小鼠保持可以與進食具有正常脂肪含量的飲食的小鼠相比的重量。Dgat-/-小鼠還具有更低的組織甘油三酯水平。在具有稍微更高食物攝入的敲除小鼠中發現抗體重增加性，這是由于能量消耗增大以及對胰島素和瘦素的敏感性增大(參見，Smith等，Nature Genetics (自然遺傳學)(2000) 25，87-90，Chen 和 Farese，Trends in Cardiovascular Medicine (心血管藥物趨勢)QOOO) 10，188-192，Chen 和 Farese，Current Opinions in Clinical Nutrition and Metabolic Care (在臨床營養和代謝護理中的當前觀點) (2002)5,359-363 和 Chen 等，Journal of Clinical Investigation (臨床研究雜志) (2002) 109，1049-1055)。與野生型小鼠相比，Dgat-/"小鼠的甘油三酯吸收速率降低，甘油三酯代謝提高，并且葡萄糖代謝提高，以及在葡萄糖負載后具有更低的葡萄糖和胰島素水平(參見，Buhman 等，Journal of Biological Chemistry (生物化學雜志)0002)277， 25474-25479 和 Chen 和 Farese，Trends in Cardiovascular Medicine (心血管藥物趨勢) (2000)10，188-192)。甘油三酯代謝，即吸收以及從頭合成兩者的紊亂或者失調，與各種疾病風險的發病機理相關。這些疾病包括例如，肥胖癥，胰島素抗性綜合征，II型糖尿病，血脂異常，代謝綜合征(綜合征X)和冠心病(參見Kahn，Nature Genetics (自然遺傳學)(2000)25， 6-7， Yanovski 禾口 Yanovski， New England Journal of Medicine (新英格蘭藥物雜志) (2002)346，591-602，Lewis 等，Endocrine Reviews(內分泌學綜述)(2002)23，201， Brazil, Nature Reviews Drug Discovery( ^M^i&M^RM) (2002) 1,408, Malloy 和 Kane，Advances in Internal Medicine (國際藥物進展 M2001) 47，111，Subauste 和 Burant, Current Drug Targets—Immune (目前的藥物革巴標一免疫)，Endocrine & Metabolic Disorders (內分泌和代謝疾病)(2003) 3，263-270 以及 Yu 和 Ginsberg，Annals of Medicine (藥物年評)(2004) 36，252461)。通過抑制或降低DGAT酶活性而可以減少從二酰甘油合成甘油三酯的化合物，作為用于治療與甘油三酯異常代謝有關的疾病的治療劑是有價值的。已知的DGAT抑制劑包括二苯并氧氮萆酮類(參見，Ramharack，等，EP 1219716 和 Burrows 等，26th Naional Medicinal Chemistry Symposium(第 26 屆國家藥物化學專題討論會)(1998)墻報C-22)，取代的氨基-嘧啶子基(pyrimidino)-噁嗪類(參見， Fox等，W02004047755)，查耳酮類如黃腐酚(參見，Tabata等，Phytochemistry (植物化學)(1997)46,683-687 和 Casaschi 等，Journal of Nutrition(營養雜志)(2004) 134, 1340-1346)，取代的芐基-膦酸酯(參見，Kurogi 等，Journal of Medicinal Chemistry (藥物化學雜志)(1996)39，1433-1437，Goto，等，Chemistry and Pharmaceutical Bulletin (化學和藥物學公報)(1996)44,547-551, Ikeda，等，Thirteenth International Symposium on Athersclerosis (第十三屆關于動脈粥樣硬化的國際專題討論會)(2003)，
10摘要2P-0401和Miyata，等，JP 2004067635)，芳基烷基酸衍生物(參見Smith等， W02004100881 和 US20040224997)，呋喃和噻吩衍生物(參見 W02004022551)，吡咯并[1， 2b]噠嗪衍生物(參見Fox等，W02005103907)，取代的磺酰胺類(參見Budd Haeberlein和 Buckett，W020050442500)，硫代苯氧基乙酰胺(見 Bolin 和 Michoud，W02006082010)，芳基丙酰基酰胼(見 Michoud，W02006120125)和噁唑二羧酰胺(見 Bolin 等，W02007060140)。 最近，DGAT抑制劑在肥胖癥動物模型中顯示體重增加抑制的功效(Journal of Medicinal Chemistry (藥物化學雜志)(2008)，51，380)。作為DGAT抑制劑，還已知的有2-溴-棕櫚酸(參見，Colman等，Biochimica et Biophysica Acta (生物化學與生物物理學報)(1992) 1125，203-9)，2-溴-辛酸(參見， Mayorek 禾口 Bar-Tana，Journal of Biological Chemistry (生物化學雜志)(1985) 260， 65沘-6532)，roselipins(參見，Noriko 等，(Journal of Antibiotics (抗生素雜志) (1999)52,815-826), amid印sin (參見，Tomoda 等，Journal of Antibiotics (抗生素雜志)(1995)48,942-7)，isochromophilone，異戊烯基黃酮類(參見，Chung 等，Planta Medica 0004)70，258-260)，聚乙炔類(參見，Lee 等，Planta Medica (2004) 70,197-200), 金黃霉素類(cochlioquinones)(參見，Lee 等，Journal of Antibiotics (抗生素雜志) (2003) 56,967-969),( Ko φ, Archives of Pharmaceutical Research ( 物研究進展M2002) 25，446-448)，吉非貝齊(參見，Zhu等，Atherosclerosis (動脈粥樣硬化)(2002) 164,221-228)和取代的喹諾酮類(參見，Ko，等，Planta Medica (2002) 68， 1131-1133)。還已知為DGAT活性調節劑的有反義寡核苷酸(參見Monia和Graham， US20040185559)。然而，在本領域存在對于另外的DGAT抑制劑的需要，該另外的DGAT抑制劑具有治療諸如例如肥胖癥、II型糖尿病和代謝綜合征的代謝病癥的功效。發明概述本發明涉及DGAT抑制劑。在一個優選的實施方案中，本發明提供下式(I)的化合物
權利要求
1.式(I)的化合物
2.根據權利要求1所述的化合物，其中X是0和Z是N。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中X是N和Y是N。
4.根據權利要求1所述的化合物，其中W是C。
5.根據權利要求1所述的化合物，其中W是C，X是0，Y是C且Z是N。
6.根據權利要求1所述的化合物，其中Rl是苯基，三氟甲氧基-苯基或吡啶。
7.根據權利要求1所述的化合物，其中R2是甲基，乙基，三氟甲基或氫。
8.根據權利要求1所述的化合物，其中R3是吡啶或苯基。
9.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸W- (3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H- [1， 2’ ]聯吡啶基_5’ -基]-酰胺，4-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)_苯甲酸乙酯，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)_吡啶-3-基]-酰胺，4-{5-[(1_吡啶-2-基-3-三氟甲基-IH-吡唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)_苯甲酸乙酯，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6- [4- (4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}_酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}_酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6- [4- (2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}_酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6- [4- (3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}_酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}_酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}_酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸W-羥基-4- (3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’ ]聯吡啶基-5’ -基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6- (4-苯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-苯基-3，4，5，6-四氫_2Η_[1，2，]聯吡啶基-5’ -基)-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-羥基-4-苯基-3，4，5，6-四氫_2Η_[1，2，] 聯吡啶基-5’ -基)-酰胺，1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-IH-吡唑-4-羧酸[4- (3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2Η-[1，2’ ]聯吡啶基-5’ -基]-酰胺，1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-IH-吡唑-4-羧酸{6-[4- 0-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}_酰胺，4-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)_苯甲酸，3-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)_苯甲酸，2-(4-{5-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)_苯甲酸，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-W-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑_5_基)-哌啶-1-基]-苯基}_酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{2-W-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑_5_基)-哌啶-1-基]-嘧啶-5-基}-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸異丙基_[1，2，4]噁二唑-5-基)-3，4， 5，6_四氫-2H-[1，2’ ]聯吡啶基-5’ -基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸W-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-3，4，5， 6-四氫-2H-[1，2’ ]聯吡啶基_5’ -基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸環丙基_[1，2，4]噁二唑-5-基)-3，4， 5，6_四氫-2H-[1，2’ ]聯吡啶基_5’ -基]-酰胺，2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[3-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑_5_基)-吡咯烷-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺，2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸W-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2，]聯吡啶基_5，_基]-酰胺，4-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-3，4，5，6-四氫-2H-[1， 2’ ]聯吡啶基_5’ -羧酸，4- {4- [ (4-苯基-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基} -3，4，5，6-四氫-2H- [ 1，2 ’ ]聯吡啶基-5，-羧酸，4-{4-[(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-羰基)_氨基]-苯基}-3，4，5，6-四氫_2H_[1， 2’ ]聯吡啶基_5’ -羧酸，4-(⑶-3-{4-[(2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯氧基}-吡咯烷-1-基)-苯甲酸，4- (4- {4- [ (2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-苯甲酸，3-(4-{4- [ (2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-苯甲酸，和4-(4- {4-[ (5-乙基-2-苯基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-哌啶-1-基)-苯甲酸。
10.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式并且R2 ；和R4如上所述；或其藥用鹽。
11.根據權利要求10所述的化合物，其中R4是哌啶-三氟甲基苯基，羥基-哌啶-低級烷氧基苯基，羥基-哌啶-苯基，哌啶-三氟甲基苯基，哌啶-低級烷基噁二唑，哌啶-吡啶羧酸，哌啶-環丙基噁二唑，哌啶-苯甲酸，哌啶-苯甲酸低級烷基酯，哌啶-苯基，或羥基哌啶-三氟甲基苯基。
12.根據權利要求11所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫_2H_[1，2，]聯吡啶基_5，_基]-酰胺或其藥用鹽。
13.根據權利要求12的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-羥基-4- (3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2，]聯吡啶基_5，-基]-酰胺或其藥用鹽。
14.根據權利要求11所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-苯基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2’ ]聯吡啶基_5’ -基)-酰胺或其藥用鹽。
15.根據權利要求11所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸(4-羥基-4-苯基-3，4，5，6-四氫_2H_[1，2’ ]聯吡啶基_5’ -基)-酰胺或其藥用鹽。
16.根據權利要求10所述的化合物，其中R4是哌啶-低級烷基噁二唑，哌啶-低級烷基噁二唑或哌啶-環低級烷基噁二唑。
17.根據權利要求16所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(3-異丙基_[1，2，4]噁二唑-5-基)-3，4，5，6_四氫_2Η_[1，2，]聯吡啶基-5’ -基]-酰胺或其藥用鹽。
18.根據權利要求16所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-3，4，5，6_ 四氫 _2Η_[1，2，]聯吡啶基-5’ -基]-酰胺或其藥用鹽。
19.根據權利要求16所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[4-(3-環丙基_[1，2，4]噁二唑-5-基)-3，4，5，6_四氫_2Η_[1，2，]聯吡啶基-5’ -基]-酰胺或其藥用鹽。
20.根據權利要求16所述的化合物，其中所述化合物是2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸異丙基_[1，2，4]噁二唑-5-基)-3，4，5，6_四氫-2H-[1，2’ ]聯吡啶基-5’ -基]-酰胺或其藥用鹽。
21.根據權利要求10所述的化合物，其中R4是哌嗪-1-基-苯甲酸低級烷基酯，-哌嗪-苯基，哌嗪-鹵代苯基，哌嗪-苯甲酸，哌嗪-嘧啶，哌嗪-低級烷氧基苯基或哌嗪-三氟甲基苯基。
22.根據權利要求21所述的化合物，其中所述化合物是4-(4- {5- [ (2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)_氨基]-吡啶-2-基}_哌嗪-1-基)_苯甲酸乙酯或其藥用鹽。
23.根據權利要求21所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸[6- (4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-酰胺或其藥用鹽。
24.根據權利要求21所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6- [4- (3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺或其藥用鹽。
25.根據權利要求21所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6- [4- (4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺或其藥用鹽。
26.根據權利要求21所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6- [4- (4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺或其藥用鹽。
27.根據權利要求21所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6- [4- (2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺或其藥用鹽。
28.根據權利要求21所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6- [4- (3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺或其藥用鹽。
29.根據權利要求21所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6- [4- (2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺或其藥用鹽。
30.根據權利要求21所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸W-(4-苯基-哌嗪-1-基)_吡啶-3-基]-酰胺或其藥用鹽。
31.根據權利要求21所述的化合物，其中所述化合物是444-{5-[(2_苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)_氨基]-吡啶-2-基}_哌嗪-1-基)_苯甲酸或其藥用鹽。
32.根據權利要求21所述的化合物，其中所述化合物是3-(4- {5- [ (2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)_氨基]-吡啶-2-基}_哌嗪-1-基)_苯甲酸或其藥用鹽。
33.根據權利要求21所述的化合物，其中所述化合物是2-(4- {5- [ (2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)_氨基]-吡啶-2-基}_哌嗪-1-基)_苯甲酸或其藥用鹽。
34.根據權利要求10所述的化合物，其中R4是吡咯烷-低級烷基噁二唑，或0-吡咯烷-苯甲酸或0-吡咯烷-苯甲酸低級烷基酯。
35.根據權利要求34所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{6-[3- (3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯烷基]-吡啶_3_基}-酰胺或其藥用鹽。
36.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
37.根據權利要求34所述的化合物，其中&是哌啶-三氟甲基苯基，羥基-哌啶-低級烷氧基苯基，羥基-哌啶-苯基，哌啶-三氟甲基苯基，哌啶-低級烷基噁二唑，哌啶-吡啶羧酸，哌啶-環低級烷基噁二唑，哌啶-苯甲酸，哌啶-苯甲酸低級烷基酯，哌啶-苯基， 或羥基哌啶-三氟甲基苯基。
38.根據權利要求36所述的化合物，其中所述化合物是4-{4-[(5_甲基-2-苯基-噁唑-4-羰基)-氨基]-苯基}-3，4，5，6_四氫-2H-[1，2’]聯吡啶基_5’_羧酸或其藥用鹽。
39.根據權利要求37所述的化合物，其中所述化合物是4-(4- {4- [ (2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)_氨基]-苯基}_哌啶-1-基)_苯甲酸或其藥用鹽。
40.根據權利要求37所述的化合物，其中所述化合物是3-(4- {4- [ (2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)_氨基]-苯基}_哌啶-1-基)_苯甲酸或其藥用鹽。
41.根據權利要求37所述的化合物，其中所述化合物是4-G-{4-[(5-乙基-2-苯基-噁唑-4-羰基)_氨基]-苯基}_哌啶-1-基)_苯甲酸或其藥用鹽。
42.根據權利要求36所述的化合物，其中吡咯烷-低級烷基噁二唑，0-吡咯烷-苯甲酸或0-吡咯烷-苯甲酸低級烷基酯。
43.根據權利要求42所述的化合物，其中所述化合物是4-(3- {4- [ (2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羰基)_氨基]-苯氧基}_吡咯烷-1-基)_苯甲酸或其藥用鹽。
44.根據權利要求36所述的化合物，其中R4是哌啶-低級烷基噁二唑，哌啶-低級烷基噁二唑或哌啶-環低級烷基噁二唑。
45.根據權利要求44所述的化合物，其中所述化合物是2-苯基-5-三氟甲基-噁唑-4-羧酸{4-[4-(3-異丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-苯基}-酰胺或其藥用鹽。
46.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式
47.根據權利要求46所述的化合物，其中Rltl是包含5或6元環的雜芳基，所述環具有 1-2個選自由N，0和S組成的組的雜原子。
48.根據權利要求47所述的化合物，其中R4是哌嗪-1-基-苯甲酸低級烷基酯，-哌嗪-苯基，哌嗪-鹵代苯基，哌嗪-苯甲酸，哌嗪-嘧啶，哌嗪-低級烷氧基苯基和哌嗪-三氟甲基苯基。
49.根據權利要求47所述的化合物，其中所述化合物是4-G-{5-[(l-吡啶-2-基-3-三氟甲基-IH-吡唑-4-羰基)-氨基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-苯甲酸乙酯或其藥用鹽。
50.根據權利要求47所述的化合物，其中所述化合物是1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-IH-吡唑-4-羧酸{6- [4- (4-氟-苯基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-酰胺或其藥用Τττ . ο
51.根據權利要求46所述的化合物，其中&是哌啶-三氟甲基苯基，羥基-哌啶-低級烷氧基苯基，羥基-哌啶-苯基，哌啶-三氟甲基苯基，哌啶-低級烷基噁二唑，哌啶-低級烷基噁二唑，哌啶-吡啶羧酸，哌啶-環丙基噁二唑，哌啶-苯甲酸，哌啶-苯基，或羥基哌啶-三氟甲基苯基。
52.根據權利要求47所述的化合物，其中所述化合物是1-吡啶-2-基-3-三氟甲基-IH-吡唑-4-羧酸[4-(3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6_四氫_2Η_[1，2，]聯吡啶基-5’-基]-酰胺或其藥用鹽。
53.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式
54.根據權利要求53所述的化合物，其中&是哌啶-三氟甲基苯基，羥基-哌啶-低級烷氧基苯基，羥基-哌啶-苯基，哌啶-三氟甲基苯基，哌啶-低級烷基噁二唑，哌啶-吡啶羧酸，哌啶-環低級烷基噁二唑，哌啶-苯甲酸，哌啶-苯基，哌啶-苯甲酸低級烷基酯或羥基哌啶-三氟甲基苯基。
55.根據權利要求52所述的化合物，其中所述化合物是4-{4-[(4-苯基-噻吩-2-羰基)-氨基]-苯基}-3，4，5，6_四氫-2Η-[1，2’ ]聯吡啶基_5’ -羧酸或其藥用鹽。
全文摘要
本文提供包含至少四個環結構的酰胺，其是二酰甘油酰基轉移酶的抑制劑并且用于治療諸如肥胖癥，II型糖尿病和代謝綜合征的疾病。
文檔編號A01N57/00GK102245024SQ200980150526
公開日2011年11月16日 申請日期2009年12月15日 優先權日2008年12月17日
發明者尼古拉斯·馬爾科普魯斯, 戴維·R·博林, 費利伯茲·菲羅厄茲尼亞, 錢義民, 阿德里安·慧慶·張 申請人:維爾制藥公司