具有抗炎活性的新的化合物:它們的制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法

專利名稱：具有抗炎活性的新的化合物:它們的制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的抗炎化合物，它們的衍生物，它們的類似物，它們的互變異構體，它們的立體異構體，它們的區域異構體，它們的多晶型物，它們的藥學可接受鹽，它們的藥學可接受溶劑化物和含有它們的藥學可接受組合物。更具體地說，本發明涉及通式(I)的新的雜環化合物，它們的衍生物，它們的類似物，它們的互變異構體，它們的立體異構體，它們的區域異構體，它們的多晶型物，它們的藥學可接受鹽，它們的藥學可接受溶劑化物和含有它們的藥學可接受組合物。 其中R1代表氨基或者取代或未取代的選自烷基，烷基氨基，酰基氨基，環烷基，環狀氨基，羰乙氧羰基烷基(carboethoxycarbonylalkyl)，肼基，酰肼基，氨基酸殘基，芳基，雜芳基或者-N＝CR(NR)2，其中R代表氫原子或低級烷基的基團；R2代表鹵原子，羥基，氰基，硝基，疊氮基，甲酰基，肟烷基，硫基或取代或未取代的選自氨基，烷基，烷氧基，肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，氨基酸殘基烷基，酰基，羰基氧烷基，鹵代烷基，氨基烷基，鹵代烷氧基，羥基烷基，烷氧烷基，硫代烷基，烷基硫基，烷基亞磺酰基，烷基磺酰基，芳基，芳烷基，芳基氧基，芳基烷氧基，芳基氧基烷基，芳烷氧基烷基，酰胺基烷基，羰基氨基烷基的基團，或者當基團-S(＝O)m-R1和R2存在于相鄰的碳原子上時，R1和R2與它們所連接的原子一起也可以形成含有碳原子、硫原子的取代的或未取代的5-7元環結構，并且可以任選地包含一個或兩個選自O，S或N的雜原子；R3代表氫原子，鹵原子，羥基，硝基，氰基，疊氮基或取代的或未取代的選自肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，烷基，烷氧基，羥基烷基，烷氧基烷基，酰基氨基或氨基的基團；R4和R5可以是相同或不同的，并且獨立地代表氫原子，鹵原子，羥基，氰基，硝基，硫基，羥基氨基，取代的或未取代的選自下面的基團烷基，烷氧基，酰基，酰氧基，氨基，肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，氨基酰基，羧基烷基，羧基鏈烯基，芳基，芳基氧基，芳烷基，芳烷氧基，烷氧羰基，芳基氧羰基，芳烷氧羰基，雜芳基，雜芳基氧基，雜芳烷基，雜芳烷氧基，雜芳基羰基，雜芳基氧羰基，雜芳烷基羰基，雜芳烷氧羰基，雜環基羰基，氨基羰基，氨基羰基烷基，羰基氨基，環烷基酰基氨基，烷基氨基烷氧基，烷基氨基酰基，羧酸或者其衍生物，飽和的或部分飽和的或芳香單環或稠合的5至7元碳環或者飽和的或部分飽和的或芳香單環或稠合的5至7元雜環；R6代表氫原子，鹵原子，羥基，氨基，氰基，硝基，硫基，羥基氨基或者取代的或未取代的選自烷基，烷氧基，羧基烷基的基團；可能情況下呋喃酮環可以與R4稠合；R5和R6一起可以代表＝C(Ra)(Rb)，其中Ra和Rb可以相同或不同，并且獨立地代表氫原子，取代的或未取代的(C1-C6)烷基或芳基；＝O或＝NR7，其中R7代表氫原子，芳基或雜芳基；X代表氧或NR8，其中R8代表氫原子或取代的或未取代的選自(C1-C6)烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，芳鏈烯酰基，芳烷酰基的基團，并且m是0-2的整數。
本發明還涉及上述新的化合物，它們的類似物，它們的衍生物，它們的互變異構體，它們的立體異構體，它們的區域異構體，它們的多晶型物，它們的藥學可接受鹽，它們的藥學可接受溶劑化物和含有它們的藥物組合物的制備方法。
本發明還涉及新的中間體，它們的制備方法和它們在式(I)的化合物的制備中的用途。
通式(I)的化合物用作抗炎劑，止痛劑，退熱劑，抗關節炎藥，抗菌劑，抗癌藥或者用于治療老年性癡呆。本發明的化合物還用于治療人或動物的疾病，例如疼痛，發燒或炎癥。式(I)的化合物還通過防止收縮性前列腺素類化合物的合成而抑制前列腺素類化合物引起的平滑肌攣縮，因此可以用于治療痛經，早產分娩和哮喘。本發明的化合物用于治療疼痛，發燒，和與普通感冒相關的炎癥，流感，病毒感染。本發明的化合物能夠用于治療關節炎，例如類風濕性關節炎，骨關節炎，痛風關節炎，少年關節炎，脊椎關節炎；全身性紅斑狼瘡，皮膚炎性疾病，例如濕疹，燒傷，皮炎，牛皮癬；低背頸痛，頭痛，牙痛，疼痛，勞損，肌炎，神經痛，滑膜炎，滑囊炎，腱炎，手術和牙科手術之后的損傷，術后炎癥，包括眼科手術，例如白內障和屈光手術。
通式(I)的化合物還用于治療痛經，早產分娩，哮喘和支氣管炎，腸胃疾病例如腸炎，局限性回腸炎，胃炎，急性內臟綜合癥，潰瘍性結腸炎，憩室炎，局部腸炎，胃潰瘍。這些化合物還可以用于治療下面疾病中的炎癥，例如血管病，偏頭痛，動脈周炎結節，甲狀腺炎，再生障礙性貧血，貝赫切特綜合癥，霍奇森病，硬皮病，肌無力，肉樣瘤，腎病綜合癥，I型糖尿病，多肌炎，結膜炎，牙齦炎，心肌局部缺血，腎炎，傷后腫脹，過敏癥等。本發明的化合物用于治療過敏性鼻炎，呼吸窘迫綜合癥，內毒素休克綜合癥，動脈粥樣硬化和由中風、貧血和外傷導致的中樞神經系統損傷；例如病毒感染情況下的肺炎和膀胱纖維化；眼科疾病例如視網膜炎，視網膜病，眼色素層炎，眼恐光癥和眼組織的急性損傷。通式(I)的化合物還用于治療中樞神經系統疾病，例如皮層癡呆(老年性癡呆)，用于治療疼痛，不局限于牙疼，肌肉疼痛，癌癥疼痛，術后疼痛，并用于治療使用NSAIDS帶來顯著減少的副作用的優點情況下的疾病。
通式(I)的化合物是環加氧酶抑制劑，因此用于治療環加氧酶介導的疾病。式(I)的化合物還用于治療不局限于人的哺乳動物，例如馬，狗，貓，羊，豬等，并且還治療大鼠，小鼠，兔等。式(I)的化合物還可以用于炎癥，老年性癡呆或癌癥的輔助治療，代替常規治療，或者與常規治療一起使用。
通式(I)的化合物用作組合物或制劑中NSAIDS的部分或完全取代物，它們目前與其它藥物或成份一起施用。本發明還包括用于治療上文定義的環加氧酶介導的疾病的藥物組合物，所述組合物包括沒有毒性的治療有效量的如上定義的式(I)的化合物和藥學可接受載體，任選地含有一種或多種其他治療成份，例如另一種止痛藥，象撲熱息痛，非那西汀，增效劑象咖啡因，H2拮抗劑，氫氧化鋁或鎂，二甲基硅油，減充血劑，例如去氧腎上腺素，苯基丙醇胺，偽麻黃堿，羥甲唑啉，腎上腺素，萘甲唑啉，丙己君(propylhexadrine)或左旋(leavo)-去氧麻黃堿，塞洛唑啉，鎮定或非鎮定抗組胺藥，鎮咳藥，例如右美沙芬，噴托維林，卡拉美芬，二氫可待因和可待因等，或者利尿劑。本發明還包括治療環加氧酶介導的疾病的方法，包括對需要的患者施用無毒的治療有效量的式(I)的化合物或者上述藥物組合物。
背景技術：
非甾族抗炎藥(NSAIDS)被廣泛用于治療關節炎和疼痛。這些藥物通過抑制前列腺素的產生而起作用，而前列腺素在炎癥過程中起著重要的作用。通過阻斷環加氧酶(COX)而抑制前列腺素合成(Vane J.R.Nature[New Biol.]1971，231-232)。但是，這些NSAIDS在緩解前列腺素誘導的炎癥和相關的綜合征的同時，發現影響前列腺素調節的其它引起副作用的有利過程[Allison M.C，等，J.Med.1992，327，749]。NSAIDS帶來的這些副作用是腸胃潰瘍和不耐性，血小板凝集的阻塞、子宮運動性抑制、前列腺素介導的腎功能抑制和過敏反應。
最近，發現存在兩種異構形式環加氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1是血管、胃和腎中發現的組成型異構體，COX-2是在炎癥期間誘導的。因此，COX-2酶的選擇性抑制作用在治療炎癥而又不引起由于COX-1的抑制作用而引起的副作用中是有用的。
或者，白三烯也是炎癥和相關疾病的介導劑。5-脂肪氧合酶介導的花生四烯酸的氧化作用產生白三烯(LTB4，LTC4，LTD4等)。因此5-脂肪氧合酶(5-LO)的抑制作用在治療炎癥和相關的疾病中也是有用的。因此使用能夠選擇性抑制COX-2或5-LO或者兩者而不引起用普通NSAIDS長期治療引起的潛在的副作用的藥物治療炎癥是可能的。
最近證明結腸腫瘤中有增加的COX-2表達。因此，能夠抑制COX-2的試劑也能用于治療癌癥。
研究表明老年性癡呆患者腦組織有高水平的COX-2。這表明COX-2抑制劑在老年性癡呆的治療和增強記憶方面沒有用處。
曾報道過幾種雜環化合物，它們的衍生物，和它們的類似物在治療炎癥中是有用的。下面列出一些現有技術中描述的這樣的化合物(i)國際專利申請No.WO 97/34882公開了通式(IIa)的化合物 其中R1是烷基或NR4R5基團，其中R4和R5各自獨立地是氫原子或烷基或芐基，R2是萘基，四氫萘基，未取代的苯基或被1-3個鹵原子、烷基、羥基烷、氧基或三氟甲基取代的苯基，并且R3是氫原子或烷基。
這些化合物的一個例子是式(IIb)所示化合物 (ii)DE專利No.19753463公開了式(IIc)的化合物 其中R1代表氫原子，烷氧羰基，羧基，鹵原子，烷基，苯基或烷酰基；R2，R3和R4代表氫原子，烷基，烷氧基或鹵原子；X代表烷基或NH2。
這些化合物的一個例子是式(IId)所示化合物 (iii)國際專利申請No.WO 95/00501公開了式(IIe)的化合物 其中X-Y-Z-選自-CH2CH2CH2-，-C(O)CH2CH2-，-CH2CH2C(O)-，CR5(R5’)-O-C(O)-，-C(O)-O-CR5(R5’)-，CH2-NR3-CH2-，CR5(R5’)-NR3-C(O)-，-CR4＝CR4’-S-，-S-CR4＝CR4’-，-S-N＝CH-，-CH＝N-S-，-N＝CR4-O-，-O-CR4＝N-，-N＝CR4-NH-，-N＝CR4-S-，-S-CR4＝N-，-C(O)-NR3-CR5(R5’)-，-NR3-CH＝CH，條件是R1不是-S(O)2Me，-CH＝CH-NR3-，條件是R不是-S(O)2Me；當側鏈b是一個雙鍵并且側鏈a和c是單鍵時，X-Y-Z-選自＝CH-O-CH＝，＝CH-NR3-CH＝，＝N-S-CH＝，＝CH-S-N＝，＝N-O-CH＝，＝CH-O-N＝，＝N-S-N＝，＝N-O-N＝，當側鏈a和c是雙鍵并且側鏈b是單鍵時，R1選自S(O)2CH3，S(O)2NH2，S(O)2NHC(O)CF3，S(O)(NH)CH3，S(O)(NH)NH2，S(O)(NH)NHC(O)CF3，P(O)(CH3)OH和P(O)(CH3)NH2；R2選自(C1-C6)烷基；(C3-C7)環烷基；一，二或三取代的苯基，其中取代基選自氫原子，鹵原子，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基硫基，CN，CF3，(C1-C6)烷基，N3，-CO2H，-CO2-(C1-C4)烷基，-C(R5)(R6)-OH，-C(R5)(R6)-O-(C1-C4)烷基和-(C1-C6)烷基-CO2-R5；一，二或三取代的雜芳基，其中所述雜芳基是5個碳原子的單環芳香環，所述環具有一個雜原子，是S，O或N，和任選的1，2，3或4個另外的N原子，所述取代基選自氫原子，鹵原子包括氟，氯，溴和碘，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基硫基，CN，CF3，N3，-C(R5)(R6)-OH和，-C(R5)(R6)-O-(C1-C4)烷基；R3選自氫原子，CF3，CN，(C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基，-C(O)-(C1-C6)烷基和任選被取代的-(C1-C5)烷基-Q，-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-Q，-(C1-C3)烷基-S-(C1-C3)烷基-Q，-(C1-C5)烷基-O-Q，或-(C1-C5)烷基-S-Q，其中取代基是在烷基上，并且取代基是(C1-C3)烷基；或者R3代表-Q；R4和R4’各自獨立地選自氫原子，CF3，CN，(C1-C6)烷基，-Q，-O-Q，-S-Q，和任選被取代的(C1-C5)烷基-Q，-O-(C1-C5)烷基-Q，-S-(C1-C5)烷基-Q，-(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-Q，-(C1-C3)烷基-S-(C1-C3)烷基-Q，-(C1-C5)烷基-O-Q，或-(C1-C5)烷基-S-Q，其中取代基是在烷基上，并且取代基是(C1-C3)烷基；并且R5，R5’，R6，R7和R8各自獨立地選自氫原子，(C1-C6)烷基或者R5，R5’，R6，R7和R8和與它們連接的碳原子一起形成3，4，5，6或7個碳原子的單環飽和碳環。Q是CO2H，CO2-(C1-C4)烷基，四唑基-5-基，C(R7)(R8)(OH)，或C(R7)(R8)(O-(C1-C4)烷基；條件是當X-Y-Z是S-CR4＝CR4’時，則R4和R4’不是CF3。
這些化合物的一個例子是式(IIf)所示化合物 (iv)國際專利申請No.WO 96/38442公開了式(IIg)的化合物 其中A是選自部分未飽和或未飽和的雜環和碳環的5或6元環取代基，A可以任選地被選自下面的取代基取代酰基，鹵原子，烷基，鹵代烷基，氰基，硝基，羧基，烷氧基，氧代，氨基羰基，烷氧羰基，羧基烷基，氰基烷基和羥基烷基；Y選自氧，硫，亞磺酰基，磺酰基，烷基，鏈烯基，炔烴基，烷氧基，烷硫基，烷基羰基，環烷基，芳基，鹵代烷基，羥基烷基，羥基烷氧基，羥基烷氧基烷基，羥基烷硫基，羥基烷硫基烷基，肟基烷氧基，肟基烷氧基烷基，(烷基)肟基烷氧基，(烷基)肟基烷氧基烷基，肟基烷硫基，肟基烷硫基烷基，(烷基)肟基烷硫基，(烷基)肟基烷硫基烷基，羰基烷氧基，羰基烷氧基烷基，羰基烷硫基，羰基烷硫基烷基，雜環基，環烯基，芳烷基，雜環烷基，酰基，烷硫基烷基，烷氧基烷基，鏈烯基硫基，炔烴基硫基，鏈烯基氧基，炔烴基氧基，鏈烯基硫基烷基，鏈烯基氧基烷基，炔烴基氧基烷基，芳基羰基，芳烷基羰基，芳鏈烯基，烷基芳基炔烴基氧基，烷基芳基鏈烯基氧基，烷基芳基炔烴基硫基，烷基芳基鏈烯基硫基，鹵代烷基羰基，烷氧基烷基，烷基氨基羰基烷基，雜烷氧基烷基，雜芳烷氧基烷基，雜芳基氧基烷基，雜芳基硫基烷基，雜芳烷硫基烷基，雜芳烷氧基，雜芳烷硫基，雜芳基氧基，雜芳基硫基，芳基硫基烷基，芳基氧基烷基，鹵代芳基氧基烷基，芳烷基硫基烷基，芳烷基氧基烷基，烷氧基芳烷氧基烷基，烷氧羰基烷基，烷氧羰基氰基鏈烯基，氨基羰基烷基，N-烷基氨基羰基，N-芳基氨基羰基，N，N-二烷基氨基羰基，N-烷基-N-芳基氨基羰基，環烷基氨基羰基，雜環氨基羰基，羧基烷基氨基羰基，烷基羰基烷基，芳烷氧羰基烷基氨基羰基，鹵代芳烷基，羧基鹵代烷基，烷氧羰基鹵代烷基，氨基羰基鹵代烷基，烷基氨基羰基鹵代烷基，N-烷基氨基，N，N-二烷基氨基，N-芳基氨基，N-芳烷基氨基，N-烷基-N-芳烷基氨基，N-烷基-N-芳基氨基，氨基烷基，N-烷基氨基烷基，N，N-二烷基氨基烷基，N-芳基氨基烷基，N-芳烷基氨基烷基，N-烷基-N-芳烷基氨基烷基，N-烷基-N-芳氨基烷基，氨基烷氧基，氨基烷氧基烷基，氨基烷硫基，氨基烷硫基烷基，環烷基氧基，環烷基烷基氧基，環烷基硫基，環烷基烷基硫基，芳基氧基，芳烷氧基，芳基硫基，芳烷基硫基，芳烷基亞磺酰基，烷基磺酰基氨基磺酰基，N-烷基氨基磺酰基，N-芳基氨基磺酰基，芳基磺酰基，N，N-二烷基氨基磺酰基，N-烷基-N-芳基氨基磺酰基，或者Y代表下面的基團 Ar選自芳基和雜芳基，Ar可以任選地被選自下面的一個或兩個取代基取代鹵原子，羥基，巰基，氨基，硝基，氰基，氨基甲酰基，烷基，鏈烯基氧基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，烷基亞磺酰基，烷基氨基，二烷基氨基，鹵代烷基，烷氧羰基，N-烷基氨基甲酰基，N，N-二烷基氨基甲酰基，烷酰基氨基，氰基烷氧基，氨基甲酰基烷氧基，烷氧羰基烷氧基，和 其中R1是一個或多個選自雜環基，環烷基，環烯基和芳基的取代基，R1可以任選地在可取代位置取代有一個或多個選自烷基，鹵代烷基，氰基，羧基，烷氧羰基，羥基，羥基烷基，鹵代烷氧基，氨基，烷基氨基，芳基氨基，硝基，烷氧基烷基，烷基亞磺酰基，鹵原子，烷氧基和烷硫基；R2選自烷基和氨基；其中R3和R4一起形成式-B-X-B1的基團，其與B和B1連接的碳原子一起定義一個具有6個成環原子的環，其中B和B1可以是不同或相同的，各自是亞烷基并且X是氧，并且環可以帶有一個，兩個或三個取代基，其可以是相同或不同的，選自羥基，烷基，烷氧基，鏈烯基氧基和炔烴基氧基；其中R5選自羥基，烷氧基，烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，芳基羰基氧基，烷氧羰基，酰基，和氰基；其中R6選自氫，烷基，芳基和芳烷基；其中R7選自烷基，烷氧基，鏈烯基和炔烴基；其中R8是任選被烷基取代的肟基；其中n是0或1；條件是Ar取代有 其中R3，R4，R5，R8和n如上定義。
式(IIh)給出這些化合物的一個例子。 (v)國際申請WO 96/24585公開了式(IIi的化合物) 其中R1是鹵代烷基；R2是任選地在可取代位置取代有一個或多個獨立地選自烷基亞磺酰基，烷基，氰基，羧基，烷氧羰基，鹵代烷基，羥基，羥基烷基，鹵代烷基，氨基，烷基氨基，芳基氨基，硝基，鹵原子，烷氧基和烷硫基的基團的芳基；R3是在可取代位置取代有選自烷基磺酰基和氨磺酰的芳基，并且R4選自鹵原子，烷氧基，和炔烴基氧基。
式(IIj)中給出這些化合物的一個例子。 (vi)德國專利DE19533643公開了式(IIk)的化合物 其中A是O，S或NH；R1是任選被取代的環烷基，芳基或雜芳基；R2是氫原子，任選被取代的烷基，芳烷基，芳基，雜芳基，或(CH2)n-X；Z是CH2，CH2CH2，CH2CH2CH2，CH2CH＝CH，CH2CO，NHCO，NHCH2，N＝CH，NHCH，CH2CH2NH，CH＝CH，C＝O，S(O)m或者任選被取代的NH；m是0-2；n是0-8；X是鹵原子，NO2，任選被取代的OH，COH，COOH，OCOOH，CONHOH，CONH2，SH，S(O)H，SO2H，NH2，NHCOH或NHSO2H或CN；R6是任選被取代的(C1-C4)烷基。
式(II1)給出了這些化合物的一個例子。 (vii)國際專利申請WO 95/15316公開了(IIm)的化合物 其中R2選自氫，烷基，鹵代烷基，烷氧羰基，氰基，氰基烷基，羧基，氨基羰基，烷基氨基羰基，環烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，羧基烷基氨基羰基，羧基烷基，芳基氧羰基烷基氨基羰基，氨基羰基烷基，烷氧羰基，氰基鏈烯基和羥基烷基；其中R3選自氫，烷基，氰基，羥基烷基，環烷基，烷基磺酰基和鹵原子；R4選自芳鏈烯基，芳基，環烷基，環烯基和雜環，R4任選地在可取代位置取代有一個或多個選自下面的基團鹵原子，烷硫基，烷基磺酰基，氰基，硝基，鹵代烷基，烷基，羥基，鏈烯基，羥基烷基，羧基，環烷基，烷基氨基，二烷基氨基，烷氧羰基，氨基羰基，烷氧基，鹵代烷氧基，氨磺酰，雜環和氨基；條件是R2和R3不是兩個都是氫；進一步的條件是當R3是氫并且當R4是苯基時，R2不是羧基，或甲基；進一步的條件是當R2是甲基時R4不是三唑基；進一步的條件是當R2是羧基，氨基羰基或乙氧羰基時R4不是芳香鏈烯基；進一步的條件是當R2是甲基并且R3是羧基時R4不是苯基；并且進一步的條件是當R2是三氟甲基時R4不是未取代的噻吩基。
式(IIn)給出了這些化合物的一個例子。 (viii)國際專利申請WO 96/19462公開了式(IIo)的化合物。 其中R，R1之一是甲基磺酰基苯基，氨基磺酰基苯基或烷基氨基磺酰基苯基，并且另一個是任選被烷基取代的5-7元碳環，任選被烷基或鹵原子取代的噻吩基或呋喃基；R2是低級烷基。
式(IIp)給出了這些化合物的一個例子。 發明目的帶著為了開發治療和/或預防與環加氧酶特別是COX2相關的疾病或癥狀，特別是其它相關的疾病，例如疼痛，發燒或炎癥，抑制前列腺素誘導的平滑肌收縮，治療老年性癡呆，結腸癌，用于治療疼痛，發燒，和與普通感冒，流感，病毒感染相關的炎癥，用于治療關節炎，例如類風濕性關節炎，骨關節炎，痛風關節炎，少年關節炎，脊椎關節炎；全身性紅斑狼瘡，皮膚炎性疾病，例如濕疹，燒傷，皮炎，牛皮癬；低背頸痛，痛經，頭痛，牙痛，扭傷，勞損，肌炎，神經痛，滑膜炎，滑囊炎，腱炎，手術和牙科手術之后的損傷，術后炎癥，包括眼科手術，例如白內障和屈光手術，具有更好的效能，效力和更低的毒性，我們將研究的重點放在開發有效治療上述疾病的新的化合物上。在這方面的努力導致開發出具有通式(I)的化合物。
因此本發明的主要目的是提供新的化合物和它們的衍生物，它們的類似物，它們的互變異構體，它們的立體異構體，它們的區域異構體，它們的多晶型物，它們的藥學可接受鹽，它們的藥學可接受溶劑化物和含有它們或它們的混合物的藥物組合物。
本發明的另一個目的是提供具有增強的活性而沒有毒性作用或者具有降低的毒性作用的新的化合物和它們的衍生物，它們的類似物，它們的互變異構體，它們的立體異構體，它們的區域異構體，它們的多晶型物，它們的藥學可接受鹽，它們的藥學可接受溶劑化物和含有它們或它們的混合物的藥物組合物。
本發明的另一個目的是制備式(I)的新的化合物和它們的衍生物，它們的類似物，它們的互變異構體，它們的立體異構體，它們的區域異構體，它們的多晶型物，它們的藥學可接受鹽和它們的藥學可接受溶劑化物的方法。
本發明的另一個目的是提供藥物組合物，其含有通式(I)的化合物，它們的衍生物，它們的類似物，它們的互變異構體，它們的立體異構體，它們的區域異構體，它們的多晶型物，它們的鹽，它們的溶劑化物或者它們的混合物和藥學可接受載體，溶劑，稀釋劑和制備這樣的組合物通常使用的其它介質，任選地含有的一種或多種成份例如另一種鎮痛藥，象撲熱息痛，非那西汀，增效劑象咖啡因，H2拮抗劑，氫氧化鋁或鎂，二甲基硅油，減充血劑，例如去氧腎上腺素，苯基丙醇胺，偽麻黃堿，羥甲唑啉，腎上腺素，萘甲唑啉，丙己君或左旋-去氧麻黃堿，塞洛唑啉，鎮定或非鎮定抗組胺藥，鎮咳藥，例如右美沙芬，噴托維林，卡拉美芬，二氫可待因和可待因等，或者利尿劑。
本發明還提供了治療環加氧酶介導的疾病的方法，包括對需要的患者施用無毒治療有效量的式(I)的化合物或者上述藥物組合物。
本發明還提供了式(I-1)，(I-3)，(I-7)，(II-1)，(II-2)和(II-4)的新的中間體。
發明概述本發明涉及具有通式(I)的新的化合物 其中R1代表氨基或者取代或未取代的選自烷基，烷基氨基，酰基氨基，環烷基，環狀氨基，羰乙氧羰基烷基，肼基，酰肼基，氨基酸殘基，芳基，雜芳基或者-N＝CR(NR)2，其中R代表氫原子或低級烷基的基團；R2代表鹵原子，羥基，氰基，硝基，疊氮基，甲酰基，肟烷基，硫基或取代或未取代的選自氨基，烷基，烷氧基，肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，氨基酸殘基烷基，酰基，羰基氧烷基，鹵代烷基，氨基烷基，鹵代烷氧基，羥基烷基，烷氧烷基，硫代烷基，烷基硫基，烷基亞磺酰基，烷基磺酰基，芳基，芳烷基，芳基氧基，芳基烷氧基，芳基氧基烷基，芳烷氧基烷基，酰胺基烷基，羰基氨基烷基的基團，或者當基團-S(＝O)m-R1和R2存在于相鄰的碳原子上時，R1和R2與它們所連接的原子一起也可以形成含有碳原子、硫原子的取代的或未取代的5-7元環結構，并且可以任選地包含一個或兩個選自O，S或N的雜原子；R3代表氫原子，鹵原子，羥基，硝基，氰基，疊氮基或取代的或未取代的選自肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，烷基，烷氧基，羥基烷基，烷氧基烷基，酰基氨基或氨基的基團；R4和R5可以是相同或不同的，并且獨立地代表氫原子，鹵原子，羥基，氰基，硝基，硫基，羥基氨基，取代的或未取代的選自下面的基團烷基，烷氧基，酰基，酰氧基，氨基，肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，氨基酰基，羧基烷基，羧基鏈烯基，芳基，芳基氧基，芳烷基，芳烷氧基，烷氧羰基，芳基氧羰基，芳烷氧羰基，雜芳基，雜芳基氧基，雜芳烷基，雜芳烷氧基，雜芳基羰基，雜芳基氧羰基，雜芳烷基羰基，雜芳烷氧羰基，雜環基羰基，氨基羰基，氨基羰基烷基，羰基氨基，環烷基酰基氨基，烷基氨基烷氧基，烷基氨基酰基，羧酸或者其衍生物，飽和的或部分飽和的或芳香單環或稠合的5至7元碳環或者飽和的或部分飽和的或芳香單環或稠合的5至7元雜環；R6代表氫原子，鹵原子，羥基，氨基，氰基，硝基，硫基，羥基氨基或者取代的或未取代的選自烷基，烷氧基，羧基烷基的基團；可能情況下呋喃酮環可以與R4稠合；R5和R6一起可以代表＝C(Ra)(Rb)，其中Ra和Rb可以相同或不同，并且獨立地代表氫原子，(C1-C6)烷基或芳基；＝O或＝NR7，其中R7代表氫原子，芳基或雜芳基；X代表氧或NR8，其中R8代表氫原子或取代的或未取代的選自(C1-C6)烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，芳鏈烯酰基，芳烷酰基的基團，并且m是0-2的整數。
本發明詳述R1代表的合適的基團可以選自氨基，取代的或未取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，己基等等；(C1-C6)烷基氨基，例如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，丁基氨基，戊基氨基，己基氨基等，它們可以是被取代的；酰基氨基，例如NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC6H5等，它們可以是被取代的；(C3-C8)環烷基，例如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基等，它們可以是被取代的；環氨基，例如環乙亞胺，吡咯烷，哌啶等，所述環氨基可以是被取代的；羰乙氧羰基(C1-C6)烷基，例如羰乙氧羰基甲基，羰乙氧羰基乙基，羰乙氧羰基丙基等，羰乙氧羰基(C1-C6)烷基可以是被取代的；肼基，其可以是被取代的；酰肼基，其可以是被取代的；氨基酸殘基，其中氨基酸選自甘氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸，賴氨酸等，其可以是被取代的；芳基，例如苯基，萘基等，芳基可以是被取代的；雜芳基，例如吡咯，呋喃，吡啶，噻吩等，雜芳基可以是被取代的；或者-N＝CR(NR)2。
R代表的合適的基團可以選自氫原子或(C1-C6)烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基等。
R2代表的合適的基團可以選自鹵原子，例如氯，氟，溴或碘；羥基，氰基，硝基，疊氮基，甲酰基，肟基(C1-C6)烷基，例如肟基甲基，肟基乙基，肟基丙基等；硫基，氨基，它們可以是被取代的；取代的或未取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，己基等；(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，異丙氧基等，它們可以是被取代的；肼基，其可以是被取代的；肼基(C1-C6)烷基，例如肼基甲基，肼基乙基，肼基丙基等，它們可以是被取代的；酰肼基，其可以是被取代的；酰肼基(C1-C6)烷基，例如酰肼基甲基，酰肼基乙基，酰肼基丙基等，它們可以是被取代的；氨基酸殘基，其中氨基酸選自甘氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸，賴氨酸等，其可以是被取代的；氨基酸殘基(C1-C6)烷基，其中氨基酸如上定義，其可以是被取代的；酰基，例如乙酰基，丙酰基，苯甲酰基等，它們可以是被取代的；羰基氧基(C1-C6)烷基，例如羰基氧基甲基，羰基氧基乙基，羰基氧基丙基，它們可以是被取代的；鹵代(C1-C6)烷基，例如氯甲基，溴乙基，氯丙基，氯代異丙基等，它們可以是被取代的；氨基(C1-C6)烷基，例如氨基甲基，氨基乙基，氨基丙基，氨基異丙基等，它們可以是被取代的；鹵代(C1-C6)烷氧基，例如氯甲氧基，溴乙氧基，氯丙氧基，溴代異丙氧基等，它們可以是被取代的；羥基(C1-C6)烷基，例如羥基甲基，羥基乙基，羥基丙基，羥基異丙基等，它們可以是被取代的；烷氧基(C1-C6)烷基，例如甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基等，它們可以是被取代的；硫基(C1-C6)烷基，例如硫基甲基，硫基乙基，硫基丙基，硫基異丙基等，它們可以是被取代的；(C1-C6)烷硫基，例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙基硫基等，它們可以是被取代的；(C1-C6)烷基亞磺酰基，例如甲基亞磺酰基，乙基亞磺酰基，正丙基亞磺酰基，異丙基亞磺酰基，丁基亞磺酰基等，(C1-C6)烷基亞磺酰基可以是被取代的；(C1-C6)烷基磺酰基，例如甲基磺酰基，乙基磺酰基，正丙基磺酰基，異丙基磺酰基，丁基磺酰基等，(C1-C6)烷基磺酰基可以是被取代的；芳基，例如苯基，萘基等，芳基可以是被取代的；芳烷基，例如芐基，苯乙基，C6H5CH2CH2CH2，萘基甲基等，芳烷基可以是被取代的；芳基氧基，例如苯氧基，萘基氧基等，芳基氧基可以是被取代的；芳烷氧基，例如芐基氧基，苯乙基氧基，萘基甲氧基，苯基丙氧基等，它們可以是被取代的；芳基氧基烷基，例如C6H5OCH2，C6H5OCH2CH2，萘基氧基甲基等，它們可以是被取代的；芳烷氧基烷基，例如C6H5CH2OCH2，C6H5CH2OCH2CH2等，它們可以是被取代的；酰胺基(C1-C6)烷基，例如酰胺基甲基，酰胺基乙基，酰胺基丙基等，酰胺基(C1-C6)烷基可以是被取代的；羰基氨基(C1-C6)烷基，例如羰基氨基甲基，例如羰基氨基乙基，例如羰基氨基丙基等，羰基氨基(C1-C6)烷基可以是被取代的。
當R1和R2一起形成環結構時，R1和R2一起代表取代的或未取代的-NH-C(＝O)-(CH2)n-，-CH2-(CH2)n-，-(CH2)n-C(＝O)-，-CH2-C(＝O)-CH2-，-NH-(CH2)n-，-NH-C(＝O)-，-NH-(CH2)n-C(＝O)-，-(CH2)n-C(＝O)-NH-，-NH-(CH2)n-O-，-NH-(CH2)n-S-，-CH2-(CH2)n-O-，-CH2-(CH2)n-S-，其中n是1-2的整數。
R1和R2上的取代基可以選自羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，芳基，芳烷基，芳烷氧基，酰基，雜芳基，例如吡啶基，呋喃基，噻吩基，噁唑基等；雜芳烷基，例如吡啶基甲基，吡啶基乙基，呋喃基甲基，呋喃乙基等；雜環基，例如嗎啉基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，二氫-3-氧代-1，1-二氧代-苯并[b]異噻唑基，苯并異噻唑基，苯并噻唑基等；磺酰基，(C1-C6)烷基亞磺酰基，芳基亞磺酰基，例如苯基磺酰基，萘基磺酰基等；(C1-C6)烷基磺酰基，芳基磺酰基，例如苯基亞磺酰基，萘基亞磺酰基等；其中烷基和芳基部分可以被羥基，鹵原子例如氯，氟，溴或碘取代；硝基或氨基。
R3代表的合適的基團可以選自氫，鹵原子例如氯，氟，溴或碘；羥基，硝基，氰基，疊氮基，肼基，它們可以是被取代的；肼基(C1-C6)烷基，例如肼基甲基，肼基乙基，肼基丙基等，它們可以是被取代的；酰肼基，其可以是被取代的；酰肼基(C1-C6)烷基，例如酰肼基甲基，酰肼基乙基，酰肼基丙基等，它們可以是被取代的；氨基酸殘基，其中氨基酸選自甘氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸，賴氨酸等，其可以是被取代的；直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，己基等，它們可以是被取代的；(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，異丙氧基等，它們可以是被取代的；羥基(C1-C6)烷基，例如羥甲基，羥乙基，羥丙基，羥異丙基等，它們可以是被取代的；(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，例如甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基丙基等，它們可以是被取代的；酰基氨基，例如NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC6H5等，它們可以是被取代的；氨基，其可以是被取代的。
R4和R5代表的合適的基團可以選自氫，鹵原子例如氯，氟，溴或碘；羥基，硝基，氰基，硫基，羥基氨基，取代的或未被取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，己基等；(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基等，(C1-C6)烷氧基可以是被取代的；酰基，例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，苯甲酰基等，酰基可以是被取代的；酰氧基，例如OCOMe，OCOEt，OCOPh等，酰氧基可以是被取代的；氨基，其可以是被取代的；肼基，其可以是被取代的；肼基(C1-C6)烷基，例如肼基甲基，肼基乙基，肼基丙基等，它們可以是被取代的；酰肼基，其可以是被取代的；酰肼基(C1-C6)烷基，例如酰肼基甲基，酰肼基乙基，酰肼基丙基等，它們可以是被取代的；氨基酸殘基，其中氨基酸選自甘氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸，賴氨酸等，其可以是被取代的；氨基酰基，例如氨基乙酰基，氨基丙酰基，氨基丁酰基等，它們可以是被取代的；羧基(C1-C6)烷基，例如羧基甲氧基，羧基乙基，羧基丙基等，它們可以是被取代的；羧基(C2-C6)鏈烯基，例如羧基乙烯基，羧基丙烯基，羧基丁烯基等，它們可以是被取代的；芳基，例如苯基，萘基，等，芳基可以是被取代的；芳基氧基，例如苯氧基，萘基氧基等，芳基氧基可以是被取代的；芳烷基，例如芐基，苯乙基，C6H5CH2CH2CH2，萘基甲基等，芳烷基可以是被取代的；芳烷氧基，例如芐氧基，苯乙氧基，萘基甲氧基，苯基丙氧基等，它們可以是被取代的；(C1-C6)烷氧羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基等，(C1-C6)烷氧羰基可以是被取代的；芳基氧羰基，例如苯氧羰基，萘基氧羰基等，它們可以是被取代的；芳烷氧羰基，例如芐基氧羰基，苯乙基氧羰基，萘基甲氧羰基等，它們可以是被取代的；氨基羰基，其可以是被取代的；羰基氨基，其可以是被取代的；氨基羰基(C1-C6)烷基，例如氨基羰基甲基，氨基羰基乙基，氨基羰基丙基等，氨基羰基(C1-C6)烷基可以是被取代的；(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基，例如甲基氨基甲氧基，乙基氨基乙氧基，甲基氨基乙氧基，乙基氨基甲氧基，丙基氨基乙氧基等，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基可以是被取代的；(C1-C6)烷基氨基酰基，例如甲基氨基乙酰基，乙基氨基丙酰基，甲基氨基丙酰基，乙基氨基乙酰基等，(C1-C6)烷基氨基酰基可以是被取代的；(C3-C8)環烷基酰基氨基，例如環丙基酰基氨基，環丁基酰基氨基等，(C3-C8)環烷基酰基氨基可以是被取代的；取代的或未取代的碳環，例如苯基，茚基，二氫化茚基，二氫萘基，四氫萘基，萘基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環丁烯基，環戊烯基，環己烯基等；雜芳基和雜環基，例如吡咯基，吡咯烷基，呋喃基，二氫呋喃基，四氫呋喃基，呋喃酰基(furanonyl)，苯并呋喃基，二氫苯并呋喃基，苯并呋喃酰基，噻吩基，苯并噻吩基，二氫苯并噻吩基，噻唑基，苯并噻唑基，咪唑基，苯并咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，苯并噁唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，吲哚基，氮雜吲哚基，二氫吲哚基，二氫二氫吲哚基，二氫吲哚滿酮基，氮雜二氫吲哚基，吡喃基，苯并吡喃基，二氫苯并吡喃基，四氫苯并吡喃基，二嗪基，三嗪基，四嗪基，吡啶基，哌啶基，哌啶酮基，噠嗪基，吡嗪基，哌嗪基，嗎啉基，喹啉基，二氫喹啉基，噁嗪基，苯并噁嗪基，二氫苯并噁嗪基，噻嗪基，苯并噻嗪基，二氫苯并噻嗪基，喹唑啉基，二氫喹唑啉基，2，3-二氮雜萘基，二氫-2，3-二氮雜萘基，喹噁啉基(quinaoxalinyl)，二氫苯并噻吩基-1-氧化物，二氫苯并噻吩基-1，1-二氧化物，其可以是被取代的；雜環基羰基，例如吡咯烷基羰基，嗎啉基羰基，哌啶基羰基，哌嗪基羰基等，雜環基可以是被取代的；雜芳基羰基，例如吡啶基羰基，噻吩基羰基，呋喃基羰基，吡咯基羰基，噁唑基羰基，噻唑基羰基，噁二唑基羰基，噻二唑基羰基，四唑基羰基等，雜芳基可以是被取代的；雜芳基氧基，雜芳烷基，例如吡啶基甲基，吡啶基乙基，呋喃甲基，呋喃乙基等；雜芳烷氧基，雜芳烷基羰基，雜芳基氧羰基，雜芳烷氧基羰基，其中雜芳基和雜芳烷基部分如上定義，其可以是被取代的；羧酸或者其衍生物，例如酰胺，象CONH2，CONHMe，CONMe2，CONHEt，CONEt2，CONHPh等；R4和R5代表的基團上合適的取代基選自鹵原子，例如氟，氯，溴或碘；羥基，氰基，硝基，任選鹵化的(C1-C6)烷基，任選鹵化的(C1-C3)烷氧基，酰基，氨基，酰基氨基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷氧基，芳基，芳基氧基，芳基烷基，芳烷氧基，雜芳基，雜環基，例如嗎啉基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基等；雜芳基氧基，雜芳烷基，雜芳烷氧基，雜芳基氧羰基，雜芳烷氧羰基，雜芳基氧羰基氨基，雜芳烷氧基羰基氨基，酰基氧基，(C1-C6)烷氧羰基，芳基氧羰基，芳烷氧羰基，一(C1-C6)烷基氨基，例如甲基氨基，乙基氨基，異丙基氨基等，(C1-C6)二烷基氨基，例如二甲基氨基，甲基乙基氨基等；芳基氨基，例如苯基氨基，萘基氨基等；芳烷基氨基，例如芐基氨基，苯乙基氨基等；氨基(C1-C6)烷基，例如氨基甲基，氨基乙基，氨基異丙基等，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，例如甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基丙基等；芳基氧基(C1-C6)烷基，例如苯氧基甲基，苯氧基乙基，萘氧基甲基，萘氧基乙基等；芳烷氧基(C1-C6)烷基，例如芐氧基甲基，苯乙氧基甲基，苯乙氧基乙基等；(C1-C6)烷氧羰基氨基，例如甲氧羰基氨基，乙氧羰基氨基，丙氧羰基氨基等；芳基氧羰基氨基，例如苯氧羰基氨基，萘基氧羰基氨基，芳烷氧羰基氨基，例如芐基氧羰基氨基，苯乙基氧基羰基氨基等；硫基，硫基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷硫基，(C1-C6)烷基亞磺酰基，例如甲基亞磺酰基，乙基亞磺酰基，正丙基亞磺酰基，異丙基亞磺酰基，丁基亞磺酰基等；(C1-C6)烷基磺酰基，例如甲基磺酰基，乙基磺酰基，正丙基磺酰基，異丙基磺酰基，丁基磺酰基等；磺酸或者其衍生物，例如SO2NH2，SO2NHMe，SO2NMe2，SO2NHEt，SO2NEt2等；或者羧酸或者其衍生物，例如酰胺，象CONH2，CONHMe，CONMe2，CONHEt，CONEt2，CONHPh等；基團上的取代基和對R4和R5的定義一樣。
R6代表的合適的基團選自氫原子，鹵原子，例如氟，氯，溴或碘；羥基，氨基，氰基，硝基，硫基，羥基氨基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，己基等，(C1-C6)烷基可以是被取代的；(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，異丙氧基等，(C1-C6)烷氧基可以是被取代的；羧基(C1-C6)烷基，例如羧甲基，羧乙基，羧丙基等，羧基(C1-C6)烷基可以是被取代的。
Ra和Rb代表的合適的基團選自氫原子或者(C1-C6)烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基等，芳基，例如苯基，萘基等。
R7代表的合適的基團選自氫原子，芳基，例如苯基，萘基等；雜芳基，例如吡啶基，呋喃基，硫代苯基，苯并噻唑基，嘌呤基，苯并咪唑基，嘧啶基，四唑基等；R4與呋喃酮稠合形成的合適的環結構可以選自2，3a，4，5-四氫萘并[2，1-b]呋喃-2-酮；4-硫代-2，3a，4，5-四氫萘并[2，1-b]呋喃-2-酮；4-亞氨基-2，3a，4，5-四氫萘并[2，1-b]呋喃-2-酮；3a，4，5，6-四氫萘并[2，1-b]呋喃-2-酮；2，3a-二氫萘并[2，1-b]呋喃酮；2，3a，4，5-四氫萘并[2，1-b]呋喃-2，4-二酮；2，3a-二氫萘并[2，1-b]呋喃-2，4-二酮；3a，4-二氫-2H-呋喃[2，3-c]苯并吡喃-2-酮；3a，4-二氫-2H-呋喃[2，3-c]苯并吡喃-2，4-二酮；2，3a，4，5-四氫-2H-呋喃[2，3-c]苯并吡喃-2-酮；4-硫代-2，3a，4，5-四氫-2H-呋喃[2，3-c]苯并吡喃-2-酮；4-亞氨基-2，3a，4，5-四氫-2H-呋喃[2，3-c]苯并吡喃-2-酮；2，3a，4，5-四氫-2H-呋喃[2，3-c]苯并吡喃-2，4-二酮；2，3a，4，5-四氫呋喃[2，3-c]喹啉-2-酮；2，3a，4，5-四氫呋喃[2，3-c]喹啉-2，4-二酮；8，8a-二氫-2H-茚并[2，1-b]呋喃-2-酮；4-硫代-8，8a-二氫-2-茚并[2，1-b]呋喃-2-酮；4-亞氨基-8，8a-二氫-2-茚并[2，1-b]呋喃-2-酮；2，8a-二氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]呋喃-2-酮；2，8a-二氫苯并[b]呋喃[3，2-d]呋喃-2-酮；.8，8a-二氫-2H-呋喃[2，3-b]吲哚-2-酮；8，8a-二氫-2H-茚并[2，1-b]呋喃-2-酮；3a，4，5，6-四氫-2H-苯并[3，4]環庚[b]呋喃-2-酮；3a，4，5，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-2-酮；4，5，5a，7-四氫-1H-呋喃并[2，3-g]吲哚-7-酮；4，5，5a，7-四氫噻吩并[2’，3’3，4]苯并[b]呋喃-7-酮；4，5，5a，7-四氫呋喃并[2’，3’3，4]苯并[b]呋喃-7-酮。
X代表的合適的基團選自氧或NR8，其中R8代表氫原子或者直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，己基等，(C1-C6)烷基可以是被取代的；芳基，例如苯基，萘基等，芳基可以是被取代的；芳烷基，例如芐基，苯乙基等，芳烷基可以是被取代的；雜芳基，例如吡啶基，呋喃基，噻吩基，苯并噻唑基，嘌呤基，苯并咪唑基，嘧啶基，四唑基等，雜芳基可以是被取代的；雜芳烷基，例如吡啶基甲基，吡啶基乙基，呋喃甲基，呋喃乙基等，雜芳烷基可以是被取代的；芳烯酰基，例如苯基丙烯酰基，苯基丁烯酰基，苯基戊烯酰基等，芳烯酰基可以是被取代的；芳烷酰基，例如苯基丙酰基，苯基丁酰基，苯基戊酰基等，芳烷酰基可以是被取代的。
R3，R6和R8上的取代基可以選自硝基，鹵原子例如氟，氯，溴或碘；氨基，羥基，硫基或氰基。
作為本發明一部分的藥學可接受鹽包括從無機堿例如Li，Na，K，Ca，Mg，Fe，Cu，Zn，Mn衍生的鹽；有機堿的鹽，所述有機堿例如N，N’-二乙酰基亞乙基二胺，甜菜堿，咖啡因，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，N-乙基嗎啉，N-乙基哌啶，葡糖胺(glucamine)，殼糖胺(glucosamine)，hydrabamine，異丙胺，甲葡糖胺，嗎啉，哌嗪，哌啶，普魯卡因，嘌呤，可可堿，三乙胺，三甲胺，三丙基胺，tromethamine，二乙醇胺，meglumine，乙二胺，N，N’-二苯基乙二胺，N，N’-二芐基乙二胺，N-芐基苯基乙基胺，膽堿，膽堿氫氧化物，二環己基胺，甲福明，芐胺，苯基乙胺，二烷基胺，三烷基胺，硫胺素，氨基嘧啶，氨基吡啶，嘌呤，亞精胺等；手性堿的鹽，手性堿象烷基苯基胺，氨基乙醇(glycinol)，苯基氨基乙醇等，天然氨基酸例如甘氨酸，丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，正亮氨酸，酪氨酸，胱氨酸，半胱氨酸，甲硫氨酸，脯氨酸，羥基脯氨酸，組氨酸，鳥氨酸，賴氨酸，精氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，苯基丙氨酸的鹽；非天然氨基酸的鹽，非天然氨基酸例如D-異構體或取代的氨基酸；胍，取代的胍，其中取代基選自硝基，氨基，烷基，鏈烯基，炔烴基，銨或者取代的銨鹽和鋁鹽。鹽可以包括酸加成鹽，合適的是硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，高氯酸鹽，硼酸鹽，鹵化物，乙酸鹽，酒石酸鹽，馬來酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，palmoates，甲磺酸鹽，苯甲酸鹽，水楊酸鹽，羥基萘酸鹽，苯磺酸鹽，抗壞血酸鹽，甘油磷酸鹽，酮基戊二酸鹽等。藥學可接受溶劑化物可以是水合物或者包括結晶的其它溶劑例如醇。
根據本發明的方法制備的代表性化合物可以選自4-(1，1-二氧-2，3-二氫苯并[b]噻吩-5-基)-3-(3，4-二氟苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基硫烷基(sulfanyl)苯基)-3-(3，4-二氟苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3，4-二氟苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基硫烷基苯基)-3-苯基-2，5-二氫-2-呋喃酮；
4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基硫烷基苯基)-3-(4-氟代苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基硫烷基苯基)-3-(4-甲基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-氟代苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-甲基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基硫烷基苯基)-3-(4-異丁基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基硫烷基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲基硫烷基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；3-苯基-4-(3-甲氧基-4-甲基硫烷基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-異丁基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基硫烷基苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-三氟苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基硫烷基苯基)-3-苯基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(4-甲基硫烷基-3-氯代苯基)-3-苯基-2，5-二氫-2-呋喃酮；3-(4-甲基硫烷基苯基)-4-(3-氯代-4-甲基硫烷基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(4-甲基硫烷基-3-氯代苯基)-3-(3，4-二氟苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；
4-(4-甲基硫烷基-3-氟代苯基)-3-苯基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(4-甲基硫烷基-3-氟代苯基)-3-(4-甲基硫烷基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(4-甲基磺酰基-3-氯代苯基)-3-苯基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(4-甲基硫烷基-3-氯代苯基)-3-(4-甲基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(4-甲基硫烷基-3-氟代苯基)-3-(4-甲基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(4-甲基磺酰基-3-氟代苯基)-3-苯基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(4-甲基磺酰基-3-氯代苯基)-3-(4-甲基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(4-甲基磺酰基-3-氟代苯基)-3-(4-甲基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基硫烷基苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-三氟硫烷基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-甲基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基硫烷基苯基)-3-(4-異丁基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-異丁基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(4-甲基硫烷基-3-氟代苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；
4-(4-甲基磺酰基-3-氟代苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(4-甲基磺酰基-2-氯代苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲基硫烷基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基硫烷基苯基)-3-(4-氟代苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(4-甲基磺酰基-3-氯代苯基)-3-(3，4-二氟苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(4-甲基硫烷基-2-氯代苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-氟代苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2，3-二甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-氟-4-甲基硫烷基苯基)-3-(3-甲基-4-硫烷基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-氟-4-甲基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-乙基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3，4-二甲基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-氟苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲基硫烷基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(1-萘基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；3-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-氟代苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-氟代苯基)-5，5-二甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-氟代苯基)-5，5-二甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-氟代苯基)-5，5-二甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-溴甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-氟代苯基)-5，5-二甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；2-{5-[4-(4-氟代苯基)-2，2-二甲基-5-氧代-2，5-二氫-3-呋喃基]-2-甲基磺酰基芐基}-2，3-二氫苯并[d]異噻唑-3-氧代-1，1-二氧化物；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-5，5-二甲基-3-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；5-乙基-4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-氟代苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；
3-(4-氟代苯基)-5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基-3-嗎啉代甲基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；5-乙基-4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-氟代苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；3-(3，4-二氟苯基)-4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；3-(3，5-二氟苯基)-4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；5-乙基-4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲基硫烷基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；3-異丙氧基-5，5-二甲基-4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-羥甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-異丙氧基-5，5-二甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；5-乙基-4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲基硫烷基苯基)-5-羥基-2，5-二氫-2-呋喃酮；5-乙基-4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；5-乙基-4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3，4-二氟苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；3-(3，4-二氟苯基)-5-乙基-4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；3-(3，4-二氟苯基)-5-乙基-4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-5-羥基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-氟甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-異丙氧基-5，5-二甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；3-異丙氧基-5，5-二甲基-4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；3-異丙氧基-5，5-二甲基-4-(3-甲基硫烷基-4-甲基磺酰基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；3-異丙氧基-4-(3-甲基甲基-4-甲基磺酰基苯基)-5，5-二甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲酰基-4-甲基磺酰基苯基)-3-異丙氧基-5，5-二甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-5，5-二甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；5-乙基-4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-氟苯基)-5-羥基-2，5-二氫-2-呋喃酮；5-亞乙基-4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-氟苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；5-亞乙基-4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基-2，5-二氫-2-呋喃酮；5-亞乙基-4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-氟苯基)-5-乙基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-氟苯基)-5-甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-氟苯基)-5-甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3，4-二氟苯基)-5-甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-5-甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-甲基苯基)-5-甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；
4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲氧基-5-甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；1-(4-氟苯基)-4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基-2，5-二氫-1H-2-吡咯酮(azolone)；和3-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-1-(4-氟苯基)-4-苯基-2，5-二氫-1H-2，5-吡咯二酮(azoledione)。
因此，通過下面方案圖解-I中的任何途徑可以制備其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，X和m如上定義的通式(I)的化合物 圖解-I在象甲苯，二甲基甲酰胺(DMF)，二噁烷，四氫呋喃(THF)，異丙醇，乙醇，二甲亞砜(DMSO)，二氯甲烷(DCM)，水等或者它們的混合物這樣的溶劑存在下可以進行式(I-1)的化合物與式(I-2)的化合物的反應或者式(I-3)的化合物與式(I-4)的化合物的反應或者式(I-5)的化合物與式(I-6)的化合物的反應或者式(I-7)的化合物與式(I-8)的化合物的反應，其中L1代表B(OR)2，其中R代表氫原子或(C1-C6)烷基，L2代表象氯，溴或碘這樣的鹵原子，或者其他離去基團，例如ZnCl2或者三氟甲基磺酸鹽，并且所有的其他符號和上文制備式(I)的化合物一樣定義，所有的符號如上定義。反應在惰性氣氛下進行，而惰性氣氛可以通過使用象He，N2，Ar等這樣的惰性氣體來保持。反應可以在下面的催化劑的存在下進行例如雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物，1，4-雙(二苯基膦丁烷)鈀(II)氯化物，氯化鈀(II)，雙(二亞芐基丙酮)鈀(o)，乙酸鈀，乙酸鈀-三(鄰-甲苯基)膦，雙(乙腈)鈀(II)氯化物，碳鈀+三苯基膦，四(三苯基膦)鈀(0)等。使用的催化劑的量范圍可以是0.1mol％至50mol％，優選1至10mol％。反應在堿的存在下實現，所述堿是例如堿金屬碳酸鹽，象碳酸鈉或碳酸鉀；堿金屬碳酸氫鹽，象碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；有機堿，象三乙胺，吡啶，二甲基氨基吡啶(DMAP)或者二異丙基乙胺等。堿的量的范圍可以是1至20當量，優選地，堿的量的范圍可以是1至5當量。可以使用相轉移催化劑，例如四烷基銨鹵化物，芐基三乙基銨鹵化物，芐基三丁基銨鹵化物，四烷基銨硫酸氫鹽，芐基三乙基銨硫酸氫鹽或者芐基三丁基銨硫酸氫鹽。相轉移催化劑的量的范圍可以是0.01當量至1當量，優選0.05至0.5當量。反應溫度的范圍可以是0℃至溶劑的回流溫度，優選30℃至溶劑的回流溫度。反應時間可以是0.5至76小時，優選6小時至24小時。
本發明的另一個特征是通過下面圖解-II中所示的任何途徑可以制備其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，X和m如上文定義的通式(I)的化合物 圖解-II用于制備其中X代表氧并且其中所有的其他符號如上文定義的式(I)化合物的其中所有的符號如上定義的式(II-1)的化合物與一氧化碳和水的反應可以在合適的鈀催化劑例如PdCl2，Pd(OAc)2，(PPh3)PdCl2等的存在下進行。催化劑的量的范圍可以是0.01mol％至5mol％、優選2.0mol％。反應可以在象HCl或HBr這樣的含水無機酸；象EtOH，i-PrOH或BuOH這樣的質子溶劑的存在下進行。反應溫度可以是-78℃至300℃，優選在20℃至使用的溶劑的回流溫度范圍內的溫度下，并且反應可以在50至150個大氣壓的一氧化碳的存在下進行。反應時間可以是2-80小時范圍。
或者，通過使其中所有的符號如上文定義的式(II-1)的化合物與過渡金屬羰基絡合物象Rh4(CO)12或Rh6(CO)16反應可以制備其中X代表氧并且其中所有的符號如上文定義的式(I)的化合物。反應可以在例如THF，丙酮，乙腈，苯，甲苯，EtOH，MeOH等或者它們的混合物這樣的溶劑的存在下進行。反應可以在堿的存在下進行，例如三烷基胺，象三乙胺，二異丙基乙胺等。溫度可以是30℃至300℃范圍，優選在20-300個大氣壓下15℃-150℃范圍的溫度下。反應可以在惰性氣氛下進行，惰性氣氛可以使用惰性氣體例如N2，Ar或He來保持。反應時間可以是2-80小時范圍。
可以在堿的存在下進行制備其中所有的符號如上文定義的式(I)的化合物的其中L3代表鹵原子例如氯，溴或碘，并且所有的其他符號如上定義的式(II-2)的化合物與其中X代表氧或者NR8和R4如上文定義的式(II-3)的化合物的反應，或者其中X代表氧或者NR8并且所有的其他符號如上文定義的式(II-4)的化合物與其中L4代表羥基，鹵原子例如氯，溴或碘的式(II-5)的化合物的反應，其中所述的堿是例如三乙胺(TEA)，二異丙基胺，二異丙基乙胺，吡啶，哌啶，DMAP，1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，二異丙基氨化鋰(LDA)，雙-(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀，Na2CO3，K2CO3，NaOH，KOH，NaOMe，NaOEt，NaOiPr，t-BuOK，NaH，KH等。堿的量的范圍可以是1-5當量，優選堿的量的范圍是2-3當量。反應可以使用溶劑進行，所述反應溶劑是例如THF，N-甲基吡咯烷，乙腈，丙腈，丙酮，2-丁酮，DMSO，DMF，二甲胺(DMA)，DCM，CHCl3等或者其混合物。反應可以在惰性氣氛下進行，惰性氣氛可以使用惰性氣體例如He，N2，Ar等來保持。反應溫度的范圍可以是0℃至150℃，優選20℃至使用的溶劑的回流溫度。反應時間可以是2至50小時，優選2小時至20小時。在脫水不完全的情況下，將水合化合物進一步脫水。
或者，可以在2當量的N，N1-二環己基碳化二亞胺(DCC)+0.5當量的DMAP或者羧甲基纖維素+DMAP的存在下進行制備其中所有的符號如上文定義的式(I)的化合物的其中L3代表鹵原子例如氯，溴或碘，并且所有的其他符號如上定義的式(II-2)的化合物與其中X代表氧或者NR8和R4如上文定義的式(II-3)的化合物的反應，或者其中X代表氧或者NR8并且所有的其他符號如上文定義的式(II-4)的化合物與其中L4代表羥基，鹵原子例如氯，溴或碘的式(II-5)的化合物的反應。反應可以在例如DCM，CHCl3，苯，甲苯，二甲苯等或者其混合物這樣的溶劑的存在下進行。反應溫度可以是室溫至使用的溶劑的回流溫度。反應時間可以2至12小時。
根據本發明的另一個特征，通過在格林試劑象MeMgCl，MeMgBr，EtMgCl或堿象nBuLi，LiNH2或LDA的存在下，轉化其中R1代表低級烷基，m代表2并且所有的其他符號如上文定義的式(I)的化合物可以制備其中R1代表氨基，m代表2并且所有的其他符號如上文定義的式(I)的化合物。反應可以在三烷基硼烷例如三乙基硼烷或三丁基硼烷的存在下，在溶劑例如二噁烷，二乙基醚，二異丁基醚，二苯基醚，THF等或者其混合物的存在下進行。反應可以在惰性氣氛下進行，惰性氣氛可以使用惰性氣體例如Ar，N2或He等來保持。反應可以在-78℃至使用的溶劑的回流溫度下進行，優選0℃至使用的溶劑的回流溫度。反應在無水條件下更有效。反應時間可以是12至72小時的范圍，優選15小時至24小時的范圍。氧化氨化作用可以在羥基胺-O磺酸和NaOAc的存在下進行。可以使用0℃至使用的溶劑的回流溫度的溫度范圍，優選0℃至50℃。反應時間可以是2至20小時的范圍，優選2小時至10小時的范圍。
根據本發明的另一個特征，通過將其中所有的符號如上文定義并且m代表1或2的式(I)的化合物還原可以制備其中所有的符號如上文定義并且m代表0的式(I)的化合物。還原作用可以使用試劑例如LAH，HI，Bu3SnH，TiCl2，MeSiCl3，NaI，PCl3，H2-Pd-C，乙酰氯，PPh3，t-BuBr和三(二甲基氨基)膦-I2進行。根據J.Org.Chem.48，(1983)1617中描述的方法，還原作用也可以使用二異丁基氫化鋁[(iBu)2AlH]，LAH進行。
在本發明的另一個實施方案中，通過用合適的氧化劑將其中所有的符號如上文定義并且m代表0的式(I)的化合物氧化可以制備其中所有的符號如上文定義并且m代表1(亞砜)或m代表2(砜)的式(I)的化合物。可以在氧化劑例如30％ H2O2，m-CPBA，過硫酸氫鉀制劑(過氧一硫酸鉀)，NaIO4，KMnO4，過硼酸鈉，單過氧酸鎂，鄰苯二甲酸六水合物等的存在下可以進行其中m代表0的式(I)的化合物的氧化作用。試劑的量的范圍是2mol至20mol，優選4至10mol。在溶劑例如CHCl3，叔丁醇，CH2Cl2，丙酮，CH3COOH等或者其混合物的存在下反應可以是有效的。水可以用作輔助溶劑。反應可以在惰性氣氛下進行，惰性氣氛可以使用He，N2，或Ar來保持。反應可以在0℃至150℃范圍的溫度下進行，優選30℃至120℃范圍。反應時間可以是0.5至24小時的范圍，優選0.5至12小時。
在本發明的另一個實施方案中，通過下面圖解-III所示方法可以制備其中L3代表鹵原子，R1和R2與它們連接的原子一起形成環而該環選自二氫噻吩，R5，R6代表氫原子并且R3如上文定義的通式(II-2)的化合物 圖解-III使用氧化劑可以進行制備其中R3如上文定義的式(II-2b)的其中R3如上文定義的式(II-2a)的氧化作用，所述氧化劑是例如過氧化氫，高錳酸鉀，間氯過苯甲酸(m-CPBA)，NaIO4，t-BuOCl，過硼酸鈉，過硫酸氫鉀等。使用的氧化劑的量可以是1-20當量，優選2-10當量。反應可以在溶劑例如冰醋酸，丙酸，水等或者其混合物的存在下進行。反應可以在惰性氣氛下進行，惰性氣氛可以使用惰性氣體例如He，N2，Ar等來保持。反應溫度的范圍可以是20℃至使用的溶劑的回流溫度，優選50℃至使用的溶劑的回流溫度。反應時間可以是15分鐘至15小時，優選15分鐘至3小時。
使用5-10％ Pd-C催化劑，Raney鎳，Pt/C，硼化鎳等可以還原如上定義的式(II-2b)的化合物制備其中R3如上定義的式(II-2c)的化合物。催化劑的量可以是0.01-1.0％w/w，優選0.01-0.50％w/w。反應可以在溶劑例如乙酸，甲醇，乙醇等或者其混合物的存在下進行。反應可以在H2氣氛中進行，壓力可以是1-20個大氣壓，優選1-10個大氣壓。反應可以在惰性氣氛下進行，惰性氣氛使用惰性氣體例如He，N2，Ar等來保持。反應溫度的范圍可以是15℃至100℃，優選15℃至50℃。反應時間可以是0.5至20小時，優選0.5小時至5小時。
使用還原劑可以進行如上定義的式(II-2c)的化合物的還原生成其中R3如上定義的式(II-2d)的化合物，所述還原劑是例如LAH，HI，Bu3SnH，TiCl2，MeSiCl3，NaI，PCl3，H2-Pd/C，PPh3，t-BuBr，三(二甲基氨基)膦-I2等。還原劑的量可以是0.5-10當量，優選1-5當量。可以在溶劑例如C1-C8直鏈或支鏈烷基醚，THF，二噁烷等的存在下進行反應。反應可以在惰性氣氛下進行，惰性氣氛可以使用惰性氣體例如He，N2，Ar等來保持。反應溫度的范圍可以是0℃至使用的溶劑的回流溫度。反應時間可以是1至80小時，優選1至24小時。反應可以在無水條件下進行。
在溶劑例如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，硝基苯等或者其混合物的存在下進行如上定義的式(II-2d)的化合物與乙酰氯的反應生成其中R3如上定義的式(II-2e)的化合物。乙酰氯的量可以是1-10當量，優選1-5當量。使用催化劑例如Al.Hal3(其中Hal是F，Cl或Br)可以進行該反應。催化劑的量可以是1-10當量，優選1-5當量。反應可以在惰性氣氛下進行，惰性氣氛使用惰性氣體例如He，N2，Ar等來保持。反應溫度的范圍可以是-20℃至使用的溶劑的回流溫度，優選-20℃至50℃。反應時間可以是1至80小時，優選4至24小時。
使用氧化劑可以進行如上文定義的式(II-2e)的氧化來制備其中R3如上文定義的式(II-2f)的，所述氧化劑是例如過氧化氫，高錳酸鉀，m-CPBA，NaIO4，t-BuOCl，過硼酸鈉，過硫酸氫鉀等。使用的氧化劑的量可以是1-20當量，優選2-10當量。反應可以在溶劑例如冰醋酸，丙酸，水等或者其混合物的存在下進行。反應可以在惰性氣氛下進行，惰性氣氛使用惰性氣體例如He，N2，Ar等來保持。反應溫度的范圍可以是20℃至使用的溶劑的回流溫度，優選50℃至使用的溶劑的回流溫度。反應時間可以是15分鐘至15小時，優選15分鐘至3小時。
使用鹵化劑在溶劑例如乙酸，甲醇，甲苯，二氯甲烷的存在下可以進行制備其中L3代表鹵原子并且所有的其他符號如上定義的式(II-2)化合物的如上定義的式(II-2f)化合物的反應，所述鹵化劑是例如NIS，NBS，溴，Cu-Hal，其中Hal代表量是0.5-5當量，優選0.5-1.5當量的鹵原子。反應可以在量是0.01-1.0％w/w，優選0.01-0.5％w/w的催化劑例如HBr，HCl的存在下進行。反應溫度范圍可以是15℃至使用的溶劑的回流溫度，優選15℃-75℃。反應時間范圍可以是1-20小時，優選1-10小時。
根據常規的化學實踐，在任何上述反應中可以保護底物分子中的所有的反應基團。任何上述反應中合適的保護基團是本領域常規使用的那些。這樣的保護基團的形成和去除方法是適合保護的基團的那些常規方法。
當通過中間體化合物制備時，可以對式(I)的化合物進行常規官能團的轉化例如水解，還原或氧化。
下面的實施例詳細說明一些官能團的轉化根據國際公開WO No.99/15505中公開的方法可以將具有CONH2基團的式(I)的化合物可以轉化為CN。
類似地，根據國際公開WO No.95/15316中公開的方法可以將具有CO2Et基團的式(I)的化合物可以轉化為CO2OH。
通過在可能的情況下使式(I)的化合物與1-4當量的堿例如氫氧化鈉，甲醇鈉，氫化鈉，叔丁醇鉀，氫氧化鈣，氫氧化鎂等在溶劑象乙醚，THF，甲醇，叔丁醇，二噁烷，異丙醇，乙醇等中反應來制備藥學可接受鹽。可以使用溶劑的混合物。可以使用有機堿象賴氨酸，精氨酸，二乙醇胺，膽堿，tromethamine，胍和它們的衍生物等。或者，通過在溶劑例如乙酸乙酯，乙醚，醇，丙酮，THF，二噁烷等中用酸處理來制備可使用的酸加成鹽，所述酸是例如鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，對甲苯磺酸，甲磺酸，乙酸，檸檬酸，馬來酸，水楊酸，羥基萘甲酸，抗壞甲酸，棕櫚酸，琥珀酸，苯甲酸，苯磺酸，酒石酸等。可以使用溶劑的混合物。通過在溶劑象醇類，酮類，醚等中式(I)的化合物與各個基團反應可以制備氨基酸基團和其他基團的鹽。可以使用溶劑的混合物。
通過在可能的方法中使用單一對映異構體形式的反應物或者通過在它們的單一對映異構體形式的試劑或催化劑的存在下進行反應或者通過常規方法拆分立體異構體的混合物，可以制備作為本發明部分的式(I)的化合物的立體異構體。一些優選的方法包括使用微生物拆分，將與手性酸或手性堿形成的非對映異構體鹽分解，所述手性酸是例如扁桃酸，樟腦磺酸，酒石酸，乳酸等，所述手性堿是例如二甲氧基馬錢子堿，金雞納生物堿和它們的衍生物等。
通過改變反應條件，溶劑的使用，象酸替代堿或堿替代酸或者通過與游離堿肼反應代替其與二酮的鹽，可以制備式(I)的化合物的區域異構體。摩爾比也可以改變區域異構體的形成。
通過在不同的條件下式(I)的化合物的結晶作用可以制備作為本發明一部分的通式(I)的化合物的各種多晶型物。例如，使用通常用于重結晶的不同的溶劑或者它們的混合物；在不同的溫度下結晶；冷卻的不同方式，在結晶過程中，從非常快到非常慢。通過將化合物加熱或者熔化接著逐漸或者緩慢冷卻，也可以獲得多晶型物。通過固體探測NMR譜，IR光譜，差示掃描量熱法，粉末X-射線數據或者這樣的其他技術，可以測定多晶型物的存在。
通過常規方法可以制備作為本發明一部分的式(I)的化合物的藥學可接受溶劑化物，例如將式(I)的化合物溶解于溶劑例如水，甲醇，乙醇等優選水中，并且通過使用不同的結晶技術重結晶。
通式(I)的化合物用作組合物或制劑中的NSAIDS部分或完全替代物，其中它們不久與其他藥物或成分一起給藥。本發明還包括用于治療如上定義的環加氧酶介導的疾病的藥物組合物，包括沒有毒性的治療有效量的如上定義的式(I)的化合物和藥學可接受載體，任選地含有一種或多種其他治療成份，例如另一種止痛藥，象撲熱息痛，非那西汀，增效劑象咖啡因，H2拮抗劑，氫氧化鋁或鎂，二甲基硅油，減充血劑，例如去氧腎上腺素，苯基丙醇胺，偽麻黃堿，羥甲唑啉，腎上腺素，萘甲唑啉，丙己君或左旋-去氧麻黃堿，塞洛唑啉，鎮定或非鎮定抗組胺藥，鎮咳藥，例如右美沙芬，噴托維林，卡拉美芬，二氫可待因和可待因等，或者利尿劑。本發明還包括治療環加氧酶介導的疾病的方法，包括對需要的患者施用無毒的治療有效量的式(I)的化合物或者上述藥物組合物。
含有活性成分的藥物組合物可以是適合口服使用的形式，例如，作為片劑，藥片，止咳糖，水型或油型懸浮劑，可分散粉末或顆粒，乳狀液，硬或軟膠囊，或者糖漿或酏劑。根據現有技術已知用于制備藥物組合物的方法可以制備口服使用的組合物，并且為了提供藥學一流而口感好的制劑，這樣的組合物可以含有一種或多種選自甜味劑，矯味劑，著色劑和保鮮劑的試劑。片劑含有與適合片劑制備的無毒藥學可接受賦形劑相混合的活性成分。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣或磷酸鈉；造粒和崩解劑，例如，玉米淀粉，或藻酸；粘合劑，例如淀粉，明膠或阿拉伯樹膠，和潤滑劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石。片劑可以是沒有包衣的或者通過已知技術包衣以延遲崩解和胃腸道的吸收，從而提供更長時間的持續作用。例如，可以使用延遲時間的材料例如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。也可以通過美國專利4,256,108；4,166,452和4,265,874中描述的技術對藥物包衣，形成控制釋放的滲透治療片劑。
口服制劑也可以作為硬明膠膠囊存在，其中活性成分與惰性固體稀釋劑混合，所述惰性固體稀釋劑是例如碳酸鈣，磷酸鈣或高嶺土，或作為軟明膠膠囊存在，其中活性成分與水或油介質例如花生油，液體石蠟或橄欖油混合。
水型懸浮液含有與適合制備水型懸浮液的賦形劑混合的活性材料。這樣的賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，藻酸鈉，聚乙烯-吡咯烷酮，黃耆膠和阿拉伯樹膠；分散劑或濕潤劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂或者環氧烷與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯或者環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七亞乙基-氧十六烷醇或者環氧乙烷與脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯或環氧乙烷與脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產物，例如聚乙烯山梨糖醇酐一油酸酯。水型懸浮液可以含有一種或多種保鮮劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖，糖精或天冬甜素。
通過將活性成分懸浮于植物油例如花生油，橄欖油，芝麻油或椰子油或者礦物油例如液體石蠟中可以配制油型懸浮液。油型懸浮液可以含有增稠劑，例如蜂蠟，硬石蠟或鯨蠟醇。可以加入甜味劑例如上述的那些，和矯味劑，以提供口感好的制劑。
這些組合物可以通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸來保鮮。
適合通過加入水制備水型懸浮液的可分散粉末和顆粒可以提供與分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一種或多種保鮮劑相混合的活性成分。合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑舉例來說是上面乙經提到的那些。也可以存在另外的賦形劑，例如甜味劑，矯味劑和著色劑。
本發明的藥物組合物也可以是水包油乳狀液形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油或礦物油，例如液體石蠟或這些的混合物。合適的乳化劑可以是天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，和脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯的縮合產物，例如山梨糖醇酐一油酸酯，和所述偏酯與環氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐一油酸酯。乳狀液還可以含有甜味劑和矯味劑。
用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖可以配制糖漿和酏劑。這樣的的制劑也可以含有緩和劑、保鮮劑和矯味劑和著色劑。藥物組合物可以是無菌可注射水型或油型懸浮液。根據本領域已知的技術使用那些合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑可以配制這種上面提到的懸浮液。無菌可注射制劑也可以是無毒腸胃外可接受稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如作為1，3-丁二醇溶液。可以使用的可接受賦形劑和溶劑其中包括水，Ringer’s溶液和等張氯化鈉溶液。另外，無菌的固定油常規用作溶劑或懸浮介質。為此目的可以使用的不揮發性固定油包括合成的一或二甘油酯。另外，在可注射制劑中使用脂肪酸例如油酸。
也可以用直腸施用藥物的栓劑的形式施用式I的化合物。通過將藥物與在常溫下是固體但是在直腸溫度下是液體因此在直腸中融化釋放藥物的合適的無刺激的賦形劑混合可以制備這些組合物。這樣的材料是可可油和聚乙二醇。
對于局部使用，使用含有式(I)的化合物的霜劑，藥膏，凝膠劑，溶液或懸浮液等。(對于這種應用的目的，局部施用應該包括漱口液和含漱劑)。
每天大約0.01mg至大約140mg/kg體重劑量水平級用于治療上述癥狀，或者每天每個患者大約0.5mg至大約7g。例如，通過每天每千克體重施用大約0.01 to 50mg的化合物，或者每人每天施用大約0.5mg至大約3.5g、優選每人每天施用2.5mg至1g可以有效治療炎癥。
可以與載體材料混合產生單一劑量形式的活性成分的量隨著要治療的患者和具體給藥方式而不同。例如，對人口服給藥的制劑可以含有0.5mg至5g的活性試劑，混合有合適常規量的載體材料，載體材料可以占全部組合物的大約5％至大約95％。單位劑量形式一般含有大約1mg至大約500mg的活性成分，一般是25mg，50mg，100mg，200mg，300mg，400mg，500mg。
但是要明白，用于任何特定患者的特定劑量水平將取決于很多因素，包括年齡，體重，一般健康情況，性別，飲食，給藥時間，給藥途徑，排泄速度，藥物聯合和接受治療的特定疾病的嚴重程度。
這里使用的術語腸胃外給藥包括皮下注射，靜脈內注射，肌內注射胸骨內注射或輸液技術。除了治療溫血動物例如小鼠，大鼠，馬，牛，羊，狗，貓等之外，本發明的化合物對人的治療是有效的。
在下面給出的實施例中詳細解釋了本發明，提供實施例只是為了詳細解釋，因此不認為限制本發明的范圍。
制備13-氟代苯甲醚 向冰冷卻的(～0℃)6N鹽酸(200ml)中的3-氟代苯胺(5.0g，450.45mmol)非常緩慢地并且滴加150ml冰冷卻的(～5℃)NaNO2(37.3g，540.58mmol)水溶液。通過偶爾在反應燒瓶外面加入冰和鹽將反應混合物溫度嚴格保持在0-5℃。然后在40-45℃非常緩慢地(一次不超過2ml)向黃原酸乙基鉀的水溶液中加入3-氟代苯胺的重氮化了的溶液(101.5g，100ml H2O中634.37mmol)。加入時間是1.5小時。然后在40-45℃下將反應混合物攪拌1小時。從橙色油狀物用氯仿萃取(3×100ml)傾析出含水層。用5N NaOH溶液(2×50ml)接著用水洗滌合并的有機層(2×100ml)，無水Na2SO4干燥并且在低真空下濃縮。這樣獲得的粗油狀物用于下面的步驟。
向上面產物的乙醇溶液(250ml)小心加入KOH顆粒(37.91g，675.63mmol)。然后在氮氣下劇烈攪拌下將混合物加熱至85-90℃反應27小時。低真空下去除乙醇，并且將得到的殘余物溶解于丙酮(200ml)。將混合物冷卻到～10℃，向其中緩慢滴加碘甲烷(127.87g，900.87mmol)。室溫下攪拌12小時之后真空去除溶劑，并且向殘余物加入石油醚(200ml)。將氯液濃縮以后通過C鹽過濾混合物得到粗產物，通過在40mm Hg下在83-85℃下蒸餾來純化粗產物，得到31g標題化合物(49％產率)，是油狀物。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.29-7.18(m，1H)，7.02-6.77(m，3H)，2.48(s，3H)。
質譜(CI，異丁烷)m/z 142(M+，20)，96(100)。
制備22-氟代硫代苯甲醚 根據制備1中描述的方法從2-氟代苯胺(30g，270.27mmol)，用NaNO2(22.37g，324.49mmol)，黃原酸乙基鉀(43.51g，271.4mmol)和碘甲烷(76.72g，540.21mmol)制備2-氟代硫代苯甲醚，產率71％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.36-7.00(m，4H)，2.47(s，3H)。
制備32，3-二甲基硫代苯甲醚 根據制備1中描述的方法從2，3-二甲基苯胺(5g，41.32mmol)，用NaNO2(5.13g，74.37mmol)，黃原酸乙基鉀(7.90g，49.28mmol)和碘甲烷(6.10g，42.95mmol)制備2，3-二甲基硫代苯甲醚，產率78％。
1H NMR (CDCl3，200MHz)δ7.2-6.9(m，3H)，2.46(s，3H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H).。
制備42-氯代硫代苯甲醚 根據制備1中描述的方法，從商購的2-氯代硫代苯酚(4.0g，27.6mmol)，用碘甲烷(4.66g，32.81mmol)制備2-氯代硫代苯甲醚。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.31-6.92(m，4H)，2.46(s，3H)。
制備52-氟-4-甲基硫烷基苯乙酮 0℃下向AlCl3(45g，339mmol)的二氯甲烷(150ml)懸浮液滴加乙酰氯(24.2ml，339mmol)。在25℃下將混合物攪拌0.5小時直到獲得澄清的溶液。0℃下向其中緩慢加入3-氟代硫代苯甲醚(37g，260.5mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)。加入時間是30分鐘。然后在25℃下將混合物攪拌3小時，倒入冰中(500g)，用氯仿萃取(3×100ml)。用水洗滌合并的有機相(2×100ml)，無水Na2SO4干燥并且真空下濃縮，得到粗產物。通過柱色譜經硅膠使用1％ EtOAc-石油醚為洗脫液劑，得到14g(29％產率)的標題化合物，為淺棕色固體。m.p.61-62℃。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.85-7.77(m，1H)，7.06-7.01(d，J＝8.79Hz，1H)，6.90-6.86(d，J＝，8.3Hz，1H)，2.62-2.60(d，J＝4.88Hz，3H)，2.52(s，3H)。
質譜(CI，異丁烷)m/z 183(M+，47)，169(100)，155(89)。
制備63-氟-4-甲基硫烷基苯乙酮 根據制備5中描述的方法從2-氟代硫代苯甲醚(9g，63.38mmol)使用乙酰氯(5.97g，76.05mmol)和AlCl3(10.11g，75.82mmol)制備3-氟-4-甲基硫烷基苯乙酮，產率22％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.72-7.50(m，2H)，7.30-7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，2.56(s，3H)，2.51(s，3H)。
制備72，3-二甲基-4-甲基硫烷基苯乙酮 根據制備5中描述的方法從2，3-二甲基苯甲醚(7.5g，49.01mmol)使用乙酰氯(4.60g，58.59mmol)和AlCl3(7.80g，58.49mmol)制備2，3-二甲基-4-甲基硫烷基苯乙酮，產率28％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.54-7.49(d，J＝8.71Hz，1H)，6.75-6.65(d，J＝8.72Hz，1H)，2.55(s，3H)，2.49(s，3H)，2.42(s，3H)，2.30(s，3H)。
制備83-氯-4-甲基硫烷基苯乙酮
根據制備5中描述的方法從2-氯代硫代苯甲醚(5.0g，31.54mmol)使用乙酰氯(2.7ml，37.83mmol)和AlCl3(4.56g，34.19mmol)制備3-氯-4-甲基硫烷基苯乙酮，產率69％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.90-7.71(m，2H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，2.55(s，2H)，2.52(s，3H)。
制備92-溴-1-(2-氟-4-甲基硫烷基苯基)-1-乙酮 10-15℃下向2-氟-4-甲基硫烷基苯乙酮(12g，65.2mmol)的乙酸溶液(100ml)加入氫溴酸(5ml)。將混合物攪拌10-15分鐘。向該攪拌著的混合物非常緩慢地加入溴(3.18ml，61.72mmol)的乙酸溶液(4ml)。繼續攪拌3小時直到溴的顏色消失。向該混合物加入水(300ml)，過濾分離的固體，并且真空下干燥。用石油醚(20ml)處理這樣獲得的粉末，去除有色雜質然后過濾，得到13.3g的標題化合物，產率78％，為淺棕色固體。m.p.55-59℃。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.91-7.83(m，1H)，7.09-7.05(d，J＝8.7Hz，1H)，6.98-6.92(d，J＝12.2Hz，1H)，4.48-4.47(d，J＝1.96Hz，2H)，2.52(s，3H)。
質譜(CI，異丁烷)m/z 262(M+，8)，169(100)。
制備102-溴-1-(3-氟-4-甲基硫烷基苯基)-1-乙酮 根據制備9描述的方法，從2-氟-4-甲基硫烷基苯乙酮(2g，10.86mmol)使用溴(0.58ml，11.25mmol)制備2-溴-1-(3-氟-4-甲基硫烷基苯基)-1-乙酮，產率67％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.75-7.63(m，2H)，7.30-7.15(t，J＝7.40Hz，1H)，4.38(s，2H)，2.53(s，3H)。
制備112-溴-1-(2，3-二甲基-4-甲基硫烷基苯基)-1-乙酮 根據制備9描述的方法，從2，3-二甲基-4-甲基硫烷基苯乙酮(1.8g，9.2mmol)使用溴(0.45ml，8.73mmol)制備2-溴-1-(2，3-二甲基-4-甲基硫烷基苯基)-1-乙酮，產率79％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.78-7.56(d，J＝8.21Hz，1H)，6.89-6.76(d，J＝8.22Hz，1H)，4.31(s，2H)，2.51(s，3H)，2.43(s，3H)，2.33(s，3H)。
制備122-溴-1-(3-氯-4-甲基硫烷基苯基)-1-乙酮 根據制備9描述的方法，從3-氯-4-甲基硫烷基苯乙酮(6.6g，33mmol)使用溴(1.60ml，31.01mmol)制備2-溴-1-(3-氯-4-甲基硫烷基苯基)-1-乙酮，產率55％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.02-7.81(m，2H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，4.36(s，2H)，2.52(s，3H)。
制備13苯并噻吩-1，1-二氧化物 向苯并噻吩(10g，74.6mmol)的冰醋酸(18.65ml)溶液中加入30％含水H2O2(37.31ml，329.20mmol)并且回流0.5小時。并且將反應混合物緩慢冷卻至10-15℃，過濾，用冷水(15ml)洗滌并且干燥，得到標題化合物，為白色固體(12g，97％)。m.p.129-130C。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.74(d，J＝7.80Hz，IH)，7.68-7.54(m，2H)，7.38(d，J＝2.40Hz，IH)，7.24(d，J＝7.00Hz，IH)，6.72(d，J＝6.80Hz，IH)。
制備142，3-二氫苯并噻吩-1，1-二氧化物 向制備13中獲得的苯并噻吩-1，1-二氧化物(10g，60.24mmol)溶解于冰醋酸中的溶液(400ml)加入5-10％ Pd-C(100mg，0.01wt％)，并且使用H2氣體氫化5小時。使用C鹽床過濾反應混合物，將濾液倒入冰水(500ml)中，用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)并且蒸發，得到膠狀物質，經硅膠柱使用乙酸乙酯∶石油醚(10∶90)層析，得到標題化合物(10g，99％)。m.p.91-92℃。
1HNMR(CDCl3，200 MHz)δ7.76-7.73(d，J＝7.60Hz，IH)，7.62-7.40(m，3H)，3.53-3.50(t，J＝6.20Hz，2H)，3.39-3.36(t，J＝6.00Hz，2H)。
制備152，3-二氫苯并噻吩 氮氣下向制備14中獲得的2，3-二氫苯并噻吩-1，1-二氧化物(10g，59.52mmol)加入氫化鋁鋰(5.65g，148.80mmol)和THF(100ml)，并且回流4-5小時。將反應混合物冷卻到10℃，并且緩慢滴加水平息過量的氫化鋁鋰。減壓去除THF。加入水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)。用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機層干燥(Na2SO4)并且蒸發得到粗產物，經硅膠柱使用2％乙酸乙酯和石油醚為洗脫劑層析，得到標題化合物，為粘性液體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.26-7.01(m，4H)，3.39-3.26(m，4H)。
制備165-乙酰基-2，3-二氫苯并噻吩 5-10℃下向無水氯化鋁(11.77g，88.2mmol)和乙酰氯(6.92g，88.2mmol)的二氯甲烷(100ml)中的漿液中緩慢加入制備15中獲得的2，3-二氫苯并噻吩(8g，58.8mmol)。在25-30℃下將反應混合物攪拌24小時后倒入碎冰中。用二氯甲烷萃取(2×50ml)，干燥(Na2SO4)并蒸發；得到標題化合物，為粘性液體(10g，96％)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.77(s，1H)，7.74-7.70(d，J＝9.70Hz，1H)，7.28-7.24(d，J＝7.98Hz，1H)，3.47-3.34(m，4H)，2.55(s，3H)。
制備175-乙酰基-2，3-二氫苯并噻吩-1，1-二氧化物 向制備16中制備的5-乙酰基-2，3-二氫苯并噻吩(8g，44.9mmol)的冰醋酸(16ml)溶液中加入30％ H2O2水溶液(22.92ml，202.2mmol)，并且回流1小時。冷卻至20℃之后，將分開的固體過濾并且用水洗滌，得到標題化合物(9g，96％)。m.p.54-56℃。
1H NMR(CDCl3，200MHz)8.02(m，2H)，7.82(d，J＝8.20Hz，IH)，3.57-3.51(dt，J＝5.60Hz，4H)，2.64(s，3H)。
制備185-溴代乙酰基-2，3-二氫苯并噻吩-1，1-二氧化物 15-20℃氬氣下向溶解于乙酸(45ml)中的5-乙酰基-2，3-二氫苯并噻吩-1，1-二氧化物(8g，38.1mmol)(制備17中獲得的)的溶液中緩慢加入HBr水溶液(0.5ml，47％)，溴(5.84g，36.54mmol)，并且將反應混合物攪拌大約0.5小時。緩慢加入另外量的溴(4.84g)，并且在25-30℃下又繼續攪拌10小時。去除氬氣并且將反應混合物在熏杯板上暴露給流動空氣波以去除游離的溴。將分離的固體過濾并且用乙酸(2×10ml)洗滌之后用石油醚洗滌，得到標題化合物(10g，91％)。mp.68-70℃。
1H NMR(CDCl3，200MHz)8.06(d，J＝8.20Hz，IH)，8.00(s，IH)，7.86(d，J＝8.40Hz，IH)，4.44(s，2H)，3.62-3.40(dt，J＝5.40Hz，4H)。
制備192-(4-氟代苯胺基)-1-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-1-乙酮 25℃下氮氣下向乙醇(25ml)中對-氟代苯胺(1.14g，10.3mmol)和NaHCO3(0.865g，10.3mmol)的溶液中加入2-溴-1-(3-甲基-4-甲基磺酰基)苯乙酮(3g，10.3mmol)。在相同的溫度下將混合物劇烈攪拌3.5小時后用水稀釋(100ml)。將分離的固體過濾并且用水(2×25ml)洗滌之后用石油醚(2×10ml)洗滌，并且真空干燥得到2.9克標題化合物，產率88％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.19-8.15(d，J＝8.7Hz，1H)，7.96-7.93(m，2H)，6.97-6.88(m，2H)，6.68-6.62(m，2H)，4.59(s，2H)，3.10(s，3H)，2.79(s，3H)。
制備202-(4-氟代苯胺基)-1-(2-氟-4-甲基-磺酰基苯基)-1-乙酮 根據制備19描述的方法，使用對-氟代苯胺(0.22g，1.96mmol)和2-溴-1-(2-氟-4-甲基磺酰基)-1-乙酮(0.6g，1.96mmol)制備2-(4-氟代苯胺基)-1-(2-氟-4-甲基-磺酰基苯基)-1-乙酮，產率95％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.22-8.14(m，1H)，7.85-7.78(m，2H)，6.95-6.87(m，2H)，6.65-6.59(m，2H)，4.55(s，2H)，3.09(s，3H)。
制備21N1-(4-氟苯基)-N1-[2-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-2-氧乙基]-2-苯乙酰胺 25℃下氮氣下向2-(4-氟代苯胺基)-1-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-1-乙酮(1.5g，4.67mmol)(制備19中獲得)的無水THF(15ml)溶液中非常緩慢地加入苯甲酰甲基氯(0.722g，0.62mmol)。將混合物攪拌2小時并且用水(25ml)稀釋。將分離的固體過濾，并且用水(2×15ml)洗滌之后用石油醚(2×5ml)洗滌，并且真空干燥得到1.6克標題化合物，產率78％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.14-8.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.89-7.86(m，3H)，7.39-7.00(m，9H)，5.04(s，2H)，6.57(s，2H)，3.08(s，3H)，2.75(s，3H)。
制備22N1-(4-氟苯基)-N1-[2-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-2-氧乙基]-2-苯乙酰胺
根據制備21描述的方法，從2-(4-氟代苯胺基)-1-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-1-乙酮(0.55g，1.84mmol)和苯甲酰甲基氯(0.285g，1.84mmol)制備N1-(4-氟苯基)-N1-[2-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-2-氧乙基]-2-苯乙酰胺，產率93％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.18-8.11(m，1H)，7.84-7.73(m，2H)，7.35-7.04(m，9H)，4.95(s，2H)，3.56(s，2H)，3.08(s，3H)。
實施例13-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮 步驟12-(2-氟-4-甲基硫烷基苯基)-2-氧乙基-2-(4-氟苯基)乙酸酯的制備 向4-氟苯基乙酸(7.6g，49.3mmol)的DMF(30ml)溶液中加入KOH水溶液(2.7g，5ml水中48.11摩爾)，并且在25℃下攪拌混合物30分鐘。向該混合物加入2-溴-1-(2-氟-4-甲基硫烷基苯基)-1-乙酮(13g，49.3mmol)的DMF(100ml)溶液，并且在25℃下繼續攪拌1小時。向其中加入水(500ml)，過濾分開的固體并且真空干燥。用異丙醇處理粗產物固體并且過濾，得到15g標題化合物，產率90％，為淺棕色固體。m.p.78-81℃。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.91-7.83(t，J＝7.8Hz，1H)，7.35-7.28(m，2H)，7.08-6.90(m，4H)，5.21-5.20(d，J＝3.42Hz，1H)，3.78(s，2H)，2.51(s，3H)。
質譜(CI，異丁烷)m/z 336(M+，8)，169(100)。
步驟23-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-甲基硫烷基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮的制備 25℃下氮氣下向2-(2-氟-4-甲基硫烷基苯基)-2-氧乙基-2-(4-氟苯基)乙酸酯的(12g，35.7mmol)(步驟1中獲得)的乙腈(100ml)溶液中滴加1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(11ml，71.5mmol)。將混合物在相同的溫度下攪拌30分鐘。向其中加入水(200ml)之后加入2N HCl(200ml)。然后用EtOAc(2×250ml)萃取混合物，合并有機層，無水Na2SO4干燥并且濃縮。通過柱色譜經硅膠使用10％ EtOAc-石油醚純化這樣獲得的粗產物，得到5g標題化合物，產率44％。為白色固體。m.p.118-122℃。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.45-7.38(m，2H)，7.25-6.87(m，SH)，5.17(s，2H)，2.48(s，3H)。
質譜(CI，異丁烷)m/z 318(M+，100)，261(85)。
步驟33-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-甲基硫磺酰基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮的制備向3-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-甲基硫烷基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮(6g，18.8mmol)(步驟2中獲得)的丙酮(150ml)溶液中加入過硫酸氫鉀制劑(34.8g，56.6mmol)的水溶液(75ml)。25℃下將反應混合物劇烈攪拌2小時。低真空下完全去除反應溶劑之后向其中加入水(200ml)。然后用EtOAc(2×100ml)萃取混合物，合并有機層，無水Na2SO4干燥并且濃縮。然后用MeOH(2×20ml)處理粗產物并且過濾，得到5.6g標題化合物，產率85％。為灰白色粉末。m.p.160-162℃。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.77-7.66(m，2H)，7.45-7.35(m，3H)，7.25-7.01(m，2H)，5.19(s，2H)，3.09(s，3H)。
質譜(CI，異丁烷)m/z 350(M+，50)，322(10)，293(100)。
用和實施例1相似的方法制備實施例2-93。
實施例971-(4-氟苯基)-4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基-2，5-二氫-1H-2-吡咯酮 0-5℃氮氣下向N1-(4-氟苯基)-N1-[2-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-2-氧乙基]-2-苯乙酰胺(1g，2.27mmol)的乙腈(15ml)溶液加入DBU(0.346g，2.27mmol)。將該混合物攪拌4小時，倒入水(50ml)中并且用EtOAc(3×15ml)萃取。分離有機層，合并，無水Na2SO4干燥并且真空濃縮。通過柱色譜使用EtOAc-石油醚(1∶3)為洗脫劑純化分離的殘余物，得到0.2g標題化合物，產率21％。m.p.207-209℃1H NMR(200 MHz，CDCl3)87.9-7.7(m，3H)，7.4-7.0(m，9H)，4.7(s，2H)，3.0(s，3H)，2.6(s，3H)。
質譜(CI，異丁烷)m/z 421(M+，100)。
實施例983-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-1-(4-氟苯基)-4-苯基-2，5-二氫-1H-2，5-吡咯二酮
根據實施例2描述的方法使用DBU(0.481g，1.58mmol)從N1-(4-氟苯基)-N1-[2-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-2-氧乙基]-2-苯乙酰胺(0.79g，1.58mmol)制備標題化合物，產率7％。m.p.198-200℃1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.8-7.1(m，12H)，3.1(s，3H)。
質譜(CI，異丁烷)m/z 439(M+，100)。
利用文獻測定方法體外測定了本發明化合物的COX-1和COX-2抑制活性。利用角叉菜膠足爪水腫實驗對雄性Sprague-Dawley大鼠體內測定了該化合物的效力(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544(1962)；Laboratory models for testing NSAIDS in nonsteroidal antiinflammatory drugs(J.Lombardino ed.，1985)。
體外生物化學分析1.cox-l和cox-2的光譜學分析公羊精囊的微粒體級分用作cox-1酶的來源(Hemler等，1976)，并且將含有人cox-2 c-DNA的桿狀病毒感染的sf-9細胞的微粒體用作cox-2酶的來源(Wanda等，1994)。使用在PGG2還原成為PGH2過程中以N，N，N’，N’-四甲基-對-苯二胺(TMPD)的氧化作用為基礎的產色的分析測定酶活性，該方法描述于Copeland等，1994，但有下列改變。分析混合物中(1000微升)中含有100MTris pH 8.0，3μM EDTA，15μM血色素，150單位的酶和8％DMSO。在存在化合物/載體下啟動酶促反應之前將混合物在25℃下預先溫育15分鐘。通過加入100μM的花生四烯酸和120μM TMPD啟動反應。通過估計反應頭25秒TMPD氧化作用的的起始速度然后估計603nM處吸收度的提高來測定酶活性。利用抑制百分率的非線性回歸分析計算IC50值。
2)人全血分析COX-1抑制作用測定新鮮肝素化人全血與100微克/ml來自大腸桿菌的脂多糖(LPS)和2.5微升載體(DMSO)或試驗化合物在37℃下溫育24小時。去蛋白質作用之后使用EIA試劑盒(Cayman chemicals，USA)測定血漿中PGE2水平。
COX-2抑制作用測定新鮮血液等分試樣與DMSO或試驗化合物混合并且使37℃下凝血1小時。去蛋白質作用之后使用EIA試劑盒(Cayman chemicals，USA)測定血清中TXB2水平。
體內篩選方法1.角叉菜膠誘導的大鼠爪水腫在實驗之前使雄性Wistar大鼠(120-140g)禁食16小時。將化合物懸浮于0.25％ CMC并且在注射角叉菜膠2小時之前以10ml/kg的體積口服給藥。通過向右后爪的足底表面真皮內注射50微升的1％λ-角叉菜膠鹽水溶液在大鼠的后爪誘發水腫。通過使用器官充滿度測量器(Ugo-Basile，Italy)在注射角叉菜膠之前和之后3小時測量爪體積。將爪水腫與載體對照組相比較，并且通過將對照組的數值作為0％計算抑制百分率。
權利要求
1.式(I)的化合物 其中R1代表氨基或者取代或未取代的選自烷基，烷基氨基，酰基氨基，環烷基，環狀氨基，羰乙氧羰基烷基，肼基，酰肼基，氨基酸殘基，芳基，雜芳基或者-N＝CR(NR)2，其中R代表氫原子或低級烷基的基團；R2代表鹵原子，羥基，氰基，硝基，疊氮基，甲酰基，肟烷基，硫基或取代或未取代的選自氨基，烷基，烷氧基，肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，氨基酸殘基烷基，酰基，羰基氧烷基，鹵代烷基，氨基烷基，鹵代烷氧基，羥基烷基，烷氧烷基，硫代烷基，烷基硫基，烷基亞磺酰基，烷基磺酰基，芳基，芳烷基，芳基氧基，芳基烷氧基，芳基氧基烷基，芳烷氧基烷基，酰胺基烷基，羰基氨基烷基的基團，或者當基團-S(＝O)m-R1和R2存在于相鄰的碳原子上時，R1和R2與它們所連接的原子一起也可以形成含有碳原子、硫原子的取代的或未取代的5-7元環結構，并且可以任選地包含一個或兩個選自O，S或N的雜原子；R3代表氫原子，鹵原子，羥基，硝基，氰基，疊氮基或取代的或未取代的選自肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，烷基，烷氧基，羥基烷基，烷氧基烷基，酰基氨基或氨基的基團；R4和R5可以是相同或不同的，并且獨立地代表氫原子，鹵原子，羥基，氰基，硝基，硫基，羥基氨基，取代的或未取代的選自下面的基團烷基，烷氧基，酰基，酰氧基，氨基，肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，氨基酰基，羧基烷基，羧基鏈烯基，芳基，芳基氧基，芳烷基，芳烷氧基，烷氧羰基，芳基氧羰基，芳烷氧羰基，雜芳基，雜芳基氧基，雜芳烷基，雜芳烷氧基，雜芳基羰基，雜芳基氧羰基，雜芳烷基羰基，雜芳烷氧羰基，雜環基羰基，氨基羰基，氨基羰基烷基，羰基氨基，環烷基酰基氨基，烷基氨基烷氧基，烷基氨基酰基，羧酸或者其衍生物，飽和的或部分飽和的或芳香單環或稠合的5至7元碳環或者飽和的或部分飽和的或芳香單環或稠合的5至7元雜環；R6代表氫原子，鹵原子，羥基，氨基，氰基，硝基，硫基，羥基氨基或者取代的或未取代的選自烷基，烷氧基，羧基烷基的基團；可能情況下呋喃酮環可以與R4稠合；R5和R6一起可以代表＝C(Ra)(Rb)，其中Ra和Rb可以相同或不同，并且獨立地代表氫原子，取代的或未取代的(C1-C6)烷基或芳基；＝O或-NR7，其中R7代表氫原子，芳基或雜芳基；X代表氧或NR8，其中R8代表氫原子或取代的或未取代的選自(C1-C6)烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，芳鏈烯酰基，芳烷酰基的基團，并且m是0-2的整數；它們的衍生物，它們的類似物，它們的互變異構體，它們的立體異構體，它們的區域異構體，它們的多晶型物，它們的藥學可接受鹽，它們的藥學可接受溶劑化物。
2.根據權利要求1的式(I)的化合物，其中當R1和R2一起形成環結構時，R1和R2一起代表取代的或未取代的-NH-C(＝O)-(CH2)n-，-CH2-(CH2)n-，-(CH2)n-C(＝O)-，-CH2-C(＝O)-CH2-，-NH-(CH2)n-，-NH-C(＝O)-，-NH-(CH2)n-C(＝O)-，-(CH2)n-C(＝O)-NH-，-NH-(CH2)n-O-，-NH-(CH2)n-S-，-CH2-(CH2)n-O-，-CH2-(CH2)n-S-，其中n是1-2的整數。
3.根據權利要求1的式(I)的化合物，其中當R1和R2代表的基團是被取代的時，所述取代基選自羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，芳基，芳烷基，芳烷氧基，酰基，雜芳基，雜芳烷基，雜環基，磺酰基，(C1-C6)烷基亞磺酰基，芳基亞磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基或芳基磺酰基。
4.根據權利要求3的化合物，其中(C1-C6)烷基和芳基部分上的取代基選自羥基，鹵原子，硝基或氨基。
5.根據權利要求1的式(I)的化合物，其中當R4和R5代表的基團是被取代的時，所述取代基選自鹵原子，羥基，氰基，硝基，任選鹵化的(C1-C6)烷基，任選鹵化的(C1-C3)烷氧基，酰基，氨基，酰基氨基，(C3-C8)環烷基，(C3-C8)環烷氧基，芳基，芳基氧基，芳基烷基，芳烷氧基，雜芳基，雜環基，雜芳基氧基，雜芳烷基，雜芳烷氧基，雜芳基氧羰基，雜芳烷氧羰基，雜芳基氧羰基氨基，雜芳烷氧基羰基氨基，酰基氧基，(C1-C6)烷氧羰基，芳基氧羰基，芳烷氧羰基，一烷基氨基，(C1-C6)二烷基氨基，芳基氨基，芳烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，羥基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，芳基氧基(C1-C6)烷基，芳烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧羰基氨基，芳基氧羰基氨基，芳烷氧羰基氨基，硫基，硫基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷硫基，(C1-C6)烷基亞磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，磺酸或者其衍生物，或者羧酸或者其衍生物。
6.根據權利要求1的式(I)的化合物，其中當R3，R6和R8代表的基團是被取代的時，所述取代基選自鹵原子，羥基，硝基，硫基，氨基或氰基。
7.根據權利要求1的式(I)的化合物，其中R4與呋喃酮稠合形成的合適的環結構選自2，3a，4，5-四氫萘并[2，1-b]呋喃-2-酮；4-硫代-2，3a，4，5-四氫萘并[2，1-b]呋喃-2-酮；4-亞氨基-2，3a，4，5-四氫萘并[2，1-b]呋喃-2-酮；3a，4，5，6-四氫萘并[2，1-b]呋喃-2-酮；2，3a-二氫萘并[2，1-b]呋喃酮；2，3a，4，5-四氫萘并[2，1-b]呋喃-2，4-二酮；2，3a-二氫萘并[2，1-b]呋喃-2，4-二酮；3a，4-二氫-2H-呋喃[2，3-c]苯并吡喃-2-酮；3a，4-二氫-2H-呋喃[2，3-c]苯并吡喃-2，4-二酮；2，3a，4，5-四氫-2H-呋喃[2，3-c]苯并吡喃-2-酮；4-硫代-2，3a，4，5-四氫-2H-呋喃[2，3-c]苯并吡喃-2-酮；4-亞氨基-2，3a，4，5-四氫-2H-呋喃[2，3-c]苯并吡喃-2-酮；2，3a，4，5-四氫-2H-呋喃[2，3-c]苯并吡喃-2，4-二酮；2，3a，4，5-四氫呋喃[2，3-c]喹啉-2-酮；2，3a，4，5-四氫呋喃[2，3-c]喹啉-2，4-二酮；8，8a-二氫-2H-茚并[2，1-b]呋喃-2-酮；4-硫代-8，8a-二氫-2-茚并[2，1-b]呋喃-2-酮；4-亞氨基-8，8a-二氫-2-茚并[2，1-b]呋喃-2-酮；2，8a-二氫苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]呋喃-2-酮；2，8a-二氫苯并[b]呋喃[3，2-d]呋喃-2-酮；.8，8a-二氫-2H-呋喃[2，3-b]吲哚-2-酮；8，8a-二氫-2H-茚并[2，1-b]呋喃-2-酮；3a，4，5，6-四氫-2H-苯并[3，4]環庚[b]呋喃-2-酮；3a，4，5，8-四氫-2H-茚并[5，4-b]呋喃-2-酮；4，5，5a，7-四氫-1H-呋喃并[2，3-g]吲哚-7-酮；4，5，5a，7-四氫噻吩并[2’，3’3，4]苯并[b]呋喃-7-酮；4，5，5a，7-四氫呋喃并[2’，3’3，4]苯并[b]呋喃-7-酮。
8.式(I)的化合物，它們的衍生物，它們的類似物，它們的互變異構體，它們的立體異構體，它們的區域異構體，它們的多晶型物，它們的藥學可接受鹽，它們的藥學可接受溶劑化物的制備方法 其中R1代表氨基或者取代或未取代的選自烷基，烷基氨基，酰基氨基，環烷基，環狀氨基，羰乙氧羰基烷基，肼基，酰肼基，氨基酸殘基，芳基，雜芳基或者-N＝CR(NR)2，其中R代表氫原子或低級烷基的基團；R2代表鹵原子，羥基，氰基，硝基，疊氮基，甲酰基，肟烷基，硫基或取代或未取代的選自氨基，烷基，烷氧基，肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，氨基酸殘基烷基，酰基，羰基氧烷基，鹵代烷基，氨基烷基，鹵代烷氧基，羥基烷基，烷氧烷基，硫代烷基，烷基硫基，烷基亞磺酰基，烷基磺酰基，芳基，芳烷基，芳基氧基，芳基烷氧基，芳基氧基烷基，芳烷氧基烷基，酰胺基烷基，羰基氨基烷基的基團，或者當基團-S(＝O)m-R1和R2存在于相鄰的碳原子上時，R1和R2與它們所連接的原子一起也可以形成含有碳原子、硫原子的取代的或未取代的5-7元環結構，并且可以任選地包含一個或兩個選自O，S或N的雜原子；R3代表氫原子，鹵原子，羥基，硝基，氰基，疊氮基或取代的或未取代的選自肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，烷基，烷氧基，羥基烷基，烷氧基烷基，酰基氨基或氨基的基團；R4和R5可以是相同或不同的，并且獨立地代表氫原子，鹵原子，羥基，氰基，硝基，硫基，羥基氨基，取代的或未取代的選自下面的基團烷基，烷氧基，酰基，酰氧基，氨基，肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，氨基酰基，羧基烷基，羧基鏈烯基，芳基，芳基氧基，芳烷基，芳烷氧基，烷氧羰基，芳基氧羰基，芳烷氧羰基，雜芳基，雜芳基氧基，雜芳烷基，雜芳烷氧基，雜芳基羰基，雜芳基氧羰基，雜芳烷基羰基，雜芳烷氧羰基，雜環基羰基，氨基羰基，氨基羰基烷基，羰基氨基，環烷基酰基氨基，烷基氨基烷氧基，烷基氨基酰基，羧酸或者其衍生物，飽和的或部分飽和的或芳香單環或稠合的5至7元碳環或者飽和的或部分飽和的或芳香單環或稠合的5至7元雜環；R6代表氫原子，鹵原子，羥基，氨基，氰基，硝基，硫基，羥基氨基或者取代的或未取代的選自烷基，烷氧基，羧基烷基的基團；可能情況下呋喃酮環可以與R4稠合；R5和R6一起可以代表＝C(Ra)(Rb)，其中Ra和Rb可以相同或不同，并且獨立地代表氫原子，取代的或未取代的(C1-C6)烷基或芳基；＝O或＝NR7，其中R7代表氫原子，芳基或雜芳基；X代表氧或NR8，其中R8代表氫原子或取代的或未取代的選自(C1-C6)烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，芳鏈烯酰基，芳烷酰基的基團，并且m是0-2的整數；包括(a)式(I-1)的化合物 其中L1代表B(OR)2，其中R代表氫原子或(C1-C6)烷基，并且所有的其他符號如上定義，與式(I-2)的化合物反應 其中L2代表鹵原子或離去基團，并且所有的其他符號如上定義；或者(b)式(I-3)的化合物 所有的符號如上定義，與式(I-4)的化合物反應R4-L2(I-4)其中R4和L2如上定義；或者(c)式(I-5)的化合物 所有的符號如上定義，與式(I-6)的化合物反應 其中L1代表B(OR)2，并且所有的其他符號如上定義；或者(d)式(I-7)的化合物 其中L2代表鹵原子或離去基團，并且所有的其他符號如上定義，與式(I-8)的化合物反應R4-L1(I-8)其中L1代表B(OR)2，并且所有的其他符號如上定義；或者(e)式(II-2)的化合物 其中L3代表鹵原子，并且所有的其他符號如上定義，與式(II-3)的化合物反應 其中R4和X如上定義；或者(f)式(II-4)的化合物 其中所有的符號如上定義，與式(II-5)的化合物反應 其中L4代表羥基或鹵原子，并且所有的其他符號如上定義；或者(g)將其中R1代表(C1-C6)烷基，m代表2并且所有的其他符號如上定義的式(I)的化合物轉化，得到其中R1代表氨基，m代表2的式(I)的化合物，或者(h)將其中m代表1或2并且所有的其他符號如上定義的式(I)的化合物還原，得到其中m代表0并且所有的其他符號如上定義的式(I)的化合物，或者(i)將其中m代表0并且所有的其他符號如上定義的式(I)的化合物氧化，得到其中m代表1或2并且所有的其他符號如上定義的式(I)的化合物。
9.式(I)的化合物，它們的衍生物，它們的類似物，它們的互變異構體，它們的立體異構體，它們的區域異構體，它們的多晶型物，它們的藥學可接受鹽，它們的藥學可接受溶劑化物的制備方法 其中R1代表氨基或者取代或未取代的選自烷基，烷基氨基，酰基氨基，環烷基，環狀氨基，羰乙氧羰基烷基，肼基，酰肼基，氨基酸殘基，芳基，雜芳基或者-N＝CR(NR)2，其中R代表氫原子或低級烷基的基團；R2代表鹵原子，羥基，氰基，硝基，疊氮基，甲酰基，肟烷基，硫基或取代或未取代的選自氨基，烷基，烷氧基，肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，氨基酸殘基烷基，酰基，羰基氧烷基，鹵代烷基，氨基烷基，鹵代烷氧基，羥基烷基，烷氧烷基，硫代烷基，烷基硫基，烷基亞磺酰基，烷基磺酰基，芳基，芳烷基，芳基氧基，芳基烷氧基，芳基氧基烷基，芳烷氧基烷基，酰胺基烷基，羰基氨基烷基的基團，或者當基團-S(＝O)m-R1和R2存在于相鄰的碳原子上時，R1和R2與它們所連接的原子一起也可以形成含有碳原子，硫原子的取代的或未取代的5-7元環結構，并且可以任選地包含一個或兩個選自O，S或N的雜原子；R3代表氫原子，鹵原子，羥基，硝基，氰基，疊氮基或取代的或未取代的選自肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，烷基，烷氧基，羥基烷基，烷氧基烷基，酰基氨基或氨基的基團；R4和R5可以是相同或不同的，并且獨立地代表氫原子，鹵原子，羥基，氰基，硝基，硫基，羥基氨基，取代的或未取代的選自下面的基團烷基，烷氧基，酰基，酰氧基，氨基，肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，氨基酰基，羧基烷基，羧基鏈烯基，芳基，芳基氧基，芳烷基，芳烷氧基，烷氧羰基，芳基氧羰基，芳烷氧羰基，雜芳基，雜芳基氧基，雜芳烷基，雜芳烷氧基，雜芳基羰基，雜芳基氧羰基，雜芳烷基羰基，雜芳烷氧羰基，雜環基羰基，氨基羰基，氨基羰基烷基，羰基氨基，環烷基酰基氨基，烷基氨基烷氧基，烷基氨基酰基，羧酸或者其衍生物，飽和的或部分飽和的或芳香單環或稠合的5至7元碳環或者飽和的或部分飽和的或芳香單環或稠合的5至7元雜環；R6代表氫原子，鹵原子，羥基，氨基，氰基，硝基，硫基，羥基氨基或者取代的或未取代的選自烷基，烷氧基，羧基烷基的基團；可能情況下呋喃酮環可以與R4稠合；R5和R6一起可以代表＝C(Ra)(Rb)，其中Ra和Rb可以相同或不同，并且獨立地代表氫原子，(C1-C6)烷基或芳基；＝O或＝NR7，其中R7代表氫原子，芳基或雜芳基；X代表氧并且m是0-2的整數；包括(a)式(II-1)的化合物 其中R1，R2，R3，R4和m如上定義；與一氧化碳和水反應，或者(b)式(II-1)的化合物 其中所有的符號如上定義，與過渡金屬羰基絡合物反應。
10.權利要求9的方法，其中所述過渡金屬羰基絡合物選自Rh4(CO)4或Rh4(CO)16。
11.權利要求1的化合物，其選自4-(1，1-二氧-2，3-二氫苯并[b]噻吩-5-基)-3-(3，4-二氟苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基硫烷基苯基)-3-(3，4-二氟苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3，4-二氟苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基硫烷基苯基)-3-苯基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基硫烷基苯基)-3-(4-氟代苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基硫烷基苯基)-3-(4-甲基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-氟代苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-甲基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基硫烷基苯基)-3-(4-異丁基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基硫烷基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲基硫烷基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；3-苯基-4-(3-甲氧基-4-甲基硫烷基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-異丁基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基硫烷基苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-三氟苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基硫烷基苯基)-3-苯基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(4-甲基硫烷基-3-氯代苯基)-3-苯基-2，5-二氫-2-呋喃酮；3-(4-甲基硫烷基苯基)-4-(3-氯代-4-甲基硫烷基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(4-甲基硫烷基-3-氯代苯基)-3-(3，4-二氟苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(4-甲基硫烷基-3-氟代苯基)-3-苯基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(4-甲基硫烷基-3-氟代苯基)-3-(4-甲基硫烷基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(4-甲基磺酰基-3-氯代苯基)-3-苯基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(4-甲基硫烷基-3-氯代苯基)-3-(4-甲基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(4-甲基硫烷基-3-氟代苯基)-3-(4-甲基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(4-甲基磺酰基-3-氟代苯基)-3-苯基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(4-甲基磺酰基-3-氯代苯基)-3-(4-甲基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(4-甲基磺酰基-3-氟代苯基)-3-(4-甲基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基硫烷基苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-三氟硫烷基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-甲基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基硫烷基苯基)-3-(4-異丁基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-異丁基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(4-甲基硫烷基-3-氟代苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(4-甲基磺酰基-3-氟代苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(4-甲基磺酰基-2-氯代苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲基硫烷基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基硫烷基苯基)-3-(4-氟代苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(4-甲基磺酰基-3-氯代苯基)-3-(3，4-二氟苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(4-甲基硫烷基-2-氯代苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-氟代苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2，3-二甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-氟-4-甲基硫烷基苯基)-3-(3-甲基-4-硫烷基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-氟-4-甲基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-乙基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3，4-二甲基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-氟苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲基硫烷基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(1-萘基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；3-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-氟代苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-氟代苯基)-5，5-二甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-氟代苯基)-5，5-二甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-5，5-二甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-氟代苯基)-5，5-二甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-溴甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-氟代苯基)-5，5-二甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；2-{5-[4-(4-氟代苯基)-2，2-二甲基-5-氧代-2，5-二氫-3-呋喃基]-2-甲基磺酰基芐基}-2，3-二氫苯并[d]異噻唑-3-氧代-1，1-二氧化物；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-5，5-二甲基-3-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；5-乙基-4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-氟代苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；3-(4-氟代苯基)-5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基-3-嗎啉代甲基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；5-乙基-4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-氟代苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；3-(3，4-二氟苯基)-4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；3-(3，5-二氟苯基)-4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；5-乙基-4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲基硫烷基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；3-異丙氧基-5，5-二甲基-4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-羥甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-異丙氧基-5，5-二甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；5-乙基-4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲基硫烷基苯基)-5-羥基-2，5-二氫-2-呋喃酮；5-乙基-4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；5-乙基-4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3，4-二氟苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；3-(3，4-二氟苯基)-5-乙基-4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；3-(3，4-二氟苯基)-5-乙基-4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-5-羥基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-氟甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-異丙氧基-5，5-二甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；3-異丙氧基-5，5-二甲基-4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；3-異丙氧基-5，5-二甲基-4-(3-甲基硫烷基-4-甲基磺酰基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；3-異丙氧基-4-(3-甲基甲基-4-甲基磺酰基苯基)-5，5-二甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-甲酰基-4-甲基磺酰基苯基)-3-異丙氧基-5，5-二甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-5，5-二甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；5-乙基-4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-氟苯基)-5-羥基-2，5-二氫-2-呋喃酮；5-亞乙基-4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-氟苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；5-亞乙基-4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基-2，5-二氫-2-呋喃酮；5-亞乙基-4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-氟苯基)-5-乙基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-氟苯基)-5-甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-氟苯基)-5-甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3，4-二氟苯基)-5-甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-5-甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-甲基苯基)-5-甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲氧基-5-甲基-2，5-二氫-2-呋喃酮；1-(4-氟苯基)-4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基-2，5-二氫-1H-2-吡咯酮；和3-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-1-(4-氟苯基)-4-苯基-2，5-二氫-1H-2，5-吡咯二酮。
12.根據權利要求1的化合物，其中藥學可接受鹽選自Li，Na，K，Ca，Mg，Fe，Cu，Zn，Mn衍生的鹽；有機堿的鹽，所述有機堿例如N，N’-二乙酰基亞乙基二胺，甜菜堿，咖啡因，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，N-乙基嗎啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，殼糖胺，hydrabamine，異丙胺，甲葡糖胺，嗎啉，哌嗪，哌啶，普魯卡因，嘌呤，可可堿，三乙胺，三甲胺，三丙基胺，tromethamine，二乙醇胺，meglumine，乙二胺，N，N’-二苯基乙二胺，N，N’-二芐基乙二胺，N-芐基苯基乙基胺，膽堿，膽堿氫氧化物，二環己基胺，甲福明，芐胺，苯基乙胺，二烷基胺，三烷基胺，硫胺素，氨基嘧啶，氨基吡啶，嘌呤，亞精胺等；手性堿的鹽，手性堿象烷基苯基胺，氨基乙醇，苯基氨基乙醇等，天然氨基酸例如甘氨酸，丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，正亮氨酸，酪氨酸，胱氨酸，半胱氨酸，甲硫氨酸，脯氨酸，羥基脯氨酸，組氨酸，鳥氨酸，賴氨酸，精氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，苯基丙氨酸的鹽；非天然氨基酸的鹽，非天然氨基酸例如D-異構體或取代的氨基酸；胍，取代的胍，其中取代基選自硝基，氨基，烷基，鏈烯基，炔烴基，銨或者取代的銨鹽和鋁鹽，鹽可以包括酸加成鹽，合適的是硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，高氯酸鹽，硼酸鹽，鹵化物，乙酸鹽，酒石酸鹽，馬來酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，palmoates，甲磺酸鹽，苯甲酸鹽，水楊酸鹽，羥基萘酸鹽，苯磺酸鹽，抗壞血酸鹽，甘油磷酸鹽，酮基戊二酸鹽。
13.含有權利要求1定義的式(I)的化合物或者權利要求11的化合物和藥學可接受載體、稀釋劑、賦形劑或溶劑化物的藥物組合物。
14.片劑、膠囊、粉末、糖漿、溶液或懸浮液形式的權利要求13的藥物組合物。
15.含有權利要求1定義的式(I)的化合物或者權利要求11的化合物和撲熱息痛，非那西汀，咖啡因，H2拮抗劑，氫氧化鋁或鎂，二甲基硅油，去氧腎上腺素，苯基丙醇胺，偽麻黃堿，羥甲唑啉，腎上腺素，萘甲唑啉，丙己君或左旋-去氧麻黃堿，丁芐唑啉，鎮定或非鎮定抗組胺藥，右美沙芬，噴托維林，卡拉美芬，二氫可待因和可待因等，或者利尿劑，或者它們的組合以及藥學可接受載體、稀釋劑、賦形劑或溶劑化物的藥物組合物。
16.一種治療炎癥，發熱，關節炎，疼痛，老年性癡呆，痛經，早產，哮喘，支氣管炎，腸炎，前列腺素類化合物引起的平滑肌攣縮，胃炎，過敏性腸綜合癥，節段性回腸炎，潰瘍性結腸炎，憩室炎，局部腸炎，消化性潰瘍，癌癥，細菌感染，皮膚炎癥疾病，例如濕疹，燒傷，皮炎，牛皮癬，過敏性鼻炎，呼吸窘迫綜合癥，內毒素休克綜合癥，動脈粥樣硬化，眼科疾病例如視網膜炎，視網膜病，眼色素層炎，眼恐光癥和眼組織的急性損傷的方法，包括對需要的哺乳動物施用治療有效量的權利要求1的式(I)的化合物或權利要求11的化合物或權利要求13的藥物組合物。
17.根據權利要求16的方法，其中所述疼痛是由于早產，背頸痛，頭痛，牙痛，扭傷，肌肉疼痛，勞損，肌炎，神經痛，滑膜炎，滑囊炎，腱炎，手術和牙科手術之后的損傷，癌癥疼痛，術后疼痛引起的。
18.根據權利要求16的方法，其中所述炎癥是由于普通感冒，流感，病毒感染，肺炎，術后感染，皮炎，例如血管病，偏頭痛，動脈周炎結節，甲狀腺炎，再生障礙性貧血，貝赫切特綜合癥，霍奇森病，硬皮病，肌無力，肉樣瘤，腎病綜合癥，I型糖尿病，多肌炎，結膜炎，牙齦炎，心肌局部缺血，腎炎，傷后腫脹，過敏癥疾病中的炎癥引起的。
19.根據權利要求16的方法，其中所述關節炎選自類風濕性關節炎，骨關節炎，痛風關節炎，少年關節炎，脊椎關節炎。
20.根據權利要求16的方法，用于治療炎癥，發熱，關節炎，疼痛，老年性癡呆，痛經，早產，哮喘，支氣管炎，腸炎，前列腺素類化合物引起的平滑肌攣縮，胃炎，過敏性腸綜合癥，節段性回腸炎，潰瘍性結腸炎，憩室炎，局部腸炎，消化性潰瘍，癌癥，細菌感染，皮膚炎癥疾病，例如濕疹，燒傷，皮炎，牛皮癬，過敏性鼻炎，呼吸窘迫綜合癥，內毒素休克綜合癥，動脈粥樣硬化，眼科疾病例如視網膜炎，視網膜病，眼色素層炎，眼恐光癥和眼組織的急性損傷，其中式(I)的化合物環加氧酶抑制劑。
21.根據權利要求19的方法，其中所述式(I)的化合物優選是環加氧酶2抑制劑。
22.一種治療炎癥，發熱，關節炎，疼痛，老年性癡呆，痛經，早產，哮喘，支氣管炎，腸炎，前列腺素類化合物引起的平滑肌攣縮，胃炎，過敏性腸綜合癥，節段性回腸炎，潰瘍性結腸炎，憩室炎，局部腸炎，消化性潰瘍，癌癥，細菌感染，皮膚炎癥疾病，例如濕疹，燒傷，皮炎，牛皮癬，過敏性鼻炎，呼吸窘迫綜合癥，內毒素休克綜合癥，動脈粥樣硬化，眼科疾病例如視網膜炎，視網膜病，眼色素層炎，眼恐光癥和眼組織的急性損傷的方法，包括對需要的哺乳動物施用治療有效量的權利要求15要求的藥物組合物。
23.式(I-1)的新的中間體， 其中R1代表氨基或者取代或未取代的選自烷基，烷基氨基，酰基氨基，環烷基，環狀氨基，羰乙氧羰基烷基，肼基，酰肼基，氨基酸殘基，芳基，雜芳基或者-N＝CR(NR)2，其中R代表氫原子或低級烷基的基團；R2代表鹵原子，羥基，氰基，硝基，疊氮基，甲酰基，肟烷基，硫基或取代或未取代的選自氨基，烷基，烷氧基，肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，氨基酸殘基烷基，酰基，羰基氧烷基，鹵代烷基，氨基烷基，鹵代烷氧基，羥基烷基，烷氧烷基，硫代烷基，烷基硫基，烷基亞磺酰基，烷基磺酰基，芳基，芳烷基，芳基氧基，芳基烷氧基，芳基氧基烷基，芳烷氧基烷基，酰胺基烷基，羰基氨基烷基的基團，或者當基團-S(＝O)m-R1和R2存在于相鄰的碳原子上時，R1和R2與它們所連接的原子一起也可以形成含有碳原子，硫原子的取代的或未取代的5-7元環結構，并且可以任選地包含一個或兩個選自O，S或N的雜原子；R3代表氫原子，鹵原子，羥基，硝基，氰基，疊氮基或取代的或未取代的選自肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，烷基，烷氧基，羥基烷基，烷氧基烷基，酰基氨基或氨基的基團；L1代表B(OR)2，其中R代表氫原子或(C1-C6)烷基，并且m是0-2的整數。
24.式(I-3)的新的中間體， 其中R1代表氨基或者取代或未取代的選自烷基，烷基氨基，酰基氨基，環烷基，環狀氨基，羰乙氧羰基烷基，肼基，酰肼基，氨基酸殘基，芳基，雜芳基或者-N＝CR(NR)2，其中R代表氫原子或低級烷基的基團；R2代表鹵原子，羥基，氰基，硝基，疊氮基，甲酰基，肟烷基，硫基或取代或未取代的選自氨基，烷基，烷氧基，肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，氨基酸殘基烷基，酰基，羰基氧烷基，鹵代烷基，氨基烷基，鹵代烷氧基，羥基烷基，烷氧烷基，硫代烷基，烷基硫基，烷基亞磺酰基，烷基磺酰基，芳基，芳烷基，芳基氧基，芳基烷氧基，芳基氧基烷基，芳烷氧基烷基，酰胺基烷基，羰基氨基烷基的基團，或者當基團-S(＝O)m-R1和R2存在于相鄰的碳原子上時，R1和R2與它們所連接的原子一起也可以形成含有碳原子，硫原子的取代的或未取代的5-7元環結構，并且可以任選地包含一個或兩個選自O，S或N的雜原子；R3代表氫原子，鹵原子，羥基，硝基，氰基，疊氮基或取代的或未取代的選自肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，烷基，烷氧基，羥基烷基，烷氧基烷基，酰基氨基或氨基的基團；R5代表氫原子，鹵原子，羥基，氰基，硝基，硫基，羥基氨基，取代的或未取代的選自下面的基團烷基，烷氧基，酰基，酰氧基，氨基，肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，氨基酰基，羧基烷基，羧基鏈烯基，芳基，芳基氧基，芳烷基，芳烷氧基，烷氧羰基，芳基氧羰基，芳烷氧羰基，雜芳基，雜芳基氧基，雜芳烷基，雜芳烷氧基，雜芳基羰基，雜芳基氧羰基，雜芳烷基羰基，雜芳烷氧羰基，雜環基羰基，氨基羰基，氨基羰基烷基，羰基氨基，環烷基酰基氨基，烷基氨基烷氧基，烷基氨基酰基，羧酸或者其衍生物，飽和的或部分飽和的或芳香單環或稠合的5至7元碳環或者飽和的或部分飽和的或芳香單環或稠合的5至7元雜環；R6代表氫原子，鹵原子，羥基，氨基，氰基，硝基，硫基，羥基氨基或者取代的或未取代的選自烷基，烷氧基，羧基烷基的基團；R5和R6一起可以代表＝C(Ra)(Rb)，其中Ra和Rb可以相同或不同，并且獨立地代表氫原子，取代的或未取代的(C1-C6)烷基或芳基；＝O或＝NR7，其中R7代表氫原子，芳基或雜芳基；X代表氧或NR8，其中R8代表氫原子或取代的或未取代的選自(C1-C6)烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，芳鏈烯酰基，芳烷酰基的基團；L1代表B(OR)2，其中R代表氫原子或(C1-C6)烷基，并且m是0-2的整數。
25.式(I-5)的新的中間體， 其中R1代表氨基或者取代或未取代的選自烷基，烷基氨基，酰基氨基，環烷基，環狀氨基，羰乙氧羰基烷基，肼基，酰肼基，氨基酸殘基，芳基，雜芳基或者-N＝CR(NR)2，其中R代表氫原子或低級烷基的基團；R2代表鹵原子，羥基，氰基，硝基，疊氮基，甲酰基，肟烷基，硫基或取代或未取代的選自氨基，烷基，烷氧基，肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，氨基酸殘基烷基，酰基，羰基氧烷基，鹵代烷基，氨基烷基，鹵代烷氧基，羥基烷基，烷氧烷基，硫代烷基，烷基硫基，烷基亞磺酰基，烷基磺酰基，芳基，芳烷基，芳基氧基，芳基烷氧基，芳基氧基烷基，芳烷氧基烷基，酰胺基烷基，羰基氨基烷基的基團，或者當基團-S(＝O)m-R1和R2存在于相鄰的碳原子上時，R1和R2與它們所連接的原子一起也可以形成含有碳原子，硫原子的取代的或未取代的5-7元環結構，并且可以任選地包含一個或兩個選自O，S或N的雜原子；R3代表氫原子，鹵原子，羥基，硝基，氰基，疊氮基或取代的或未取代的選自肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，烷基，烷氧基，羥基烷基，烷氧基烷基，酰基氨基或氨基的基團；L2代表鹵原子或離去基團，并且m是0-2的整數。
26.式(I-7)的新的中間體， 其中R1代表氨基或者取代或未取代的選自烷基，烷基氨基，酰基氨基，環烷基，環狀氨基，羰乙氧羰基烷基，肼基，酰肼基，氨基酸殘基，芳基，雜芳基或者-N＝CR(NR)2，其中R代表氫原子或低級烷基的基團；R2代表鹵原子，羥基，氰基，硝基，疊氮基，甲酰基，肟烷基，硫基或取代或未取代的選自氨基，烷基，烷氧基，肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，氨基酸殘基烷基，酰基，羰基氧烷基，鹵代烷基，氨基烷基，鹵代烷氧基，羥基烷基，烷氧烷基，硫代烷基，烷基硫基，烷基亞磺酰基，烷基磺酰基，芳基，芳烷基，芳基氧基，芳基烷氧基，芳基氧基烷基，芳烷氧基烷基，酰胺基烷基，羰基氨基烷基的基團，或者當基團-S(＝O)m-R1和R2存在于相鄰的碳原子上時，R1和R2與它們所連接的原子一起也可以形成含有碳原子，硫原子的取代的或未取代的5-7元環結構，并且可以任選地包含一個或兩個選自O，S或N的雜原子；R3代表氫原子，鹵原子，羥基，硝基，氰基，疊氮基或取代的或未取代的選自肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，烷基，烷氧基，羥基烷基，烷氧基烷基，酰基氨基或氨基的基團；R5代表氫原子，鹵原子，羥基，氰基，硝基，硫基，羥基氨基，取代的或未取代的選自下面的基團烷基，烷氧基，酰基，酰氧基，氨基，肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，氨基酰基，羧基烷基，羧基鏈烯基，芳基，芳基氧基，芳烷基，芳烷氧基，烷氧羰基，芳基氧羰基，芳烷氧羰基，雜芳基，雜芳基氧基，雜芳烷基，雜芳烷氧基，雜芳基羰基，雜芳基氧羰基，雜芳烷基羰基，雜芳烷氧羰基，雜環基羰基，氨基羰基，氨基羰基烷基，羰基氨基，環烷基酰基氨基，烷基氨基烷氧基，烷基氨基酰基，羧酸或者其衍生物，飽和的或部分飽和的或芳香單環或稠合的5至7元碳環或者飽和的或部分飽和的或芳香單環或稠合的5至7元雜環；R6代表氫原子，鹵原子，羥基，氨基，氰基，硝基，硫基，羥基氨基或者取代的或未取代的選自烷基，烷氧基，羧基烷基的基團；R5和R6一起可以代表＝C(Ra)(Rb)，其中Ra和Rb可以相同或不同，并且獨立地代表氫原子，取代的或未取代的(C1-C6)烷基或芳基；＝O或＝NR7，其中R7代表氫原子，芳基或雜芳基；X代表氧或NR8，其中R8代表氫原子或取代的或未取代的選自(C1-C6)烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，芳鏈烯酰基，芳烷酰基的基團；L2代表鹵原子或離去基團，X代表氧或NR8，其中R8代表氫原子或取代的或未取代的選自(C1-C6)烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，芳烯酰基，芳烷酰基，并且m是0-2的整數。
27.式(II-1)的新的中間體， 其中R1代表氨基或者取代或未取代的選自烷基，烷基氨基，酰基氨基，環烷基，環狀氨基，羰乙氧羰基烷基，肼基，酰肼基，氨基酸殘基，芳基，雜芳基或者-N＝CR(NR)2，其中R代表氫原子或低級烷基的基團；R2代表鹵原子，羥基，氰基，硝基，疊氮基，甲酰基，肟烷基，硫基或取代或未取代的選自氨基，烷基，烷氧基，肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，氨基酸殘基烷基，酰基，羰基氧烷基，鹵代烷基，氨基烷基，鹵代烷氧基，羥基烷基，烷氧烷基，硫代烷基，烷基硫基，烷基亞磺酰基，烷基磺酰基，芳基，芳烷基，芳基氧基，芳基烷氧基，芳基氧基烷基，芳烷氧基烷基，酰胺基烷基，羰基氨基烷基的基團，或者當基團-S(＝O)m-R1和R2存在于相鄰的碳原子上時，R1和R2與它們所連接的原子一起也可以形成含有碳原子，硫原子的取代的或未取代的5-7元環結構，并且可以任選地包含一個或兩個選自O，S或N的雜原子；R3代表氫原子，鹵原子，羥基，硝基，氰基，疊氮基或取代的或未取代的選自肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，烷基，烷氧基，羥基烷基，烷氧基烷基，酰基氨基或氨基的基團，并且m是0-2的整數。
28.式(II-4)的新的中間體， 其中R1代表氨基或者取代或未取代的選自烷基，烷基氨基，酰基氨基，環烷基，環狀氨基，羰乙氧羰基烷基，肼基，酰肼基，氨基酸殘基，芳基，雜芳基或者-N＝CR(NR)2，其中R代表氫原子或低級烷基的基團；R2代表鹵原子，羥基，氰基，硝基，疊氮基，甲酰基，肟烷基，硫基或取代或未取代的選自氨基，烷基，烷氧基，肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，氨基酸殘基烷基，酰基，羰基氧烷基，鹵代烷基，氨基烷基，鹵代烷氧基，羥基烷基，烷氧烷基，硫代烷基，烷基硫基，烷基亞磺酰基，烷基磺酰基，芳基，芳烷基，芳基氧基，芳基烷氧基，芳基氧基烷基，芳烷氧基烷基，酰胺基烷基，羰基氨基烷基的基團，或者當基團-S(＝O)m-R1和R2存在于相鄰的碳原子上時，R1和R2與它們所連接的原子一起也可以形成含有碳原子，硫原子的取代的或未取代的5-7元環結構，并且可以任選地包含一個或兩個選自O，S或N的雜原子；R3代表氫原子，鹵原子，羥基，硝基，氰基，疊氮基或取代的或未取代的選自肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，烷基，烷氧基，羥基烷基，烷氧基烷基，酰基氨基或氨基的基團；R5代表氫原子，鹵原子，羥基，氰基，硝基，硫基，羥基氨基，取代的或未取代的選自下面的基團烷基，烷氧基，酰基，酰氧基，氨基，肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，氨基酰基，羧基烷基，羧基鏈烯基，芳基，芳基氧基，芳烷基，芳烷氧基，烷氧羰基，芳基氧羰基，芳烷氧羰基，雜芳基，雜芳基氧基，雜芳烷基，雜芳烷氧基，雜芳基羰基，雜芳基氧羰基，雜芳烷基羰基，雜芳烷氧羰基，雜環基羰基，氨基羰基，氨基羰基烷基，羰基氨基，環烷基酰基氨基，烷基氨基烷氧基，烷基氨基酰基，羧酸或者其衍生物，飽和的或部分飽和的或芳香單環或稠合的5至7元碳環或者飽和的或部分飽和的或芳香單環或稠合的5至7元雜環；R6代表氫原子，鹵原子，羥基，氨基，氰基，硝基，硫基，羥基氨基或者取代的或未取代的選自烷基，烷氧基，羧基烷基的基團；R5和R6一起可以代表＝C(Ra)(Rb)，其中Ra和Rb可以相同或不同，并且獨立地代表氫原子，取代的或未取代的(C1-C6)烷基或芳基；＝O或＝NR7，其中R7代表氫原子，芳基或雜芳基；X代表氧或NR8，其中R8代表氫原子或取代的或未取代的選自(C1-C6)烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，芳鏈烯酰基，芳烷酰基的基團；X代表氧或NR8，其中R8代表氫原子或取代的或未取代的選自(C1-C6)烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，芳烯酰基，芳烷酰基，并且m是0-2的整數。
29.式(II-2)的新的中間體 其中S(＝O)m-R1和R2存在于相鄰的碳原子上，R1和R2與它們所連接的原子一起也可以形成含有碳原子、硫原子的取代的或未取代的5-7元環結構，并且可以任選地包含一個或兩個選自O，S或N的雜原子；R3代表氫原子，鹵原子，羥基，硝基，氰基，疊氮基或取代的或未取代的選自肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，烷基，烷氧基，羥基烷基，烷氧基烷基，酰基氨基或氨基的基團；R5代表氫原子，鹵原子，羥基，氰基，硝基，硫基，羥基氨基，取代的或未取代的選自下面的基團烷基，烷氧基，酰基，酰氧基，氨基，肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，氨基酰基，羧基烷基，羧基鏈烯基，芳基，芳基氧基，芳烷基，芳烷氧基，烷氧羰基，芳基氧羰基，芳烷氧羰基，雜芳基，雜芳基氧基，雜芳烷基，雜芳烷氧基，雜芳基羰基，雜芳基氧羰基，雜芳烷基羰基，雜芳烷氧羰基，雜環基羰基，氨基羰基，氨基羰基烷基，羰基氨基，環烷基酰基氨基，烷基氨基烷氧基，烷基氨基酰基，羧酸或者其衍生物，飽和的或部分飽和的或芳香單環或稠合的5至7元碳環或者飽和的或部分飽和的或芳香單環或稠合的5至7元雜環；R6代表氫原子，鹵原子，羥基，氨基，氰基，硝基，硫基，羥基氨基或者取代的或未取代的選自烷基，烷氧基，羧基烷基的基團；R5和R6一起可以代表＝C(Ra)(Rb)，其中Ra和Rb可以相同或不同，并且獨立地代表氫原子，取代的或未取代的(C1-C6)烷基或芳基；＝O或＝NR7，其中R7代表氫原子，芳基或雜芳基；L3代表鹵原子，并且m是0-2的整數。
30.一種制備式(II-2)的化合物的方法 其中L3代表鹵原子，R1和R2與它們所連接的原子一起形成環，并且該環選自二氫噻吩，R5，R6代表氫原子并且R3代表氫原子，鹵原子，羥基，硝基，氰基，疊氮基或取代的或未取代的選自肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸殘基，烷基，烷氧基，羥基烷基，烷氧基烷基，酰基氨基或氨基的基團；包括(i)用氧化劑氧化式(II-2a)的化合物 其中R3如權利要求1定義，制備式(II-2b)的化合物 其中R3如權利要求1定義，(ii)使用催化劑還原式(II-2b)的化合物，制備式(II-2c)的化合物 其中R3如權利要求1定義，(iii)用還原劑還原式(II-2c)的化合物，制備式(II-2d)的化合物 其中R3如權利要求1定義，(iv)式(II-2d)的化合物與乙酰氯反應，制備式(II-2e)的化合物 其中R3如權利要求1定義，(v)用氧化劑氧化式(II-2e)的化合物，制備式(II-2f)的化合物 其中R3如權利要求1定義，(vi)式(II-2f)的化合物與鹵化劑反應，制備式(II-2)的化合物 其中所有的符號如上定義。
31.式(I)的化合物治療炎癥，發熱，關節炎，疼痛，老年性癡呆，痛經，早產，哮喘，支氣管炎，腸炎，前列腺素類化合物引起的平滑肌攣縮，胃炎，過敏性腸綜合癥，節段性回腸炎，潰瘍性結腸炎，憩室炎，局部腸炎，消化性潰瘍，癌癥，細菌感染，皮膚炎癥疾病，例如濕疹，燒傷，皮炎，牛皮癬，過敏性鼻炎，呼吸窘迫綜合癥，內毒素休克綜合癥，動脈粥樣硬化，眼科疾病例如視網膜炎，視網膜病，眼色素層炎，眼恐光癥和眼組織的急性損傷的用途，包括對需要的哺乳動物施用治療有效量的權利要求1的式(I)的化合物或權利要求11的化合物或權利要求13的藥物組合物。
32.根據權利要求31的式(I)的化合物的用途，其中所述疼痛是由于早產，背頸痛，頭痛，牙痛，扭傷，肌肉疼痛，勞損，肌炎，神經痛，滑膜炎，滑囊炎，腱炎，手術和牙科手術之后的損傷，癌癥疼痛，術后疼痛引起的。
33.根據權利要求31的式(I)的化合物的用途，其中所述炎癥是由于普通感冒，流感，病毒感染，肺炎，術后感染，皮炎，例如血管病，偏頭痛，動脈周炎結節，甲狀腺炎，再生障礙性貧血，貝赫切特綜合癥，霍奇森病，硬皮病，肌無力，肉樣瘤，腎病綜合癥，I型糖尿病，多肌炎，結膜炎，牙齦炎，心肌局部缺血，腎炎，傷后腫脹，過敏癥疾病中的炎癥引起的。
34.根據權利要求31的式(I)的化合物的用途，其中所述關節炎選自類風濕性關節炎，骨關節炎，痛風關節炎，少年關節炎，脊椎關節炎。
35.根據權利要求31的式(I)的化合物的用途，用于治療炎癥，發熱，關節炎，疼痛，老年性癡呆，痛經，早產，哮喘，支氣管炎，腸炎，前列腺素類化合物引起的平滑肌攣縮，胃炎，過敏性腸綜合癥，節段性回腸炎，潰瘍性結腸炎，憩室炎，局部腸炎，消化性潰瘍，癌癥，細菌感染，皮膚炎癥疾病，例如濕疹，燒傷，皮炎，牛皮癬，過敏性鼻炎，呼吸窘迫綜合癥，內毒素休克綜合癥，動脈粥樣硬化，眼科疾病例如視網膜炎，視網膜病，眼色素層炎，眼恐光癥和眼組織的急性損傷，其中所述式(I)的化合物是環加氧酶抑制劑。
36.根據權利要求34的用途，其中所述式(I)的化合物優選是環加氧酶2抑制劑。
37.式(I)的化合物治療炎癥，發熱，關節炎，疼痛，老年性癡呆，痛經，早產，哮喘，支氣管炎，腸炎，前列腺素類化合物引起的平滑肌攣縮，胃炎，過敏性腸綜合癥，節段性回腸炎，潰瘍性結腸炎，憩室炎，局部腸炎，消化性潰瘍，癌癥，細菌感染，皮膚炎癥疾病，例如濕疹，燒傷，皮炎，牛皮癬，過敏性鼻炎，呼吸窘迫綜合癥，內毒素休克綜合癥，動脈粥樣硬化，眼科疾病例如視網膜炎，視網膜病，眼色素層炎，眼恐光癥和眼組織的急性損傷的用途，包括對需要的哺乳動物施用治療有效量的權利要求15的藥物組合物。
全文摘要
本發明涉及通式(I)的新的雜環化合物，它們的衍生物，它們的類似物，它們的互變異構體，它們的立體異構體，它們的區域異構體，它們的多晶型物，它們的藥學可接受鹽，它們的藥學可接受溶劑化物和含有它們的藥學可接受組合物。
文檔編號C07D207/44GK1443180SQ01813159
公開日2003年9月17日 申請日期2001年5月21日 優先權日2000年5月22日
發明者M·帕爾, K·R·耶勒斯瓦拉普, R·拉曼紐加姆, P·米斯拉, P·K·曼諾爾, S·R·卡斯圖里 申請人:雷迪實驗室有限公司