專利名稱：(s)－異丙基－(2－哌啶)苯基－甲基胺的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種(S)-異丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺的合成方法。
背景技術：
瑞格列奈是一種新型的非磺酰脲類促胰島素分泌劑，用于飲食治療和運動作為單一療法時的輔助用藥，可作為II型糖尿病一線治療藥物。(S)-異丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺是合成瑞格列奈的重要中間體。
幾條代表性的路線如下1.1998年，Grell等人(J.Med.Chem.1998，41，5219)報道了瑞格列奈中間體的幾種合成方法，其中，有手性輔基控制的手性合成(1-2)、催化的不對稱合成(3)及動力學拆分(4)等幾種方法。
路線1，2中所用手性輔基價格昂貴，不能回收，合成成本高；路線3原料來源不易，且不對稱催化還原反應條件苛刻；路線4動力學拆分收率不高，且R構型產物很難進行構型轉化成為有效中間體。
2.2000年，王恩思等人(吉林大學自然科學學報，2000，4，83)報道了外消旋瑞格列奈的合成。
該路線總收率僅28.3％，且產物為外消旋混合物，需經手性拆分。
發明內容
本發明的目的是提供一種(S)-異丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺的合成方法。
方法的步驟如下1)將摩爾比為1∶1-3.5的三甲基烯丙基硼烷與D-(-)-酒石酸衍生物手性配體溶解于非極性溶劑中，0-30℃反應4-18小時，減壓濃縮，得D-(-)-甲基烯丙基硼酸酒石酸衍生物酯；2)將摩爾比為1∶1.5-10的D-(-)-甲基烯丙基硼酸酒石酸衍生物酯與鄰氯苯甲醛溶解于非極性溶劑中，-100-40℃反應0.5-22小時，用酸或堿液淬滅反應后，有機相濃縮得(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-甲基醇；3)將摩爾比為1∶1-3的(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-甲基醇與鹵代試劑于0-90℃反應0.5-5小時，反應淬滅后有機溶劑萃取，減壓濃縮得(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-鹵代甲烷；4)將摩爾比為1∶1-3的(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-鹵代甲烷與疊氮化物在非極性溶劑中30-114℃反應0.5-8小時，過濾后水洗，有機相濃縮得(S)-甲基烯丙基-2-氯苯基-疊氮甲烷；5)在(S)-甲基烯丙基-2-氯苯基-疊氮甲烷的非極性溶液中，加入0.1-5％mol催化劑，通入氫氣，40-80℃常壓氫化還原2.5-8小時，得(S)-異丙基-2-氯苯基-甲基胺；6)將摩爾比1∶1-3的(S)-異丙基-2-氯苯基-甲基胺與哌啶混合后，加入等摩爾量堿作縛酸劑，反應結束后，水洗，有機相經濃縮得目標產物(S)-異丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺。
本發明變換了起始原料，以價廉的鄰氯苯甲醛為原料，經手性輔基控制的不對稱烯丙基化反應得到含手性中心和易于衍生化的烯丙基結構化合物。反應原料價廉易得；合成路線簡單；產物光學收率較高且每步反應收率高；反應條件容易達到，適合工業化生產。
具體實施例方式
本發明利用鄰氯苯甲醛為原料，經不對稱烯丙基化反應、取代、還原及偶合后得最終產物(S)-異丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺 R為OR1或NR2R3，R1，R2，R3為H或脂肪族或芳香族取代基，如異丙基、叔丁基、苯基、芐基、鄰氯苯基、鄰甲苯基、對甲苯基、間硝苯基、萘基；X為氯、溴。
本發明利用三甲基烯丙基硼烷(由甲基烯丙基氯-鎂格試劑與三氟化硼反應制備得到，具體操作參考三烯丙基硼烷的制備方法，見Mikhailov，B.M.Organomet.Chem.Rev.Sec.A 1972，8，1；Brwon，H.C.，Racherla，U.S.J.Org.Chem.1986，51，427)與手性配體制備II，反應在無水溶劑中進行，0-30℃反應4-18小時，兩物質摩爾比為1∶1-3.5，優選1∶1-2，優選溫度5-25℃，優選反應時間5-15小時。
本發明使用鄰氯苯甲醛與II進行不對稱烯丙基化反應時，經六元環椅式過渡態制備得R構型III，反應在-100-40℃攪拌0.5-22小時，用堿液或稀酸淬滅反應后，有機溶劑萃取，減壓濃縮得III，優選反應溫度-80-0℃。
本發明使用III與鹵代物進行取代反應制備IV時，兩者有效摩爾比為1∶3，優選1∶2.5，反應在0-90℃進行0.5-8小時，優選反應溫度0-60℃，優選時間0.5-6小時。
本發明使用疊氮化物與IV反應制備V時，惰氣保護，混合物于30-114℃反應0.5-8小時，產物構型發生翻轉，優選溫度50-110℃。
本發明使用催化劑對V還原制備VI，氫化反應同時在疊氮基和烯烴上進行，產物構型保持不變。催化劑用量與底物用量的摩爾比為0.001-0.05∶1，優選0.002-0.03∶1，體系為常壓反應。
本發明使用哌啶與V偶合制備目標產物，反應為親核取代反應，加堿絡合生成的鹵化氫。堿的用量為化學用量，反應在70-180℃進行3-10小時。優選反應溫度80-160℃，優選時間3-8小時。
實施例1將20毫摩爾D-(-)-酒石酸二異丙酯與25摩爾三甲基烯丙基硼烷溶解于50毫升的無水乙醚中，0℃反應18小時后，減壓濃縮，并加熱除去反應副產物，得17毫摩爾D-(-)-甲基烯丙基硼酸酒石酸異丙酯酯，反應收率85％。
實施例2將20毫摩爾D-(-)-酒石酸二叔丁酯與45摩爾三甲基烯丙基硼烷溶解于50毫升的無水乙醚中，30℃反應4小時后，減壓濃縮，并加熱除去反應副產物，得16.6毫摩爾D-(-)-甲基烯丙基硼酸酒石酸叔丁酯酯，反應收率83％。
實施例3將20毫摩爾D-(-)-N，N’-二苯基酒石酰胺與40摩爾三甲基烯丙基硼烷溶解于50毫升的無水乙醚中，20℃反應10小時后，減壓濃縮，并加熱除去反應副產物，得16.2毫摩爾D-(-)-N，N’-二苯基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯，反應收率81％。
實施例4將20毫摩爾D-(-)-N，N’-二芐基酒石酰胺與60摩爾三甲基烯丙基硼烷溶解于50毫升的無水乙醚中，10℃反應15小時后，減壓濃縮，并加熱除去反應副產物，得16.6毫摩爾D-(-)-N，N’-二苯基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯，反應收率83％。
實施例5將20毫摩爾D-(-)-N，N’-二鄰氯苯基酒石酰胺與50摩爾三甲基烯丙基硼烷溶解于50毫升的無水乙醚中，15℃反應12小時后，減壓濃縮，并加熱除去反應副產物，得16.4毫摩爾D-(-)-N，N’-二鄰氯苯基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯，反應收率82％。
實施例6將20毫摩爾D-(-)-N，N’-二鄰甲苯基酒石酰胺與65摩爾三甲基烯丙基硼烷溶解于50毫升的無水乙醚中，5℃反應16小時后，減壓濃縮，并加熱除去反應副產物，得16.8毫摩爾D-(-)-N，N’-二鄰甲苯基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯，反應收率84％。
實施例7將20毫摩爾D-(-)-N，N’-二對甲苯基酒石酰胺與45摩爾三甲基烯丙基硼烷溶解于50毫升的無水乙醚中，10℃反應15小時后，減壓濃縮，并加熱除去反應副產物，得16.4毫摩爾D-(-)-N，N’-二對甲苯基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯，反應收率82％。
實施例8將20毫摩爾D-(-)-N，N’-二間硝基苯基酒石酰胺與64摩爾三甲基烯丙基硼烷溶解于50毫升的無水乙醚中，4℃反應14小時后，減壓濃縮，并加熱除去反應副產物，得17毫摩爾D-(-)-N，N’-二間硝基苯基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯，反應收率85％。
實施例9將20毫摩爾D-(-)-N，N’-二萘基酒石酰胺與44摩爾三甲基烯丙基硼烷溶解于50毫升的無水乙醚中，25℃反應6小時后，減壓濃縮，并加熱除去反應副產物，得16.5毫摩爾D-(-)-N，N’-二萘基基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯，反應收率82.5％。
實施例10
將16毫摩爾的D-(-)-甲基烯丙基硼酸酒石酸異丙酯酯溶解于50毫升二氯甲烷中，滴加0.16摩爾的鄰氯苯甲醛，-100℃反應22小時。自然升至室溫后滴加16毫摩爾的1N稀鹽酸，攪拌反應1小時，分層后用無水乙醚萃取水層，合并有機層后無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得14.1毫摩爾的(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-甲基醇，反應收率88％，對映體過量95％e.e.。。
實施例11將16毫摩爾的D-(-)-N，N’-二苯基酒石酰胺加入50毫升無水乙醚中，-78℃滴加24毫摩爾鄰氯苯甲醛，攪拌反應18小時。自然升至室溫后滴加20毫升飽和碳酸鉀水溶液淬滅反應，過濾，濾液分層后，水層用無水乙醚萃取三次，合并有機層，飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，減壓濃縮得13.7毫摩爾(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-甲基醇，反應收率85.6％，對映體過量92％e.e.。
實施例12將16毫摩爾的D-(-)-N，N’-二鄰氯苯基酒石酰胺加入50毫升無水甲苯中，40℃滴加50毫摩爾鄰氯苯甲醛，攪拌反應0.5小時。滴加16毫摩爾的1N稀鹽酸淬滅反應，靜置分層后，水層用無水乙醚萃取三次，合并有機層，飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，減壓濃縮得13.4毫摩爾(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-甲基醇，反應收率84％，對映體過量72％e.e.。
實施例13將16毫摩爾D-(-)-N，N’-二對甲苯基酒石酰胺加入50毫升環己烷中，滴加60毫摩爾鄰氯苯甲醛，0℃反應3小時，加入20毫升飽和碳酸鉀水溶液淬滅反應，過濾，濾液分層后，水層用無水乙醚萃取三次，合并有機層，飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，減壓濃縮得13.2毫摩爾(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-甲基醇，反應收率82.5％，對映體過量78％e.e.。
實施例14將16毫摩爾D-(-)-N，N’-二萘基酒石酰胺加入40毫升四氫呋喃中，-60℃攪拌條件下滴加70毫摩爾鄰氯苯甲醛，反應15小時，加入20毫升飽和碳酸鉀水溶液淬滅反應，過濾，濾液分層后，水層用無水乙醚萃取三次，合并有機層，飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，減壓濃縮得13.6毫摩爾(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-甲基醇，反應收率85％，對映體過量86％e.e.。
實施例15將13毫摩爾的(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-甲基醇溶解于30毫升二氧六環中，0℃滴加13毫摩爾的三氯化磷，控制滴加速度保持體系溫度不超過30度，升至室溫攪拌反應0.5小時，加熱至90℃反應1小時，用過量5％氫氧化鈉水液洗滌兩次，無水碳酸鈉干燥后減壓濃縮得12.6毫摩爾(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-鹵代甲烷，反應收率97％。
實施例16將13毫摩爾的(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-甲基醇溶解于40毫升環己酮中，0℃滴加39毫摩爾的三溴化磷，反應3小時，用過量5％氫氧化鉀水液洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮得12.8毫摩爾(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-鹵代甲烷，反應收率98.5％。
實施例17將13毫摩爾的(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-甲基醇和10毫摩爾四溴化碳溶解于40毫升四氫呋喃中，加入25毫摩爾的三苯基磷，加熱回流反應5小時，反應后水洗，無水乙醚萃取后合并有機相，飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，減壓除溶劑得產物12.9毫摩爾(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-鹵代甲烷，反應收率99.2％。
實施例18惰氣保護下，將12.5毫摩爾(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-鹵代甲烷溶解于30毫升正庚烷中，加入12.5毫摩爾疊氮化鈉，攪拌回流2小時，冷卻過濾，濾液減壓濃縮得12毫摩爾(S)-甲基烯丙基-2-氯苯基-疊氮甲烷，反應收率96％。
實施例19惰氣保護下，將12.5毫摩爾(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-鹵代甲烷溶解于30毫升無水乙醚，加入25毫摩爾疊氮化鉀，攪拌回流8小時，冷卻過濾，濾液減壓濃縮得11.8毫摩爾(S)-甲基烯丙基-2-氯苯基-疊氮甲烷，反應收率94％。
實施例20惰氣保護下，將12.5毫摩爾(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-鹵代甲烷溶解于30毫升甲苯中，加入37.5毫摩爾疊氮化鈉，攪拌回流0.5小時，冷卻過濾，濾液減壓濃縮得12.2毫摩爾(S)-甲基烯丙基-2-氯苯基-疊氮甲烷，反應收率97.6％。
實施例21將上述12毫摩爾(S)-甲基烯丙基-2-氯苯基-疊氮甲烷溶解于30毫升異丙醚，加入0.012毫摩爾的5％Pd/C作催化劑，50℃攪拌，通入氫氣，反應3小時，過濾，減壓濃縮得11.2毫摩爾的(S)-異丙基-2-氯苯基-甲基胺，反應收率93％。
實施例22將上述12毫摩爾(S)-甲基烯丙基-2-氯苯基-疊氮甲烷溶解于30毫升異丙醚，加入0.03毫摩爾的10％Pd/C作催化劑，60℃攪拌，通入氫氣，反應5小時，過濾，減壓濃縮得11.1毫摩爾的(S)-異丙基-2-氯苯基-甲基胺，反應收率92.5％。
實施例23將上述12毫摩爾(S)-甲基烯丙基-2-氯苯基-疊氮甲烷溶解于40毫升正庚烷，加入0.6毫摩爾的10％Pt/C作催化劑，70℃攪拌，通入氫氣，反應2.5小時，過濾，減壓濃縮得11.6毫摩爾的(S)-異丙基-2-氯苯基-甲基胺，反應收率96.7％。
實施例24將上述12毫摩爾(S)-甲基烯丙基-2-氯苯基-疊氮甲烷溶解于40毫升甲苯中，加入0.04毫摩爾的Pd(OH)2作催化劑，80℃攪拌，通入氫氣，反應4小時，過濾，減壓濃縮得11.4毫摩爾的(S)-異丙基-2-氯苯基-甲基胺，反應收率95％。
實施例25將上述12毫摩爾(S)-甲基烯丙基-2-氯苯基-疊氮甲烷溶解于40毫升二氯甲烷中，加入0.1毫摩爾的Raney-Ni作催化劑，回流攪拌，通入氫氣，反應8小時，過濾，減壓濃縮得11.7毫摩爾的(S)-異丙基-2-氯苯基-甲基胺，反應收率97.5％。
實施例26將11毫摩爾的(S)-異丙基-2-氯苯基-甲基胺與11毫摩爾哌啶溶于20毫升二甲基甲酰胺，加入11毫摩爾的三乙胺，混合物于152℃反應5小時，降至室溫后水洗，乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，飽和氯化銨水液洗滌后，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得10.1毫摩爾(S)-異丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺，反應收率92％。
實施例27將11毫摩爾的(S)-異丙基-2-氯苯基-甲基胺與11毫摩爾哌啶溶于25毫升二甲基亞砜，加入33毫摩爾的吡啶，混合物于180℃反應3小時，降至室溫后水洗，乙酸乙酯萃取，飽和氯化銨水液洗滌后，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得10.3毫摩爾(S)-異丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺，反應收率93.6％。
實施例28
將11毫摩爾的(S)-異丙基-2-氯苯基-甲基胺與11毫摩爾哌啶溶于30毫升正己烷，加入25毫摩爾的碳酸鉀，混合物于69℃反應10小時，降至室溫后水洗，乙酸乙酯萃取，飽和氯化鈉水液洗滌后，無水碳酸鈉干燥，減壓濃縮得10.0毫摩爾(S)-異丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺，反應收率91％。
實施例29將11毫摩爾的(S)-異丙基-2-氯苯基-甲基胺與11毫摩爾哌啶溶于22毫升甲苯中，加入20毫摩爾的碳酸鈉，混合物于110℃反應8小時，降至室溫后水洗，乙酸乙酯萃取，飽和氯化鈉水液洗滌后，無水氯化鈣干燥，減壓濃縮得9.8毫摩爾(S)-異丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺，反應收率89％。
權利要求
1.一種(S)-異丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺的合成方法，其特征在于，方法的步驟如下1)將摩爾比為1∶1-3.5的三甲基烯丙基硼烷與D-(-)-酒石酸衍生物手性配體溶解于非極性溶劑中，0-30℃反應4-18小時，減壓濃縮，得D-(-)-甲基烯丙基硼酸酒石酸衍生物酯；2)將摩爾比為1∶1.5-10的D-(-)-甲基烯丙基硼酸酒石酸衍生物酯與鄰氯苯甲醛溶解于非極性溶劑中，-100-40℃反應0.5-22小時，用酸或堿液淬滅反應后，有機相濃縮得(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-甲基醇；3)將摩爾比為1∶1-3的(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-甲基醇與鹵代試劑于0-90℃反應0.5-5小時，反應淬滅后有機溶劑萃取，減壓濃縮得(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-鹵代甲烷；4)將摩爾比為1∶1-3的(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-鹵代甲烷與疊氮化物在非極性溶劑中30-114℃反應0.5-8小時，過濾后水洗，有機相濃縮得(S)-甲基烯丙基-2-氯苯基-疊氮甲烷；5)在(S)-甲基烯丙基-2-氯苯基-疊氮甲烷的非極性溶液中，加入0.1-5％mol催化劑，通入氫氣，40-80℃常壓氫化還原2.5-8小時，得(S)-異丙基-2-氯苯基-甲基胺；6)將摩爾比1∶1-3的(S)-異丙基-2-氯苯基-甲基胺與哌啶混合后，加入等摩爾量堿作縛酸劑，反應結束后，水洗，有機相經濃縮得目標產物(S)-異丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺。
2.根據權利要求書1所述的一種(S)-異丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺的合成方法，其特征在于所述的D-(-)-甲基烯丙基硼酸酒石酸衍生物酯是指D-(-)-甲基烯丙基硼酸酒石酸異丙酯酯、D-(-)-甲基烯丙基硼酸酒石酸叔丁酯酯、D-(-)-N，N’-二苯基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯、D-(-)-N，N’-二芐基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯、D-(-)-N，N’-二鄰氯苯基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯、D-(-)-N，N’-二鄰甲苯基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯、D-(-)-N，N’-二對甲苯基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯、D-(-)-N， N’-二間硝基苯基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯或D-(-)-N，N’-二甲萘基-甲基烯丙基硼酸酒石酰胺酯。
3.根據權利要求書1所述的一種(S)-異丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺的合成方法，其特征在于所述的鹵代試劑是指三氯化磷、三溴化磷或四溴化碳。
4.根據權利要求書1所述的一種(S)-異丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺的合成方法，其特征在于所述的疊氮化物是指疊氮化鈉、疊氮化鉀。
5.根據權利要求書1所述的一種(S)-異丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺的合成方法，其特征在于所述的非極性溶劑是指乙醚、四氫呋喃、二氧六環、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、正己烷、環己烷、正庚烷或石油醚。
6.根據權利要求書1所述的一種(S)-異丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺的合成方法，其特征在于所述的催化劑是指Raney-Ni、Pd(0H)2、5％Pd/C、10％Pd/C或10％Pt/C。
7.根據權利要求書1所述的一種(S)-異丙基-(2-哌啶)苯基-甲基胺的合成方法，其特征在于所述的堿是指碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或吡啶。
全文摘要
本發明公開了一種(S)－異丙基－(2－哌啶)苯基－甲基胺的合成方法。鄰氯苯甲醛與II經不對稱烯丙基化反應得III，鹵代后與疊氮化物作用得V，經催化還原即得VI，VI與哌啶偶合作用得目標產物I。其中，II由三甲基烯丙基硼烷與光學純酒石酸衍生物手性配體反應得到。本發明使用鄰氯苯甲醛為原料合成得瑞格列奈中間體，原料來源廣泛，合成路線簡單，容易操作，反應收率高，且目標產物的光學純度較高，合成成本低廉，適合于工業化生產。R為OR
文檔編號C07D295/135GK1660826SQ20041001050
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月27日 優先權日2004年12月27日
發明者陳萬鎖, 陳志榮 申請人:浙江大學