專利名稱：4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(n-甲基-n-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲醛的制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物化合物制備方法，具體涉及降血脂藥瑞舒伐他汀鈣的中間體 4— (4一氟苯基)_6—異丙基一2— (N—甲基一N—甲磺酰氨基)嘧啶一5—甲 醛的制備方法。
背景技術：
瑞舒伐他汀鈣(rosuvastatincalcium)是臨床應用的降血脂藥物，化學名稱 為(+) - (3R， 5S) -7國[4- (4-氟苯基)-6-異丙基-2- (N-甲基-N-甲磺酰基氨基) 嘧啶-5-基]-3， 5-二羥基-6 (E)-庚烯酸鈣(2: 1)，化學結構式如下美國專利US5260440公開了瑞舒伐他汀及其合成方法。該方法包括如下步 驟(1)、 (3R) -3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧代-6-三苯基膦亞甲基己酸甲酯 與4一 (4一氟苯基)一6—異丙基—2— (N—甲基一N—甲磺酰氨基)嘧啶一5 一甲醛(簡稱取代嘧啶-5-甲醛)縮合；(2)、脫去3-羥基上的保護基得羥基酮酸 酯；(3)、還原5-羰基得到手性的3， 5-二羥基庚烯酸酯；(4)、水解3， 5-二羥基庚烯酸酯并轉化為鈣鹽。上述方法的中間體4一 (4一氟苯基)一6—異丙基一2— (N—甲基一N—甲 磺酰氨基)嘧啶一5—甲醛的制備比較困難，反應步驟長，收率低，原料毒性大。該制備如下式所示:由上式可知該方法存在下列缺陷(1) 合成路線長，需要8步反應；(2) 反應原料DDQ (2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4苯醌)毒性大，原料4-甲基 嗎林-N-氧化物和TPAP (過釕酸四丙基銨)及二異丁氫化鋁等價格昂貴；(3) 還原反應需要-74'C的低溫，能耗高且設備投資大，不利于工業化生產;(4) 反應總收率低。發明內容本發明要解決的技術問題在于克服上述不足之處，提供一種成本低、反應 簡單、宜于工業化生產的制備4一 (4一氟苯基)一6—異丙基一2— (N—甲基一 N—甲磺酰氨基)嘧啶一5—甲醛的方法。本發明提供了一種瑞舒伐他汀中間體4一 (4-氟苯基)一6—異丙基一2一 (N—甲基一N—甲磺酰氨基)嘧啶一5—甲醛的方法。其結構式為:具體包括如下步驟(1) 、異丁酰乙腈與4-氟苯甲醛和脲在質子化合物和金屬鹽存在下反應，生 成式2的二氫嘧啶酮化合物；(2) 、氧化式2的二氫嘧啶酮化合物，生成具有式3的羥基嘧啶化合物；(3) 、式3的羥基嘧啶化合物與有機磺酰鹵或有機磺酸酐反應，再使生成的 反應產物與N-甲基-N-甲磺酰胺反應，生成式4的2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基) 嘧啶化合物；<formula>formula see original document page 11</formula>(4)、式4的2- (N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶化合物與還原劑反應，生成 具有式l的4_ (4-氟苯基)一6—異丙基—2— (N—甲基一N—甲磺酰氨基)嘧 啶一5 —甲醛。本發明的另一目的是提供了一種式2的二氫嘧啶酮化合物，其熔點為174°C -178匸。該化合物是通過異丁酰乙腈與4-氟苯甲醛和脲在質子化合物和金屬鹽存 在下反應制得的。本發明的又一目的是提供了一種式3的羥基嘧啶化合物，其熔點為199. rc(分解)。該化合物是通過氧化式2的二氫嘧啶酮化合物制得的。本發明還有一個目的是提供了一種式4的2- (N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧 啶化合物，其熔點為208'C-212'C。該化合物是通過式3的羥基嘧啶化合物與有 機磺酰鹵或有機磺酸酐反應，再使生成的反應產物與N-甲基-N-甲磺酰胺反應制 得的。根據上述合成路線，對每個步驟進行如下詳細描述。步驟(1):異丁酰乙腈與4-氟苯甲醛在質子化合物和金屬鹽存在下反應。 質子化合物可以是無機酸或其鹽，例如硫酸、鹽酸、磷酸、硝酸或硫酸氫鈉等；有機磺酸，例如甲磺酸、苯磺酸或取代苯磺酸等；有機羧酸，例如乙酸、 丙酸或苯甲酸等；醇，例如甲醇、乙醇或丁醇等。優選是質子酸，例如硫酸、鹽 酸、甲磺酸和乙酸。更優選硫酸。質子化合物可單獨地或組合地使用。每l摩爾異丁酰乙腈，質子化合物可優選以0.01-3摩爾，更優選以O. l-l 摩爾的數量使用。在反應中使用的金屬鹽可以是氯化亞銅(i )、氯化銅(n)、乙酸銅(11)、 氯化亞鐵(n)、氯化鐵(m)、氯化鋁、溴化鎳(n)、氯化錫(iv)、四氯化鈦 或溴化鎂。優選是氯化亞銅(i )、氯化銅(n)、氯化鐵(in)和溴化鎳(n)。 最優選是氯化亞銅(i )，金屬鹽可含有結晶水，金屬鹽可單獨地或組合地使用。每1摩爾異丁酰乙腈，金屬鹽可優選以0. 001-5摩爾，更優選以o. 01-0. i摩爾的數量使用。每1摩爾異丁酰乙腈，4-氟苯甲醛可優選以0. 5-10摩爾，更優選以0. 9-1. 5摩爾的數量使用。每l摩爾異丁酰乙腈，脲可優選以0.5-10摩爾，更優選以1.5-3摩爾的數 量使用。反應可以在溶劑存在下或不存在溶劑下進行，可使用的溶劑包括醇，例如甲 醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇和叔丁醇；醚，例如乙醚、 異丙基醚、四氫呋喃和二甲氧基乙垸；腈，例如乙腈、丙腈、丁腈和異丁腈；鹵 代脂族烴，例如二氯甲烷、二氯乙垸、氯仿和四氯化碳；芳香，例如苯、甲苯和 二甲苯；鹵代芳烴，例如氯苯；和硝化芳烴，例如硝基苯。優選的是甲醇、乙醇、 正丙醇、異丙基醇、正丁醇、二異丙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙垸、乙腈、丁 腈、異丁腈、二氯甲垸、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯和氯苯。尤其優選的是 甲醇、乙醇或異丙醇。溶劑可單獨或組合地使用。每l摩爾異丁酰乙腈，使用的溶劑量可優選以O. l-10升，更優選以0.3-2 升的數量使用。數量可根據反應混合物的均勻性和分散性變化。反應可通過使異丁酰乙腈、4-氟苯甲醛和脲在溶劑中在質子化合物和金屬鹽 存在下在惰性氣體氣氛中反應進行。反應可優選在-10'C-20(TC，更優選30°C -IO(TC的溫度下進行。關于環境壓力沒有特定限制。反應生成的產物，即式2的二氫嘧啶酮化合物可根據常規方法，例如蒸餾、 結晶、重結晶和柱色譜法分離和純化。步驟(2)在步驟(2)中，式2的二氫嘧啶酮化合物，即步驟(1)的反應產物被氧化 以得到式3的羥基嘧啶化合物。氧化(或脫氫氧化)可以各種常規方法進行，優選使用硝酸的氧化過程，因 為該氧化過程容易進行，反應產物的后處理容易。每1摩爾式2的二氫嘧啶酮化合物，硝酸可優選以l-20摩爾，更優選3-15 摩爾的數量使用。優選可使用濃度為40-80%，更優選50_70%的硝酸。氧化可以在溶劑存在下或不存在溶劑下進行，關于所使用的溶劑沒有特定的 限制，優選溶劑包括羧酸，例如乙酸、丙酸和丁酸。溶劑可單獨或組合地使用。每lg 二氫嘧啶酮化合物，使用的溶劑量可優選以0.1-7升，更優選以0. 5-3 升的數量使用。數量可根據反應混合物的均勻性和分散性變化。氧化可通過使二氫嘧啶酮化合物和硝酸在溶劑中在或不在惰性氣體氣氛中 進行。氧化可優選在-10°C-100°C，更優選-5°C-50。C的溫度下進行。關于環境壓 力沒有特定限制。反應引發劑，例如亞硝酸鈉，可加入反應體系中以加速氧化速率。反應生成的產物，即式3的羥基嘧啶化合物可根據常規方法，例如蒸餾、結 晶、重結晶和柱色譜法分離和純化。步驟(3)在步驟(3)中，式3<formula>formula see original document page 14</formula>的羥基嘧啶化合物，即步驟(2)的反應產物與具有式5的有機磺酰基鹵反應<formula>formula see original document page 14</formula>其中R'是烴基，X是鹵素原子， 或與具有式5a的有機磺酸酐反應<formula>formula see original document page 14</formula>其中R'與上述相同，和生成的反應產物與N-甲基-N-甲磺酰胺反應。在式5和5a中，R' i可帶有一個或多個取代基的烴基。烴基的實例包括烷 基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、巳基、庚基、辛基、壬基和癸基，更 具體地是含有1-6個碳原子的烷基，尤其是含有1-4個碳原子的烷基;氟代烷基， 例如三氟甲基、九氟丁基、十三氟已基、十七氟辛基和二十一 (uncosa-)氟基； 環垸基，例如環丙基、環丁基、環戊基和環已基；和芳基，例如芐基、苯基乙基 和苯基丙基；和芳基，包括未取代和取代的苯基或萘基，例如苯基、萘基、甲苯 基、二甲苯基、三甲苯基、三異丙基苯基、甲氧基苯基、氯苯基和硝基苯基。因此，烴基可以帶有一個或多個取代基，其前提是取代基不擾亂所包含的反應，烴基可以釆用任何異構體構型，例如正-、異-、和叔-。在R'是芳基時，對其尤 其合適的含義包括例如未取代或帶有1、 2或3個取代基的苯基或萘基(尤其是 苯基)。取代基可分別選自，例如含有l-4個碳原子的垸基、含有l-4個碳原子 的垸氧基、鹵素和硝基。在式5中，X是鹵素原子，例如氟、氯、溴和碘。磺酰基鹵的實例包括甲磺酰氯、乙磺酰氯、1-丙磺酰氯、2-丙磺酰氯、三氟 甲基磺酰氟、三氟甲基磺酰氯、九氟丁基磺酰氟、十三氟已基磺酰氟、十七氟辛 基磺酰氟、二十一氟癸基磺酰氟、苯磺酰氯、l-萘磺酰氯、2-萘磺酰氯、對甲苯 磺酰氟、對甲苯磺酰氯、2， 4， 6-三甲基苯磺酰氯、2， 4， 6-三異丙基苯磺酰氯、 對甲氧基苯磺酰氯、對氯苯磺酰氯和2-硝基苯磺酰氯。優選的是三氟甲基磺酰 氟、苯磺酰氯、l-萘磺酰氯、2-萘磺酰氯、對甲苯磺酰氯、2， 4， 6-三甲基苯磺 酰氯、2， 4， 6-三異丙基苯磺酰氯、對甲氧基苯磺酰氯和對氯苯磺酰氯。尤其優 選的是對甲苯磺酰氯、2， 4， 6-三甲基苯磺酰氯、2， 4， 6-三異丙基苯磺酰氯和 對甲氧基苯磺酰氯。磺酸酐的實例包括甲磺酸酐、三氟甲基磺酸酐、苯磺酸酐和對甲苯磺酸酐。 優選三氟甲基磺酸酐、苯磺酸酐和對甲苯磺酸酐。每1摩爾羥基化合物，磺酰基鹵或磺酸酐可優選以0.1-20摩爾，更優選 0.5-5摩爾，最優選1-2摩爾的數量使用。在隨后的步驟中，每1摩爾羥基啼啶化合物，N-甲基甲磺酰胺可優選以 0.1-30摩爾，更優選l-5摩爾的數量使用。步驟(3)的反應優選在堿存在下進 行。堿的實例包括堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉和碳酸鉀；堿金屬碳酸氫鹽，例如 碳酸氫鈉；堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿金屬醇鹽， 例如甲醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀和叔戊醇鈉；和叔胺，例如三乙胺、三異丙基 胺、二異丙基乙胺和吡啶。優選碳酸鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、叔戊醇鉀、三乙胺 和吡啶。尤其優選碳酸鉀、叔丁醇鈉和三乙胺。最優選碳酸鉀和叔丁醇鈉。堿可 單獨地或組合地使用。每1摩爾羥基嘧、啶化合物，堿可優選以O. 1-30摩爾，更優選1-5摩爾的數 量使用。全部數量的堿可在反應開始之前加入反應體系中或堿可在反應開始后分批加入反應體系中。反應可以在溶劑存在下或不存在溶劑下進行，關于所使用的溶劑沒有特定的 限偉U，只要溶劑不擾亂反應即可。溶劑的實例包括水；酮，例如丙酮、甲乙酮和 二乙酮；醚，例如乙醚和四氫呋喃；酯，例如乙酸乙酯、丙酸乙酯、和乙酸丁酯； 腈，例如乙腈和丙腈；酰胺，例如N， N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯垸酮；亞砜， 例如二甲基亞砜；脲，例如N， N-二甲基咪唑啉酮。優選丙酮、四氫呋喃、乙酸 乙酯、乙酸丁酯、乙腈、N， N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。尤其優選乙酸乙酯、 乙酸丁酯和乙腈。最優選乙酸丁酯和乙腈。溶劑可單獨或組合地使用。每1摩爾羥基嘧啶化合物，溶劑可優選以0. 01-100升，更優選以0. 5-5升 的數量使用。數量可根據反應混合物的均勻性和分散性變化。反應可通過使羥基嘧啶化合物和有機磺酰基鹵或磺酸酐在溶劑中在堿的存 在下在攪拌下在惰性氣體氣氛中反應進行。反應可優選在-30'C-25CTC，更優選 (TC-15(TC的溫度下進行。關于環境壓力沒有特定限制。反應生成的產物，即式(4)的2- (N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶化合物 可根據常規方法，例如蒸餾、結晶、重結晶和柱色譜法分離和純化。在步驟(3)中，式3的羥基嘧啶化合物與鹵化劑，例如氯化劑、式5的有 機磺酰基鹵 R， S02X 式5其中R'是具有上述相同的定義，X是鹵素原子，或式(3)化合物與式5a的有機磺酸酐反應 (R， S02) 20 式5a其中R'具有上述相同的定義。鹵化劑的實例包括磷酰氯和磺酰氯。鹵化劑可單獨地或組合地使用。 每1摩爾羥基啼啶化合物，鹵化劑可優選以0. 1-50摩爾，更優選1-20摩爾， 最優選1. 5-10摩爾的數量使用。有機磺酰基鹵和磺酸酐的實例是上述的那些物質。每1摩爾羥基嘧啶化合物，有機磺酰基鹵和磺酸酐可優選以0. 1-20摩爾， 更優選0.5-5摩爾，最優選l-2摩爾的數量使用。反應可以在溶劑存在下或不存在溶劑下進行，關于所使用的溶劑沒有特定的 限制，溶劑的實例包括芳香烴，例如甲苯；鹵代芳烴，例如氯苯；硝化烴，例如 硝基苯；鹵代脂族烴，例如二氯甲垸和l， 2-二氯乙烷；酰胺，例如N， N-二甲 基甲酰胺；水(不適用于氯化劑)；腈，例如乙腈和丙腈；羧酸酯，例如乙酸乙 酯、丙酸乙酯和乙酸丁酯；酮，例如丙酮、甲乙酮和二乙酮；和醚，例如乙醚和 四氫呋喃。優選乙酸丁酯、甲苯、二氯甲垸、乙腈、氯苯、硝基苯和N， N-二甲 基甲酰胺。溶劑可單獨或組合地使用。每1摩爾羥基嘧啶化合物，溶劑可優選以0. 01-10升，更優選以0. 1-2升的 數量用于使用鹵化劑的反應。數量可根據反應混合物的均勻性和分散性變化。每l摩爾羥基嘧啶化合物，溶劑可優選以O.卜50升，更優選以0.5-2升的 數量用于使用磺酰氯或磺酸酐的反應。數量可根據反應混合物的均勻性和分散性 變化。反應可通過使羥基嘧啶化合物和鹵化劑在溶劑中在攪拌下在或不在惰性氣 體氣氛中反應進行。反應可優選在0'C-20(TC,更優選50'C-15(TC的溫度下進行。 關于環境壓力沒有特定限制。反應可通過使羥基嘧啶化合物和磺酰基鹵或磺酸酐在溶劑中在攪拌下在或 不在惰性氣體氣氛中反應進行。反應可優選在-3(TC-20(TC，更優選0-80'C的溫 度下進行。關于環境壓力沒有特定限制。反應生成的產物，即2-取代的嘧啶化合物，例如氯啼啶化合物或磺酰氧基 嘧啶化合物可根據常規方法，例如蒸餾、結晶、重結晶和柱色譜法分離和純化。在步驟(3)中制備的2-取代的嘧啶化合物，例如氯嘧啶化合物或磺酰氧基 嘧啶化合物與具有式6的胺化合物反應式6其中K和R2與上述相同定義。基團R,和R2的實例包括氫原子、烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基；烷基磺酰基，例如甲磺酰基；和芳基磺酰基，例如苯磺酰基和對甲苯 磺酰基。每1摩爾2-取代的嘧啶化合物，胺化合物可優選以0. 1-30摩爾，更優選卜5 摩爾的數量使用。反應優選在堿存在下進行，堿的實例是上述的那些堿。每1摩爾2-取代的羥基嘧啶化合物，堿可優選以0. l-30摩爾，更優選l-5 摩爾的數量使用。反應可以在溶劑存在下或不存在溶劑下進行，關于所使用的溶劑沒有特定的 限制，溶劑的實例包括水；酮，例如丙酮、甲乙酮和二乙酮；醚，例如乙醚和四 氫呋喃；酯，例如乙酸乙酯、丙酸乙酯和乙酸丁酯；腈，例如乙腈和丙腈；酰胺， 例如N， N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯垸酮；亞砜，例如二甲基亞砜；脲，例如 N， N' -二甲基咪唑啉酮。優選丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、N， N-二甲基甲酰胺和二甲基亞砜。尤其優選乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙腈。最優選乙 酸丁酯和乙腈。溶劑可單獨或組合地使用。每1摩爾2-取代的嘧啶化合物，溶劑可優選以0. 01-100升，更優選以0. 5-5 升的數量使用。數量可根據反應混合物的均勻性和分散性變化。反應可通過使2-取代的嘧啶化合物和胺化合物在溶劑中在堿的存在下在攪 拌下在或不在惰性氣體氣氛中進行。反應可優選在-2(TC-25(rC，更優選25°C -15(TC的溫度下進行。關于環境壓力沒有特定限制。在步驟(3)中在或不在相轉移催化劑存在下反應，在相轉移催化劑存在下 反應時可在兩個分開的液體相中進行。相轉移催化劑的實例包括四甲基氯化銨、 四甲基溴化銨、四甲基氟化銨、四乙基氯化銨、四乙基溴化銨、四丙基溴化銨、 四丙基碘化銨、四丁基氟化銨、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、 四戊基溴化銨、四已基溴化銨、四庚基溴化銨、四辛基溴化銨、芐基二甲基十四 烷基氯化銨、苯基三甲基氯化銨、苯基三甲基碘化銨、十六烷基三甲基氯化銨。 優選四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、芐基三乙基氯化銨、十六烷 基三乙基氯化銨。最優選四丁基溴化銨、芐基三乙基氯化銨、十六烷基三甲基氯 化銨。每1摩爾2-取代的嘧啶化合物，相轉移催化劑可以0.0卜0.5摩爾，優選0.05-0. 2摩爾的數量使用。反應生成的產物，即式4的4_ (4-氟苯基)一6—異丙基-5-氰基一2— (N 一甲基一N—甲磺酰氨基)嘧啶可根據常規方法，例如蒸餾、結晶、重結晶和柱 色譜法進行分離和純化。在步驟(4)中，式4的4一 (4-氟苯基)一6—異丙基-5-氰基一2— (N—甲 基一N—甲磺酰氨基)嘧啶，即步驟(3)的反應產物與還原劑反應得到具有式1 的4一 (4-氟苯基)一6—異丙基一2— (N—甲基一N—甲磺酰氨基)嘧啶一5 — 甲醛。所述的還原劑可以是二異丁基氫化鋁，紅鋁、四氫鋁鋰等。若選用二異丁基 氫化鋁，則4一 (4-氟苯基)一6—異丙基-5-氰基一2— (N—甲基一N—甲磺酰 氨基)嘧啶(式4)在有機溶劑中和惰性氣體保護下滴加5% 65%二異丁基氫化 鋁甲苯溶液，滴完后繼續反應幾小時，反應結束后經分離和純化得到取代嘧啶一 5—甲醛。反應溫度為-20°C-150°C，優選-10°C-50°C 。所述的有機溶劑可以是苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二 氧六環及其它不與還原劑和反應原料反應的溶劑等。4一 (4-氟苯基)一6—異丙基-5-氰基一2_ (N—甲基一N—甲磺酰氨基)嘧 啶與二異丁基氫化鋁的摩爾比為1.0: 0.5-10.0，優選1.0: 0.8-4.0。本發明方法不需使用劇毒、昂貴原料，工藝成本低、反應簡單、產物收率高、 宜于工業化生產。本發明用如下非限制實旆例進一步描述。
具體實施例方式[實施例1] 4 - (4-氟苯基)_6-異丙基-5-氰基-3， 4-2 (1H) -二氫嘧啶酮 (式2)的制備方法在1000ml配備有攪拌器、溫度計和回流冷凝器的玻璃燒瓶中加入52. 2g (0.47mol)異丁酰乙腈、58. 3g C0,47mo1) 4-氟苯甲醛、49. 4g C0.82mo1)脲、 0.53g (5.3mmo1)氯化亞酮(I )、 5. 3ml硫酸和600ml甲醇。將燒瓶中的物質 在攪拌和加熱下回流反應22小時，冷至室溫,有固體產生，過濾，用甲醇洗滌濾餅,19合并濾液和洗液，減壓濃縮，得到101. Ig4- (4-氟苯基)-6-異丙基-5-氰基-3， 4-2 (1H) -二氫嘧啶酮具有下述特性的固體產物。收率為83% (基于異丁酰乙腈 的數量)。m. p. : 174°C-178°CUV入max (CH3CN，nm) :270力-剛R (CDC13， S (ppm)): 1.17-1.25 (6H， d， J=6.8Hz)， 3.0-3.2 (1H， m)， 5. 15 (1H'm) ，5.6 (1H'm) ， 7.0-7.3 (2H， tn)， 7.2-7.4 (2H， m)， 8.0 (1H， m).[實施例2] 4- (4-氟苯基)_6-異丙基-5-氰基-3, 4-2 (1H) -二氫嘧啶酮 的制備方法重復實施例1的方法只是用14. 33g (53mmo1)氯化鐵(III).六水合物代替 530mg (5.3畫1)氯化酮(I ),得到79. 2g4- (4-氟苯基)-6-異丙基_5-氰基 -3， 4-2 (1H) -二氫嘧啶酮具有下述特性的無色結晶產物。收率為65% (基于異 丁酰乙腈的數量)。[實施例3] 4- (4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-氰基嘧啶(式3)的制備方法在250ml配備攪拌器和溫度計的玻璃燒瓶中加入120ml (1.57mol)硝酸 (60-61%， sp.gr. : 1.38)。在10°C以下向硝酸中緩慢加入以實施例1中的相 同方法制備的33g (0. 127mol) 4- (4-氟苯基)-6-異丙基-5-氰基-3, 4-2 (1H) -二氫嘧啶酮，混合物在室溫下反應50分鐘。在反應完成后，通過將混合物加入 1500ml飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物，產生白色固體，過濾，水洗，烘 干。得到29. 26g具有下述特性的4- (4-氟苯基)_2-羥基-6-異丙基-5-氰基嘧 啶白色固體產物。收率為89% (基于4- (4-氟苯基)_6-異丙基-5-氰基-3， 4-2 (1H) -二氫嘧啶酮的數量)。m.p. : 199. 1°C (分解)UV入max (CH3CN， nm): 244.8， 317.6[實施例4] 4- (4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-氰基嘧啶的制備方法 在250ml配備攪拌器和溫度計的玻璃燒瓶中加入64.8g (882mmo1)硝酸 (60-61%， sp. gr. : 1. 38)。在室溫下向硝酸中緩慢加入以實施例1中的相同方 法制備的30. 6g (118mmo1) 4- (4-氟苯基)-6-異丙基-5-氰基-3， 4-2 (1H)-二氫嘧啶酮，混合物在室溫下反應30分鐘。在反應完成后，將反應混合物傾倒 入162ml水中，含水混合物通過加入78. lg含水氫氧化鈉溶液(45wt%)中和， 含水混合物以沉淀結晶。通過過濾收集結晶產物，干燥得到28. 3g4- (4-氟苯基) -2-羥基-6-異丙基-5-氰基嘧啶白色結晶產物。收率為93% (基于4- (4-氟苯基) -6_異丙基-5-氰基-3， 4-2 (1H) -二氫嘧啶酮的數量)。[實施例5] 4- (4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-氰基嘧啶的制備方法 在配備攪拌器和溫度計的1L玻璃燒瓶中加入161.6g (1.54moL)硝酸 (60-61%， sp. gr. : 1. 38)。將濃硝酸冷卻到10°C，向硝酸中加入1. 2g(17. 4腸1) 亞硝酸鈉，然后緩慢加入44.3g (171mmo1)以實施例1中的相同方法制備的4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-氰基-3， 4-2 (1H) -二氫嘧啶酮。混合物在10°C_15 'C的溫度下反應2小時。在反應完成后，將500ml水倒入反應混合物中，通過加 入137g含水氫氧化鈉水溶液(45wt%)中和含水混合物以沉淀結晶。通過過濾收 集結晶產物，干燥得到40. 6g4- (4-氟苯基)_2-羥基-6-異丙基-5-氰基嘧啶無 色結晶產物。收率為92% (基于4- (4-氟苯基)-6-異丙基-5-氰基-3， 4-2 (1H) -二氫嘧啶酮的數量)。[實施例6] 4- (4-氟苯基)_6-異丙基-5-氰基-2- (N-甲基-N-甲磺酰氨基) 嘧啶(式4)的制備方法在500ml配備攪拌器、溫度計和回流冷凝器的玻璃燒瓶中加入28g(108mrao1) 4- (4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-氰基嘧啶、17g (123mmo1)粉狀碳酸鉀和 160ml乙酸丁酯。在攪拌下向混合物中緩慢加入22g(115mmol)對甲苯磺酰基氯， 反應在50'C下進行3小時。隨后將反應混合物冷卻到室溫，向冷卻的反應混合 物中加入12.1g (llOmmol) N-甲基甲磺酰胺和18g (130rano1)碳酸鉀。在回流 下混合物加熱到11CTC-125"C2小時以進行反應。在反應完成后，將混合物冷卻 到室溫。向冷卻的混合物中加入100ml水，分離出有機液體部分。有機液體部分用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物由丙酮結晶 得到32. 6g具有下述特性的4- (4-氟苯基)_6-異丙基-5-氰基-2- (N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶淺黃色結晶產物。收率為86% (基于4- (4-氟苯基)-2-羥 基-6-異丙基-5-氰基嘧啶的數量)。m. p. : 208°C-212°CUV入max (CH3CN，nm) :252.8'H-剛R(CDC13， S (ppm)): 1. 37-1. 40 (6H, d)， 3. 5-3. 6(3H， m)， 3.6-3.7 (3H， m)， 3.6-3.7 (1H， m)， 7.2-7.3 (2H， m)， 8.0-8.2 (2H， m).[實施例7] 4- (4-氟苯基)-6-異丙基-5-氰基-2- (N-甲基-N-甲磺酰基氨 基)嘧啶的制備方法在配備攪拌器、溫度計和回流冷凝器的500ml玻璃燒瓶中加入22.2g (86mmo1) 4- (4-氟苯基)-2-羥基_6-異丙基_5-氰基嘧啶、10. 4g (94. 5誦1) 叔戊醇鈉和165ml乙腈，得到的混合物在0-C-10。C下攪拌30分鐘。向混合物緩 慢加入18.0g (94.5mmo1)對甲苯磺酰氯，反應在室溫下進行5小時。隨后將冷 卻到0-l(TC的溫度，向冷卻的反應混合物中加入14. lg (129mmo1) N-甲基甲磺 酰胺和13.25g (120. 5腿o1)叔戊醇鈉。混合物保持在0'C-l(TCl小時，隨后在 回流下在75'C-82'C下加熱3小時以進行反應。在反應完成后，將混合物冷卻到 室溫。向冷卻的混合物中加入180ml水。將含水混合物冷卻到0。C-1(TC，攪拌l 小時，沉淀結晶產物。過濾收集結晶產物，干燥得到18.9g4- (4-氟苯基)-6-異丙基-5-甲氧基羰基-2- (N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶淺黃色結晶產物。收 率為63% (基于4- (4-氟苯基)-2-羥基-6-異丙基-5-氰基嘧啶的數量)。[實施例8] 4— (4-氟苯基)一6—異丙基一2— (N—甲基一N—甲磺酰氨基) 嘧啶一5 —甲醛(式l)的制備方法在250ml配備攪拌器、溫度計和回流冷凝器的玻璃燒瓶中加入2.00g (5.73ramo1) 4- (4-氟苯基)_6-異丙基-5-氰基_2- (N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶和20ml氯仿，攪拌下慢慢加入9 ml(10.5mmo1 ) 20%二異丁基氫化鋁甲苯溶 液,5。C-10'C反應6小時，加入2ml乙醇，再加入20ml冰水。分出有機層，水層用 氯仿提取2次，合并有機層，水洗至中性，濃縮，得淡黃色固體1.61克,收率 80%，mp:175°C-177°C。
權利要求
1、一種瑞舒伐他汀中間體4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲醛的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)異丁酰乙腈與4-氟苯甲醛和脲在質子化合物和金屬鹽存在下反應，生成式2的二氫嘧啶酮化合物；(2)氧化式2的二氫嘧啶酮化合物，生成具有式3的羥基嘧啶化合物；(3)式3的羥基嘧啶化合物與有機磺酰鹵或有機磺酸酐反應，再將生成的反應產物鹵代或磺酰氧基嘧啶化合物與N-甲基-N-甲磺酰胺反應，生成式4的2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶化合物；(4)式4的2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶化合物與還原劑反應，生成具有式1的4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶化合物。
2、根據權利要求1所述的一種瑞舒伐他汀中間體4一 (4-氟苯基)一6—異丙 基一2— (N—甲基一N—甲磺酰氨基)嘧啶一5—甲醛的制備方法，其特征在于步驟(1)的質子化合物為無機酸或其鹽硫酸、鹽酸、磷酸、硝酸或硫酸氫鈉； 或有機磺酸甲磺酸、苯磺酸或取代苯磺酸；有機羧酸乙酸、丙酸或苯甲酸； 或醇甲醇、乙醇或丁醇；優選的質子酸為硫酸、鹽酸、甲磺酸或乙酸；更優選 硫酸；質子化合物可單獨或組合使用；異丁酰乙腈與質子化合物的用量比為1: 0.01-3摩爾，優選為0.1-1摩爾；反應中使用的金屬鹽為氯化亞銅(1)、氯化銅(n)、乙酸銅(n)、氯化亞鐵(n)、氯化鐵(m)、氯化鋁、溴化鎳(n)、 氯化錫(iv)、四氯化鈦或溴化鎂；優選氯化亞銅(i )、氯化銅(n)、氯化鐵(III)或溴化鎳(II);最優選氯化亞銅(I );金屬鹽可含有結晶水，金屬鹽可 單獨或組合使用；異丁酰乙腈與金屬鹽的用量比為1: 0. 001-5摩爾，優選1: 0.01-0. l摩爾；異丁酰乙腈與4-氟苯甲醛的用量比為1: 0.5-IO摩爾，優選l: 0.9-1.5摩爾；異丁酰乙腈與脲的用量比為1: 0.5-10摩爾，優選1: 1.5-3摩 爾；反應在溶劑中或不用溶劑進行，使用的溶劑為醇甲醇、乙醇、正丙醇、異 丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇或叔丁醇；醚乙醚、異丙基醚、四氫呋喃或二 甲氧基乙烷；腈乙腈、丙腈、丁腈或異丁腈；鹵代脂族烴二氯甲垸、二氯乙 垸、氯仿或四氯化碳；芳香族溶劑苯、甲苯、二甲苯、氯苯或硝基苯；優選甲 醇、乙醇、正丙醇、異丙基醇、正丁醇、二異丙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、 乙腈、丁腈、異丁腈、二氯甲垸、二氯乙垸、氯仿、甲苯、二甲苯或氯苯；更優 選甲醇、乙醇或異丙基醇；溶劑可單獨或組合地使用；每l摩爾異丁酰乙腈，使 用的溶劑量為0.1-10升，優選0.3-2升；反應在或不在惰性氣體中進行；反應溫度-10。C-20(TC，優選30。C-100。C。
3、根據權利要求1所述的一種瑞舒伐他汀中間體4一 (4-氟苯基)_6_異丙 基一2— (N—甲基一N—甲磺酰氨基)嘧啶一5—甲醛的制備方法，其特征在于 步驟(2)氧化中，式2的二氫嘧啶酮化合物與硝酸的用量比為1: 1-20摩爾， 優選l: 3-15摩爾；硝酸的濃度為40-80%,優選50-70%;氧化可以在溶劑中或不用溶劑進行，優選溶劑為羧酸乙酸、丙酸或丁酸，溶劑可單獨或組合使用；每lg二氫嘧啶酮化合物，使用的溶劑量為O. l-7升，優選0.5-3升；氧化可在 或不在惰性氣體中進行，氧化溫度為-10。C-10(TC，優選-5"C-5(TC;反應中可加 入或不加入引發劑亞硝酸鈉。
4、根據權利要求1所述的一種瑞舒伐他汀中間體4一 (4-氟苯基)_6_異丙 基_2— (N—甲基一N—甲磺酰氨基)嘧啶一5—甲醛的制備方法，其特征在于 步驟(3)式5的有機磺酰基鹵R' S02X ，其中X為鹵素原子氟、氯、溴或 碘；在式5或5a磺酸酐中，R'為烴基或帶有一個或多個取代基的烴基取代基為烷基甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、巳基、庚基、辛基、壬基或癸基，優 選含有l-6個碳原子的垸基，更優選含有l-4個碳原子的垸基；氟代垸基三氟甲基、九氟丁基、十三氟已基、十七氟辛基；環垸基環丙基、環丁基、環戊基 或環已基；未取代或取代的苯基、芐基或萘基苯基、芐基、萘基、甲苯基、二甲苯基、三甲苯基、三異丙基苯基、苯基乙基、苯基丙基、甲氧基苯基、氯苯基 或硝基苯基。
5、 根據權利要求1所述的一種瑞舒伐他汀中間體4一 (4-氟苯基)一6—異 丙基_2_ (N—甲基一N—甲磺酰氨基)嘧啶一5 —甲酸的制備方法，其特征在 于步驟(3)式5的有機磺酰基鹵為甲磺酰氯、乙磺酰氯、l-丙磺酰氯、2-丙磺 酰氯、三氟甲基磺酰氟、三氟甲基磺酰氯、九氟丁基磺酰氟、十三氟已基磺酰氟、 十七氟辛基磺酰氟、二十一氟癸基磺酰氟、苯磺酰氯、l-萘磺酰氯、2-萘磺酰氯、 對甲苯磺酰氟、對甲苯磺酰氯、2， 4， 6-三甲基苯磺酰氯、2， 4， 6-三異丙基苯 磺酰氯、對甲氧基苯磺酰氯、對氯苯磺酰氯或2-硝基苯磺酰氯；優選三氟甲基 磺酰氟、苯磺酰氯、1-萘磺酰氯、2-萘磺酰氯、對甲苯磺酰氯、2， 4， 6-三甲基 苯磺酰氯、2， 4， 6-三異丙基苯磺酰氯、對甲氧基苯磺酰氯或對氯苯磺酰氯；更 優選對甲苯磺酰氯、2， 4， 6-三甲基苯磺酰氯、2， 4， 6-三異丙基苯磺酰氯或對 甲氧基苯磺酰氯；式2a磺酸酐為甲磺酸酐、三氟甲基磺酸酐、苯磺酸酐或對甲 苯磺酸酐；優選三氟甲基磺酸酐、苯磺酸酐或對甲苯磺酸酐；羥基嘧啶化合物與 磺酰基鹵或磺酸酐的用量比為h 0. 1-20摩爾，優選l: 0.5-5摩爾，更優選l: 1-2摩爾；反應溫度為-3(TC-200。C，優選(TC-8(TC。
6、 根據權利要求1所述的一種瑞舒伐他汀中間體4一 (4-氟苯基)一6—異 丙基_2— (N—甲基一N—甲磺酰氨基)嘧啶一5—甲醛的制備方法，其特征在 于步驟(3)反應在溶劑存在下或不用溶劑進行，所述溶劑為水；或酮丙酮、 甲乙酮或二乙酮；或醚乙醚或四氫呋喃；或酯乙酸乙酯、丙酸乙酯或乙酸丁酯；或腈乙腈或丙腈；或酰fl安N， N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；或二 甲基亞砜；或N， N-二甲基咪唑啉酮；優選丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁 酯、乙腈、N， N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜；尤其優選乙酸乙酯、乙酸丁酯或 乙腈；最優選乙酸丁酯或乙腈；溶劑可單獨或組合使用；每1摩爾羥基嘧啶化合 物，溶劑以O. 01-100升，優選以0.5-5升的數量使用；反應可通過使羥基嘧啶 化合物和有機磺酰基鹵或磺酸酐在溶劑中，在堿存在和攪拌下，在或不在惰性氣 體氣氛中進行；反應溫度為-3(TC-20(TC，優選0。C-8(TC。
7、根據權利要求1所述的一種瑞舒伐他汀中間體4一 (4-氟苯基)一6—異 丙基一2— (N—甲基一N—甲磺酰氨基)嘧啶一5—甲醛的方法，其特征在于步 驟(3)所述式6的胺化合物，其中R和R2為氫原子；垸基甲基、乙基、丙基、 丁基、戊基或已基；垸基磺酰基甲磺酰基；芳基磺酰基苯磺酰基或對甲苯磺 酰基；式6胺化合物與羥基嘧啶化合物的用量比為1: 0.卜30摩爾，優選l: 1-5 摩爾；反應中所述堿為堿金屬碳酸鹽碳酸鈉或碳酸鉀；堿金屬碳酸氫鹽碳酸 氫鈉；堿金屬氫氧化物氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿金屬醇鹽甲醇鈉、 叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或叔戊醇鈉；叔胺三乙胺、三異丙基胺、二異丙基胺或吡 啶；優選碳酸鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、叔戊醇鉀、三乙胺或吡啶；尤其優選碳酸 鉀、叔戊醇鈉或三乙胺；最優選碳酸鉀或叔戊醇鈉；堿可單獨地或組合地使用， 每1摩爾羥基嘧啶化合物，堿優選以0. l-30mo1更優選l-5mo1的數量使用；全 部數量的堿在反應開始之前加入反應體系中或在反應開始后分批加入反應體系 中；反應在溶劑存在下或不用溶劑進行，所述溶劑為水；酮丙酮、甲乙酮或二 乙酮；醚乙醚或四氫呋喃；酯乙酸乙酯、丙酸乙酯或乙酸丁酯；腈乙腈或 丙腈；酰胺N， N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯垸酮；亞砜二甲基亞砜或脲N， N' -二甲基咪唑啉酮；優選丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜；更優選乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙腈；最優選乙酸 丁酯或乙腈，溶劑可單獨或組合使用；每1摩爾羥基嘧啶化合物，溶劑為0. 01-100升，優選0.5-5升；反應在攪拌下在或不在惰性氣體中進行，反應溫度為-20'C -250。C，優選25'C-15(TC;所述步驟(3)式6胺化合物與羥基嘧啶化合物的反 應可在相轉移催化劑存在下在兩個分開的液體相中進行，或不用相轉移催化劑進 行；所述相轉移催化劑為四甲基氯化銨、四甲基溴化銨、四甲基氟化銨、四乙基氯化銨、四乙基溴化銨、四丙基溴化銨、四丙基碘化銨、四丁基氟化銨、四丁基 氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、四戊基溴化銨、四已基溴化銨、四庚基 溴化銨、四辛基溴化銨、芐基二甲基十四烷基氯化銨、苯基三甲基氯化銨、苯基 三甲基碘化銨或十六烷基三甲基氯化銨；優選四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四 丁基碘化銨、芐基三乙基氯化銨、十六垸基三乙基氯化銨。最優選四丁基溴化銨、 芐基三乙基氯化銨或十六垸基三甲基氯化銨；羥基噴啶化合物式3與相轉移催 化劑的用量為l: 0.01-0.5摩爾；優選l: 0.05-0.2摩爾。
8、根據權利要求1所述的一種瑞舒伐他汀中間體4一 (4-氟苯基)_6_異 丙基一2— (N—甲基一N—甲磺酰氨基)嘧啶一5—甲醛的制備方法，其特征在 于步驟(4)還原反應中，所述的還原劑可以是二異丁基氫化鋁、紅鋁或四氫鋁 鋰，優選二異丁基氫化鋁；所述有機溶劑為苯、甲苯、二甲苯、二氯甲垸、氯仿、 四氫呋喃或二氧六環，優選甲苯、二氯甲垸、氯仿或四氫呋喃；4一 (4-氟苯基) _6—異丙基-5-氰基一2— (N—甲基一N—甲磺酰氨基)嘧啶與還原劑的摩爾比 為1.0: 0.5-10.0，優選1.0: 0.8-4.0。反應溫度為-20。C-150。C，優選-10。C-50 。C。
9、 一種具有式2的二氫嘧啶酮化合物H CH3 2
10、 制備權利要求8的二氫嘧啶酮化合物的方法，其特征在于該化合物是通過 異丁酰乙腈與4-氟苯甲醛和脲在質子化合物和金屬鹽存在下反應制得的。
11、 一種具有式3的羥基嘧啶化合物
12、制備權利要求10的羥基嘧啶化合物的方法，其特征在于該化合物是通過氧 化式2的二氫嘧啶酮化合物制得的。HNCNCH3 CH32
13、 一種具有式4的2- (N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶化合物:4
14、制備權利要求12的2- (N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶化合物的方法，其 特征在于該化合物是通過式3的羥基嘧啶化合物與有機磺酰鹵或有機磺酸酐反 應，再使生成的反應產物與N-甲基-N-甲磺酰胺反應制得的<formula>formula see original document page 8</formula>
全文摘要
本發明提供了一種瑞舒伐他汀中間體4-氟苯基-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)嘧啶-5-甲醛的制備方法。該方法以異丁酰乙腈與4-氟苯甲醛和脲為原料，通過環合、氧化、取代和還原等步驟制得。本發明方法不需使用昂貴原料，工藝成本低、反應簡單、產物收率高、宜于工業化生產。
文檔編號C07D239/34GK101323597SQ200710041850
公開日2008年12月17日 申請日期2007年6月11日 優先權日2007年6月11日
發明者黃慶云 申請人:安徽省慶云醫藥化工有限公司