專利名稱：鄰氯芐星青霉素合成工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種鄰氯芐星青霉素合成工藝。
背景技術：
鄰氯芐星青霉素是一種獸用半合成青霉素，主要用于治療奶牛乳腺炎、牛角膜、結膜炎等。西班牙專利ES447058公開了一種鄰氯芐星青霉素的合成工藝，是將鄰氯青霉素酸溶于稀堿液，得到鄰氯青霉素鈉鹽，再與N，N-二芐基乙二胺二醋酸(簡稱DBED)進行復分解反應制得。因鄰氯青霉素酸具有粘性，故不易制得固體粉末，這將給工藝造成一定困難。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種工藝簡單、操作簡便、成本低、易于工業化生產的鄰氯芐星青霉素合成工藝。
本發明解決其技術問題所采用的技術方案本發明將6-氨基青霉烷酸(簡稱6-APA)在有機溶劑的水溶液中先溶于稀堿液成鈉鹽后，與鄰氯苯甲異噁唑酰氯縮合直接得到鄰氯青霉素鈉的溶液，再與N，N-二芐基乙二胺二醋酸進行復分解反應得到本品；其具體工藝步驟如下(1)按有機溶劑與水的比為(1-5)∶1的比例配制有機溶劑的水溶液，并加入縮合罐中，開啟攪拌及夾套冷卻水，按66-200克/每升有機溶劑水溶液加入6-氨基青霉烷酸；當溫度降至15℃以下時，開始向罐內加入濃度為10％的NaOH溶液，保持PH值為7-8，使6-氨基青霉烷酸逐漸溶解為止；(2)按6-氨基青霉烷酸與鄰氯苯甲異噁唑酰氯的摩爾比為1∶(0.95-1.15)的比例稱取鄰氯苯甲異噁唑酰氯，當上述(1)步中的鈉鹽溶液的溫度冷卻至10℃以下時，開始向罐內加入稱量好的鄰氯苯甲異噁唑酰氯，然后開始加入濃度為10％的NaOH溶液，并控制罐內的PH值為6-7，溫度不超過20℃，直至PH值穩定在6.5且反應液澄清為止；其反應方程式如下 (3)將上述(2)中的澄清反應液通過除菌濾器壓入無菌室的結晶罐內；(4)在配制罐中加入理論量的N，N-二芐基乙二胺二醋酸，并加水稀釋使其濃度控制在0.1-0.3g/ml，攪拌并用夾套熱水加熱使N，N-二芐基乙二胺二醋酸溶解，然后放入活性炭進行攪拌，以脫色及吸收雜質；取樣測定N，N-二芐基乙二胺二醋酸的含量，合格后通過除菌濾器壓入無菌室，待用；(5)將結晶罐內的料液用夾套水使料液溫度達到10-40℃，開啟攪拌，然后向罐內緩慢、均勻加入N，N-二芐基乙二胺二醋酸溶液，加完后再繼續攪拌30分鐘；其反應方程式如下 (6)打開結晶罐放料閥，使結晶料液放入抽濾罐，同時開啟真空抽濾，抽干得濕濾餅；濾餅用上述(1)步中有機溶劑的水溶液洗滌三次，每次洗滌用40L有機溶劑的水溶液，并且有機溶劑的水溶液的濃度為30-100％，抽干得濕粉；
(7)將濕粉過篩，轉移至雙錐干燥器內，打開雙錐夾套蒸汽閥門，控制烘干溫度為80±5℃，真空干燥至水分小于5％。
所述的有機溶劑為酒精或丙酮。
所述的水為去離子水。
本發明的有益效果是其工藝簡單，操作簡便，成本低，易于工業化生產。
具體實施例方式
實施例1量取95％酒精250L和去離子水50L，依次加入縮合罐中，配制酒精的水溶液，開啟攪拌及夾套冷卻水，再加入20kg 6-APA。將溫度計及pH計的電極插入料液中，當溫度降至15℃以下時，開始向罐內加入濃度為10％NaOH溶液，保持pH值為7-8，使6-APA逐漸溶解為止。
按照6-APA與鄰氯苯甲異噁唑酰氯的摩爾比為1∶(0.95-1.15)的比例，稱取鄰氯苯甲異噁唑酰氯，當6-APA溶液的溫度冷卻至10℃以下時，開始向罐內加入鄰氯苯甲異噁唑酰氯。然后開始加入濃度為10％NaOH溶液，控制罐內的pH值為6-7，溫度不超過20℃，直至pH值穩定在6.5且反應液澄清為止。
縮合罐加空壓，通過除菌濾器壓入無菌室的結晶罐內，壓料完畢后，用30L酒精和20L去離子水沖洗縮合罐并頂洗濾器一次，直至全部壓入結晶罐。
在配制罐內加入理論量的DBED，加去離子水稀釋，使其濃度為0.3g/ml，攪拌并用夾套熱水加熱使DBED溶解，然后放入適量活性炭，攪拌。取樣測定DBED的含量，合格后，通過除菌濾器壓入無菌室，待用。
將結晶罐內的料液用夾套熱水冷卻至10℃，開啟攪拌，然后向罐內緩慢、勻速加入DBED溶液，加完后，再繼續攪拌30min。
打開結晶罐放料閥，使結晶料液放入抽濾罐，同時開啟真空抽濾，儲罐間收集母液回收利用；放料后，用去離子水沖洗結晶罐壁，一并放入抽濾罐，抽干后暫停真空；濾餅用酒精的水溶液(濃度為30％)，洗滌三次(每次用40L)，抽干得濕粉。儲罐間收集洗液回收。
將濕粉過篩，轉移至雙錐干燥器內，打開雙錐夾套蒸汽閥門，控制烘干溫度在80±5℃之間，真空干燥至水分＜5％。
實施例2量取丙酮50L和去離子水50L，依次加入縮合罐中，配制丙酮的水溶液；開啟攪拌及夾套冷卻水，再加入20kg 6-APA。將溫度計及pH計的電極插入料液中，當溫度降至15℃以下時，開始向罐內加入濃度為10％NaOH溶液，保持pH值為7-8，使6-APA逐漸溶解為止。
按照6-APA與鄰氯苯甲異噁唑酰氯的摩爾比為1∶(0.95-1.15)的比例，稱取鄰氯苯甲異噁唑酰氯，當6-APA溶液的溫度冷卻至10℃以下時，開始向罐內加入鄰氯苯甲異噁唑酰氯。然后開始加入濃度為10％NaOH溶液，控制罐內的pH值為6-7，溫度不超過20℃，直至pH值穩定在6.5且反應液澄清為止。
縮合罐加空壓，通過除菌濾器壓入無菌室的結晶罐內，壓料完畢后，用30L丙酮和20L去離子水沖洗縮合罐并頂洗濾器一次，直至全部壓入結晶罐。
在配制罐內加入理論量的DBED，加去離子水稀釋，使其濃度為0.1g/ml，攪拌并用夾套熱水加熱使DBED溶解，然后放入適量活性炭，攪拌。取樣測定DBED的含量，合格后，通過除菌濾器壓入無菌室，待用。
將結晶罐內的料液用夾套熱水升溫至40℃，開啟攪拌，然后向罐內緩慢、勻速加入DBED溶液，加完后，再繼續攪拌30min。
打開結晶罐放料閥，使結晶料液放入抽濾罐，同時開啟真空抽濾，儲罐間收集母液回收利用；放料后，用去離子水沖洗結晶罐壁，一并放入抽濾罐，抽干后暫停真空。濾餅用丙酮的水溶液(濃度為100％)，洗滌三次(每次用40L)，抽干得濕粉。儲罐間收集洗液回收。
將濕粉過篩，轉移至雙錐干燥器內，打開雙錐夾套蒸汽閥門，控制烘干溫度在80±5℃之間，真空干燥至水分＜5％。
權利要求
1.一種鄰氯芐星青霉素合成工藝，其特征在于將6-氨基青霉烷酸在有機溶劑的水溶液中先溶于稀堿液成鈉鹽后，與鄰氯苯甲異噁唑酰氯縮合直接得到鄰氯青霉素鈉的溶液，再與N，N-二芐基乙二胺二醋酸進行復分解反應得到本品；其具體工藝步驟如下(1)按有機溶劑與水的比為(1-5)∶1的比例配制有機溶劑的水溶液，并加入縮合罐中，開啟攪拌及夾套冷卻水，按66-200克/每升有機溶劑水溶液加入6-氨基青霉烷酸；當溫度降至15℃以下時，開始向罐內加入濃度為10％的NaOH溶液，保持PH值為7-8，使6-氨基青霉烷酸逐漸溶解為止；(2)按6-氨基青霉烷酸與鄰氯苯甲異噁唑酰氯的摩爾比為1∶(0.95-1.15)的比例稱取鄰氯苯甲異噁唑酰氯，當上述(1)步中的鈉鹽溶液的溫度冷卻至10℃以下時，開始向罐內加入稱量好的鄰氯苯甲異噁唑酰氯，然后開始加入濃度為10％的NaOH溶液，并控制罐內的PH值為6-7，溫度不超過20℃，直至PH值穩定在6.5且反應液澄清為止；(3)將上述(2)中的澄清反應液通過除菌濾器壓入無菌室的結晶罐內；(4)在配制罐中加入理論量的N，N-二芐基乙二胺二醋酸，并加水稀釋使其濃度控制在0.1-0.3g/ml，攪拌并用夾套熱水加熱使N，N-二芐基乙二胺二醋酸溶解，然后放入活性炭進行攪拌，以脫色及吸收雜質；取樣測定N，N-二芐基乙二胺二醋酸的含量，合格后通過除菌濾器壓入無菌室，待用；(5)將結晶罐內的料液用夾套水使料液溫度達到10-40℃，開啟攪拌，然后向罐內緩慢、均勻加入N，N-二芐基乙二胺二醋酸溶液，加完后再繼續攪拌30分鐘；(6)打開結晶罐放料閥，使結晶料液放入抽濾罐，同時開啟真空抽濾，抽干得濕濾餅；濾餅用上述(1)步中有機溶劑的水溶液洗滌三次，每次洗滌用40L有機溶劑的水溶液，并且有機溶劑的水溶液的濃度為30-100％，抽干得濕粉；(7)將濕粉過篩，轉移至雙錐干燥器內，打開雙錐夾套蒸汽閥門，控制烘干溫度為80±5℃，真空干燥至水分小于5％。
2.根據權利要求1所述的一種鄰氯芐星青霉素合成工藝，其特征在于所述的有機溶劑為酒精或丙酮。
3.根據權利要求2所述的一種鄰氯芐星青霉素合成工藝，其特征在于所述的水為去離子水。
全文摘要
本發明涉及一種鄰氯芐星青霉素合成工藝，將6－氨基青霉烷酸在有機溶劑的水溶液中先溶于稀堿液成鈉鹽后，與鄰氯苯甲異噁唑酰氯縮合直接得到鄰氯青霉素鈉的溶液，再與N，N－二芐基乙二胺二醋酸進行復分解反應得到本品。本發明的有益效果是其工藝簡單，操作簡便，成本低，易于工業化生產。
文檔編號C07D499/76GK1613859SQ20041001248
公開日2005年5月11日 申請日期2004年8月11日 優先權日2004年8月11日
發明者李勇, 張延峰, 張勇, 張立輝, 吳愛寶, 郭惠娟 申請人:石藥集團中諾藥業(石家莊)有限公司