專利名稱：Ca4的前體化合物水溶性水楊酰胺磷酸銨鹽及合成方法
技術領域：
本發明涉及一種CA4的前體化合物水溶性水楊酰胺磷酸銨鹽及合成方法，屬于CA4的衍生物制備技術。
背景技術：
癌癥在全球范圍內已經成為常見的多發病，每年新發病例估計有635萬，全球年死亡人數高達600萬，且發病率仍呈現上升的趨勢。在我國，有關統計表明，最近幾年，癌癥死亡人數年高達100萬例，已經成為人類的主要病死因之一。由此可見，癌癥極大地危害著人類的生存健康，攻克癌癥是全球面臨的一項難題和迫切任務。
藥物治療是癌癥治療的三大療法之一。近年來，各類抗癌藥物競相問世，使癌癥治療在臨床上得到一定的改觀，但仍面臨嚴峻的挑戰。科學研究發現，腫瘤的生長是血管依賴性的。尋找新型的腫瘤血管生長抑制劑，已成為當今腫瘤研究和尋找治療藥物的新途徑。
現已發現，在南非Combretum caffrum樹干中提取分離的二苯乙烯類化合物Cobretastatin4(CA4)(美國專利，Feb，22，1988；4,996,237)具有抗腫瘤活性，它直接作用于內皮細胞，誘導增殖的內皮細胞凋亡，從而抑制腫瘤血管的生成。但是，由于此化合物水溶性很差，使其臨床應用受到很大的限制。因此，通過一系列結構改造，尋找一種既能提高其水溶性，又不降低其活性的衍生物顯得尤為迫切。CA4被發現至今，其多種衍生物已相繼出現。典型的例如，CA4磷酸鹽衍生物CA4P(美國專利，Jul，23，1993；5,561,122)，CA4P在體內迅速去磷酸化生成CA4，血漿半衰期為30min，其體內抗腫瘤活性大大提高。通過研究證實，CA4P可以抑制為癌細胞提供養分的血管組織的生長，但它不會破壞正常血管。CA4P不僅在腫瘤方面的研究取得應用的進展，在治療各種眼科疾病狀況下異常血管形成方面亦取得突破性的進展，有可能成為治療增生性視網膜病變的新型藥物。OXiGENE已完成CA4P在美國和歐洲三中心的II期臨床研究。但研究發現，其存在副作用是導致病人腫塊的劇烈疼痛。
在國內也有類似的CA4磷酸鹽的專利(中國專利01803140)。另外，國內專利申請還報道了CA4磷酰膽堿類的一系列前體藥物(申請號03135840.3).所有這些努力雖然解決了天然CA4的溶解性問題，但它們存在的最大缺陷是不能減輕癌癥病發時劇烈的腫塊疼痛。
發明內容
本發明提供了一種CA4的前體化合物水溶性水楊酰胺磷酸銨鹽及合成方法，該CA4的前體化合物，大大改善了天然CA4的溶解性，其制備過程相對簡單。
本發明是通過下述技術方案而實現的，一種CA4的前體化合物水溶性水楊酰胺磷酸銨鹽，其特征在于結構為式I所示 上述結構的化合物的合成方法，其特征在于包括以下過程1.將cis-CA4與II式所示化合物(2-氯-5，6-苯并-1，3，2-二氧磷雜環己-2，4-二酮)按摩爾比為1∶1～5加入到無水的苯或甲苯中，在-5～25℃下攪拌，滴加與2-氯-5，6-苯并-1，3，2-二氧磷雜環己-2，4-二酮等摩爾的無水吡啶，反應2～10小時。反應液用無水的石油醚與乙酸乙酯體積比為3∶2的洗脫劑進行硅膠層析，濃縮，干燥后得到III式所示的化合物(2-{2-甲氧-5-[(Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基}-5，6-苯并-1，3，2-二氧磷雜環己-2，4-二酮)。
2.用甲苯、丙酮、乙醚或二氯甲烷將III式所示化合物溶解，在室溫下通干燥的氨氣1～10分鐘使之充分反應后，有沉淀析出，過濾，得I式所示化合物(O-(2-氨甲酰苯基)-O’-{2-甲氧-5-[(Z)-2-(-3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基}磷酸銨)。
本發明與現有技術相比具有如下優點制備過程相對簡單，所制得的化合物有良好的溶解性，同時在分解時產生具有止痛且無毒副作用的水楊酰胺，水楊酰胺為藥典上收錄的止痛藥。正因為該化合物具有以上特點，所以，本發明的I式所示化合物(O-(2-氨甲酰苯基)-O’-{2-甲氧-5-[(Z)-2-(-3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基}磷酸銨)具有極大的藥物開發前景，該化合物以其片狀、膠囊、丸狀、注射用針劑的形態存在。
具體實施例方式
實施例一1.III式所示化合物的合成將1.00g cis-CA4，1.04g II式所示的化合物和15ml無水苯置于干燥的反應瓶中，在冰水浴中攪拌，滴加0.38ml無水吡啶，2小時后，反應完成。用無水的石油醚與乙酸乙酯體積比為3∶2的洗脫劑進行硅膠層析，濃縮，干燥后得III式所示化合物1.18g，產率為74.6％。其相應的波譜數據如下IR(KBr，cm-1)3030，2925，2853，1780，1577，1459，1116，991，953；1HNMR(CDCl3，ppm)3.72(s，9H)，3.84(s，3H)，6.47(m，4H)，6.79(d，J＝9.0，1H)，7.11(d，J＝9.0，1H)，7.23(m，2H)，7.38(m，1H)，7.75(t，1H)，8.12(d，J＝2.0，1H)。
2.I式所示化合物的合成將1.00g III式所示化合物和10ml無水甲苯置于干燥的反應瓶中，通干燥的氨氣，反應5分鐘后，析出沉淀，過濾，干燥后得化合物I 1.05g，產率98.3％。其相應的波譜數據如下IR(KBr，cm-1)3176，2960，2839，1662，1609，1580，1510，1455，1296，1238，1124，1096，904；1HNMR(DMSO-d6，ppm)3.61(s，6H)，3.62(s，3H)，3.67(s，3H)，6.39(d，J＝12.5，1H)，6.45(d，J＝12.5，1H)，6.53(s，2H)，6.87～7.78(m，8H)。
實施例二1.III式所示化合物的合成將1.00g cis-CA4，1.73g II式所示的化合物和15ml無水苯置于干燥的反應瓶中，室溫攪拌，滴加0.63ml無水吡啶，1.5小時后，反應完成。用無水的石油醚與乙酸乙酯體積比為3∶2的洗脫劑進行硅膠層析，濃縮，干燥后得III式所示化合物1.20g，產率為75.9％。相應的波譜數據同實施例一所示。
2.I式所示化合物的合成將1.00g III式所示化合物和10ml無水甲苯置于干燥的反應瓶中，通干燥的氨氣，反應5分鐘后，析出沉淀，過濾，干燥，得化合物I 1.052g，產率99.0％。相應的波譜數據同實施例一所示。
實施例三1.III式所示化合物的合成將1.00g cis-CA4，2.08g II式所示的化合物和15ml無水甲苯置于干燥的反應瓶中，在冰水浴中攪拌，滴加0.75ml無水吡啶，1.5小時后，反應完成。用無水的石油醚與乙酸乙酯體積比為3∶2的洗脫劑進行硅膠層析，濃縮，干燥后得III式所示化合物1.21g，產率為76.5.％。相應的波譜數據同實施例一所示。
2.I式所示化合物的合成將1.00g III式所示化合物和10ml無水二氯甲烷置于干燥的反應瓶中，通干燥的氨氣，反應5分鐘后，析出沉淀，過濾，干燥后得化合物I 1.04g，產率97.4％。相應的波譜數據同實施例一所示。
實施例四1.III式所示化合物的合成將1.00g cis-CA4，1.38g II式所示的化合物和15ml無水甲苯置于干燥的反應瓶中，室溫攪拌，滴加0.50ml無水吡啶，1.5小時后，反應完成。用無水的石油醚與乙酸乙酯體積比為3∶2的洗脫劑進行硅膠層析，濃縮，干燥后得III式所示化合物1.22g，產率為77.2％。相應的波譜數據同實施例一所示。
2.I式所示化合物的合成將1.00g III式所示化合物和10ml無水二氯甲烷置于干燥的反應瓶中，通干燥的氨氣，反應5分鐘后，析出沉淀，過濾，干燥后得化合物I 1.04g，產率97.4％。相應的波譜數據同實施例一所示。
實施例五1.III式所示化合物的合成將1.00g cis-CA4，1.38g II式所示的化合物和15ml無水苯置于干燥的反應瓶中，在冰水浴中攪拌，滴加0.50ml無水吡啶，2小時后，反應完成。用無水的石油醚與乙酸乙酯體積比為3∶2的洗脫劑進行硅膠層析，濃縮，干燥后得III式所示化合物1.17g，產率為74.0％。相應的波譜數據同實施例一所示。
2.I式所示化合物的合成將1.00g III式所示化合物和10ml無水乙醚置于干燥的反應瓶中，通干燥的氨氣，反應5分鐘后，析出沉淀，過濾，干燥，得化合物I 1.03g，產率96.4％。相應的波譜數據同實施例一所示。
實施例六1.III式所示化合物的合成將1.00g cis-CA4，1.38g II式所示的化合物和15ml無水苯置于干燥的反應瓶中，室溫攪拌，滴加0.50ml無水吡啶，2小時后，反應完成。用無水的石油醚與乙酸乙酯體積比為3∶2的洗脫劑進行硅膠層析，濃縮，干燥后得III式所示化合物1.18g，產率為75.6％。相應的波譜數據同實施例一所示。
2.I式所示化合物的合成將1.00g III式所示化合物和10ml無水丙酮置于干燥的反應瓶中，通干燥的氨氣，反應5分鐘后，析出沉淀，過濾，干燥，得化合物I 1.02g，產率95.5％。相應的波譜數據同實施例一所示。
權利要求
1.一種CA4的前體化合物水溶性水楊酰胺磷酸銨鹽，其特征在于結構為式I所示
2.一種按權利要求1所述的化合物的合成方法，其特征在于包括以下過程1).將cis-CA4與2-氯-5，6-苯并-1，3，2-二氧磷雜環己-2，4-二酮按摩爾比為1∶1～5加入到無水的苯或甲苯中，在-5～25℃下攪拌，滴加與2-氯-5，6-苯并-1，3，2-二氧磷雜環己-2，4-二酮等摩爾的無水吡啶，反應2～10小時，反應液用無水的石油醚與乙酸乙酯體積比為3∶2的洗脫劑進行硅膠層析，濃縮，干燥后得到2-{2-甲氧-5-[(Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基}-5，6-苯并-1，3，2-二氧磷雜環己-2，4-二酮；2).用甲苯、丙酮、乙醚或二氯甲烷將2-{2-甲氧-5-[(Z)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基}-5，6-苯并-1，3，2-二氧磷雜環己-2，4-二酮溶解，在室溫下通干燥的氨氣1～10分鐘使之充分反應后，沉淀析出物，過濾，得I式所示化合物，即O-(2-氨甲酰苯基)-O’-{2-甲氧-5-[(Z)-2-(-3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基}磷酸銨。
全文摘要
本發明公開了一種CA4的前體化合物水溶性水楊酰胺磷酸銨鹽及合成方法，屬于CA4的衍生物制備技術。該化合物的結構為式I所示，合成方法包括將cis－CA4與2－氯－5，6－苯并－1，3，2－二氧磷雜環己－2，4－二酮按摩爾比加入到苯或甲苯中，攪拌下滴加吡啶，反應液進行硅膠層析，濃縮，干燥后得2－{2－甲氧－5－[(Z)－2－(3，4，5－三甲氧基苯基)乙烯基]苯氧基}－5，6－苯并－1，3，2－二氧磷雜環己－2，4－二酮，再用甲苯等溶解該化合物，在室溫下通氨氣反應，沉淀析出物，過濾，得I式所示化合物。本發明優點，制備過程相對簡單，所制得的化合物有良好的溶解性，同時在分解時產生具有止痛且無毒副作用的水楊酰胺。該化合物以其片狀、膠囊、丸狀、注射用針劑的形態存在，具有極大的藥物開發前景。
文檔編號C07F9/12GK1749261SQ200510015490
公開日2006年3月22日 申請日期2005年10月18日 優先權日2005年10月18日
發明者李春葆, 李大昌 申請人:天津大學