適用作h的制作方法

專利名稱：適用作h的制作方法
技術領域：
本發明涉及以下通式的3-或4-單取代酚及苯硫酚衍生物 其中R、X、Y、Z、m及p具有下文所示的含義，并涉及用于制備該衍生物的方法、制備該衍生物中所用的中間體、包含該衍生物的組合物和該衍生物的用途。
背景技術：
組織胺H3受體尤其發現于外周神經的突觸前端，在此處它們調節自主神經傳遞且調節多種在自主神經系統控制下的末端器官反應。它們也為異源受體，調節例如多巴胺、谷氨酸、去甲腎上腺素、5-羥色胺、GABA、乙酰膽堿、某些肽類及共遞質等多種其它神經傳遞質的釋放。
近來，已開發了多種組織胺H3受體配體。Expert Opin.Ther.Patents(2003)，13(6)中給出了H3配體研究及專利申請現狀的概述。可在WO02/76925、WO00/06254、WO02/12190、WO02/12214及WO02/06223中發現組織胺H3受體配體的實例。
認為H3受體配體適于治療包括中樞神經系統障礙及炎性障礙的多種疾病。認為用H3配體治療的疾病的實例為炎性腸疾病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、睡眠障礙、偏頭痛、運動障礙、壓力誘發的焦慮、精神病障礙、癲癇、認知缺陷性疾病(例如阿爾茨海默氏病或輕度認知損害)、抑郁癥、心境障礙、精神分裂癥、焦慮障礙、注意渙散多動癥(ADHD)、精神病障礙、肥胖、頭暈、癲癇、運動病、眩暈、呼吸疾病(例如成人呼吸窘迫綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、哮喘、肺氣腫、鼻炎、慢性鼻竇炎)、過敏、過敏誘發的氣道反應、過敏性鼻炎、病毒性鼻炎、非過敏性鼻炎、全年及季節性鼻炎、鼻充血及過敏性充血。
盡管已知H3配體，但仍然需要提供作為良好藥物候選物的新穎H3配體。具體地說，優選的化合物應與組織胺H3受體強效結合，同時對其它受體幾乎不顯示親和力。該化合物應從胃腸道良好吸收、代謝穩定且具有有利的藥物動力學特性。它們應無毒且幾乎不顯示副作用。

發明內容
在本上下文中，本發明涉及通式(1)的新穎取代酚及苯硫酚衍生物 或其藥學上可接受的鹽，其中式-Z-R的取代基處于該苯基的間或對位；X選自-CN、-CH2OH、-CH2-O-(C1-C4)烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C4)烷基、-CH2-NR1R2、-C(O)NR3R4、-CH2-O-het2、-CH2-het1及het1，-CH2-het1及het1中的het1基團任選被獨立選自以下基團的一個或兩個取代基取代鹵素、氰基、(C1-C4)烷基、-S-(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基；R1為氫或任選被(C3-C6)環烷基取代的(C1-C4)烷基；R2選自由以下各基團組成的組氫；(C1-C6)烷基，其任選被獨立選自以下基團的一個或兩個取代基取代(C3-C6)環烷基、羥基、-S-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-SO2-(C1-C4)烷基、-SO-(C1-C4)烷基、鹵素、het1、氨基、(C1-C4)烷氨基、[(C1-C4)烷基]2氨基及苯基，該苯基任選被獨立選自以下基團的一個或兩個取代基取代鹵素、羥基、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基；(C3-C6)環烷基；het2，其任選被獨立選自以下基團的一個或兩個取代基取代鹵素、氰基、(C1-C4)烷基、NH2及(C1-C4)烷氧基；-SO2-R5，其中R5選自由以下基團組成的組(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷氨基、[(C1-C4)烷基]2氨基、苯基及-(C1-C4)烷基-苯基，該苯基任選被獨立選自以下基團的一個或兩個取代基取代鹵素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基；以及-C(O)-R6，其中R6選自由以下基團組成的組(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷氨基、[(C1-C4)烷基]2氨基、苯基及-(C1-C4)烷基-苯基，該苯基任選被獨立選自以下基團的一個或兩個取代基取代鹵素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基；或，R1及R2與其所連接的N原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元飽和雜環，其中一個C原子可由N、O、S、SO或SO2置換，且其中該飽和雜環任選被獨立選自以下基團的一個或兩個基團取代羥基、鹵素、＝O、(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、[(C1-C4)烷基]2氨基、氨基、(C1-C4)烷氨基、-C(O)NH2、C(O)O(C1-C4)烷基及吡咯烷酮；R3與R4各自獨立地選自氫、(C3-C6)環烷基及(C1-C4)烷基，該(C3-C6)環烷基及(C1-C4)烷基任選被氨基、(C1-C4)烷氨基、[(C1-C4)烷基]2氨基或(C3-C6)環烷基取代，或R3及R4與其所連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元飽和雜環，其中一個C原子可由N或O置換，且其中該飽和雜環任選被(C1-C4)烷基、[(C1-C4)烷基]2氨基、氨基、(C1-C4)烷氨基或-C(O)(C1-C4)烷基取代，該-C(O)(C1-C4)烷基任選被甲氧基或乙氧基取代；Y選自CH2、CH(OH)、O、C＝O及N，該N被H、(C1-C4)烷基、C(O)(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基取代；Z選自O、S、SO及SO2；m及p均為整數，其獨立為1、2或3，其條件為m+p等于或小于4，以使由下式形成的環 為4-、5-或6-元環；且R為下式的基團 其中*代表與Z的連接點，L為直鏈或支鏈(C2-C6)亞烷基且R7與R8各自獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、羥基(C1-C6)烷基，或R7及R8與其所連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元飽和雜環，其中一個C原子任選由N、O、S、SO或SO2置換且其中該飽和雜環任選被獨立選自以下基團的一個或兩個基團取代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、羥基、C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基-NH2、-C(O)NH2、鹵素、氨基、(C1-C4)烷氨基及[(C1-C4)烷基]2氨基，或R為下式的基團 其中*代表與Z的連接點，含N的環為4-至7-元飽和雜環，n為等于0、1或2的整數且R9代表選自氫、(C1-C4)烷基、羥基(C1-C6烷基)及(C3-C6)環烷基的取代基；het1選自具有5至10個環成員的單環或雙環雜芳族基團，該基團含有選自氮、氧及硫的1、2、3或4個雜原子；且het2選自具有5至10個環成員的單環或雙環雜芳族基團，該基團含有選自氮、氧及硫的1、2、3或4個雜原子。
已發現，該化合物為H3配體且因此尤其適用于治療與H3相關的疾病，例如神經障礙或發炎、呼吸及過敏性疾病、障礙及病況。
在本發明說明中，除非另外說明，否則使用以下定義。
″鹵素″表示選自由氟、氯、溴及碘組成的組的鹵素原子。
″(C1-Cx)烷基″表示具有1至x個碳原子的飽和、直鏈或支鏈烴基，且包括(例如)(當x＝4時)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基及叔丁基，且另外包括(當x＝6時)戊基、1-戊基、正戊基及己基。若該烷基帶有取代基或為另一基團的取代基，則此定義也適用，例如適用于-S-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-SO2-(C1-C4)烷基、-SO-(C1-C4)烷基、-CH2-O-(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氨基、[(C1-C4)烷基]2氨基、-(C1-C4)烷基-苯基、-(C1-C4)烷基(C3-C6)環烷基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基。
″(C1-C4)烷氧基″表示直鏈及支鏈烷氧基，且包括(例如)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。
″(C2-C6)亞烷基″表示由含有2至6個碳原子的直鏈或支鏈烷烴衍生的二價基團。(C2-C6)亞烷基的實例為亞甲基、亞乙基(1，2-亞乙基或1，1-亞乙基)、三亞甲基(1，3-亞丙基)、四亞甲基(1，4-亞丁基)、五亞甲基及六亞甲基。
″羥基(C1-C4)烷基″為經羥基取代的烷基。除非另外陳述，否則其可含有1或多個羥基取代基。合適的羥基(C1-C4)烷基的實例為羥甲基、1-羥乙基或2-羥乙基。
″(C3-C6)環烷基″表示具有3至6個碳原子的飽和單環碳環基，且包括(例如)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
在由鹵素取代(C1-Cx)烷基的情況下，除非另外陳述，否則該基團可含有1或多個鹵素原子。該鹵素優選為氟、氯、溴或碘，具體地說為氟或氯。例如，在經氟取代的烷基中，甲基可作為二氟甲基或三氟甲基存在。
″飽和雜環″表示具有4至7個環成員的飽和單環基，其含有1個氮原子且任選具有選自氮、氧及硫的另外雜原子。飽和雜環的實例為吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、氧氮雜環庚烷基(oxazepanyl)及氮雜環庚烷基(azepanyl)。
het1與het2為具有5至10個環成員的單環或雙環雜芳族基團，其含有選自氮、氧及硫的1、2、3或4個雜原子。具體地說，該雜芳族基團含有(a)1至4個氮原子；(b)一個氧原子或一個硫原子；或(c)1個氧原子或1個硫原子與1或2個氮原子。het2優選是C連接的，其是指該基團由環碳原子連接至相鄰原子。het1可經C連接或經N連接。如上文對根據本發明的通式(1)中的X及R2的定義所示，該雜芳基可未經取代、經單取代或雙取代。雜芳基的實例包括(但不限于)噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻二嗪基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、吲嗪基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、呔嗪基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡咯并吡嗪基、吡咯并吡啶基及咪唑并吡啶基。對het1與het2的優選定義將于下文中給出。
在根據本發明的通式(1)中，當一個基團被單-或多-取代時，除非另外陳述，否則該取代基可位于任何所要位置。另外，當一個基團被多取代時，除非另外陳述，否則該取代基可相同或可不同。
根據本發明的優選方面，X選自-CN、-CH2OH、-C(O)OH、-CH2-NR1R2、-C(O)NR3R4、-CH2-het1及het1，-CH2-het1及het1中的het1任選被(C1-C4)烷基取代一次或兩次，更優選X選自-CH2-NR1R2、-CONR3R4、-CH2-het1及het1，-CH2-het1及het1中的het1任選被(C1-C4)烷基取代一次或兩次，其中R1、R2、R3、R4及het1如上文所定義。
het1優選選自5或6元單環雜芳族基或9元雙環雜芳族基，各雜芳族基含有1至3個氮原子，或含有1至2個氮原子及1個氧原子，或含有1個氮原子及1個硫原子，且各雜芳族基任選被(C1-C4)烷基取代一次或兩次，且優選地任選被(C1-C2)烷基取代一次或兩次。
更優選地，X為噻唑基、苯并咪唑基甲基-、吡啶基、唑基、咪唑并吡啶基甲基-、嘧啶基、咪唑基、咪唑基甲基-或三唑基甲基-，該噻唑基、苯并咪唑基甲基-、吡啶基、唑基、咪唑并吡啶基甲基-、嘧啶基、咪唑基、咪唑基甲基-及三唑基甲基-各自任選被一個甲基取代。
R1優選為氫、甲基或乙基。
R2優選選自由以下基團組成的組氫；(C1-C6)烷基，其任選被獨立選自以下基團的一個或兩個取代基取代-S-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-SO2-(C1-C4)烷基及苯基，該苯基任選被獨立選自以下基團的一個或兩個取代基取代鹵素、羥基、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基；(C3-C6)環烷基；het2，其任選被獨立選自以下基團的一個或兩個取代基取代鹵素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，其中het2如上文所定義；-SO2-R5，其中R5選自由以下基團組成的組(C1-C4)烷基、[(C1-C4)烷基]2氨基、苯基及-(C1-C4)烷基-苯基，其中該苯基任選被獨立選自鹵素及氰基的一個取代基取代；以及-C(O)-R6，其中R6選自由以下基團組成的組(C1-C4)烷基、[(C1-C4)烷基]2氨基、氨基及-(C1-C4)烷基-苯基，該苯基任選被獨立選自以下基團的一個或兩個取代基取代鹵素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基。
更優選地，R2選自由以下基團組成的組(C1-C3)烷基，其任選被-O-(C1-C3)烷基取代，優選經甲氧基取代；
(C3-C5)環烷基；het2，其中het2優選選自由5或6元單環雜芳族環系統組成的組，該系統含有1至2個氮原子或含有一個氮原子及1個氧原子，或含有1個氮原子及1個硫原子，該het2任選被獨立選自以下基團的一個或兩個取代基取代鹵素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，優選經(C1-C4)烷基取代；SO2-R5，其中R5選自由以下基團組成的組(C1-C4)烷基、[(C1-C4)烷基]2氨基、苯基及-(C1-C4)烷基-苯基，其中該苯基任選被獨立選自鹵素及氰基的1個取代基取代，且其中R5優選為(C1-C4)烷基；C(O)-R6，其中R6選自由以下基團組成的組(C1-C4)烷基、[(C1-C4)烷基]2氨基、氨基及-(C1-C4)烷基-苯基，該苯基任選被獨立選自以下基團的一個或兩個取代基取代鹵素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，且其中R6優選為(C1-C4)烷基。
在本發明的另一方面中，R2優選為任選被甲氧基取代的(C1-C3)烷基。
het2優選選自由含有1或2個氮原子的5或6元單環雜芳族環系統組成的組。
在本發明的另一方面中，R2優選為噠嗪基。
根據本發明的進一步優選方面，R1及R2與其所連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元飽和雜環，其中一個C原子可由N、O、S、SO或SO2置換，且其中該飽和雜環任選被獨立選自以下基團的一個或兩個基取代羥基、鹵素、＝O、(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、[(C1-C4)烷基]2氨基、-C(O)NH2、C(O)O(C1-C4)烷基及吡咯烷酮；更優選地，R1及R2與其所連接的N原子一起形成選自以下基團的5-或6-元飽和雜環
該基團任選被獨立選自羥基、氟、羥甲基、甲氧基甲基、SO2(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)NH2及吡咯烷酮的一個或兩個基團取代。
甚至更優選地，R1及R2與其所連接的N原子一起形成嗎啉基。
優選地，R3與R4各自獨立地選自氫及(C1-C4)烷基，或R3及R4與其所連接的N原子一起形成4、5或6元飽和雜環，其中一個C原子可由N或O置換，且其中該飽和雜環任選被(C1-C4)烷基取代。
更優選地，R3與R4系獨立選自氫、甲基及乙基，或R3及R4與其所連接的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吖丁啶基環(各吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及吖丁啶基環任選被甲基取代)。
優選地，Y選自CH2、CH(OH)、O及C＝O，更優選Y為O。
優選地，Z為O。
優選地，m等于1或2且p等于2，更優選地，m與p均為2。
在本發明的一個優選方面中，R為下式的基團 其中*代表與Z的連接點，L為(C2-C5)亞烷基且R7與R8各自獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、羥基(C1-C6)烷基，或R7及R8與其所連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元飽和雜環，其中一個C原子任選由N、O、S、SO或SO2置換且其中該飽和雜環任選被選自以下基團的一個或兩個基團取代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、羥基、C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基-NH2、-C(O)NH2及鹵素。該4-、5-、6-或7-元飽和雜環的實例為 甚至更優選地，R7及R8與其所連接的N原子一起形成嗎啉基或氧氮雜環庚烷基。
在另一優選方面中，R7及R8與其所連接的N原子一起形成4-、5-或6-元飽和雜環，其任選被一個或兩個(C1-C4)烷基取代，優選經甲基取代。在另一更優選方面中，該飽和雜環為任選被一個或兩個甲基取代的吡咯烷基。
優選地，L為亞丙基。
根據本發明的另一優選方面，R為下式的基團 其中*代表與Z的連接點，含N的環為4-或6-元飽和雜環，n為等于0或1的整數，且R9代表選自氫、(C1-C4)烷基及(C3-C6)環烷基的取代基。
優選地，R9為異丙基或環丁基。
當式(1)化合物中的基團之一被鹵素取代時，一般經氟或氯取代，尤其優選被氟取代。
本發明的尤其優選化合物包括以下那些化合物，其中式(1)中的各變量選自各變量的合適基團和/或優選基團。本發明的甚至更優選的化合物包括以下那些化合物，其中式(1)中的各變量選自各變量的更優選基團或最優選基團。
根據本發明的特定方面，將以下化合物排除在本發明的外式(1)化合物，其中Y為O，Z為O，R為下式的基團 其中R10為氫或(C1-C4)烷基，R11為(C1-C4)烷氧基、羥基或N((C1-C4)烷基)2且X為-CN、-CH2OH、-CH2-O-(C1-C4)烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C4)烷基、-CONR3R4或CH2NR1R2，其中R1為氫或(C1-C4)烷基，且R2為氫、(C1-C4)烷基(任選由苯基取代)或-C(O)(C1-C4)烷基中的任一者。
在本發明的另一實施方案中，提供選自以下的式(1)化合物3-(4-{4-[(二甲氨基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-基}苯氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺；1-異丙基-4-{4-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}哌啶；4-甲基-2-{4-[4-(4-吡咯烷-1-基丁氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}-1，3-噻唑；2-{4-[4-(4-吡咯烷-1-基丁氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}-1，3-噻唑；4-(4-{3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基}苯基}四氫-2H-吡喃-4-腈；4-[4-(4-吡咯烷-1-基丁氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；1-({4-[4-(4-吡咯烷-1-基丁氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}羰基)吡咯烷；N-乙基-N′，N′-二甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)乙-1，2-二胺；1-(4-{4-[4-(吖丁啶-1-基羰基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丁基)吡咯烷；N，N-二甲基-4-[4-(4-吡咯烷-1-基丁氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-甲基-1-吡啶-2-基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)甲胺；1-環己基-N-甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)甲胺；N，N-二甲基-1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}羰基)吖丁啶-3-胺；N，N，N′-三甲基-N′-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)乙-1，2-二胺；N，N-二甲基-1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)吖丁啶-3-胺；N-(3-{4-[4-(氨基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)環丁胺；3-{4-[4-(氨基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}-N-乙基-N-甲基丙-1-胺；N-環丁基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-環戊基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-(環丙基甲基)-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-環己基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；1-(4-{4-[(2-吡咯烷-1-基乙基)硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基}甲胺；N，N-二甲基-1-(4-{4-[(2-吡咯烷-1-基乙基)硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺；
1-[3-(4-{4-[(二甲氨基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-基}苯氧基)丙基]吡咯烷-3-醇；1-[4-(4-{3-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]丙氧基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-基1-N，N-二甲基甲胺；1-[(4-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)羰基]哌啶；1-[3-({4-[4-(吡咯烷-1-基羰基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯基}硫基)丙基]吡咯烷；(4-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇；N-乙基-N-({4-[4-(3-硫代嗎啉-4-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)乙酰胺；N，N-二甲基-1-[4-(4-{3-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]丙氧基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲胺；N-[(4-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]乙酰胺；N-[(4-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]乙胺；N-甲基-N-[(4-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]乙胺；N-乙基-N-[(4-(4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]乙酰胺；N-甲基-N-({4-[4-(3-硫代嗎啉-4-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)乙胺；N-乙基-N-((4-[4-(3-硫代嗎啉-4-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)乙胺；4-(3-{4-[4-(吡咯烷-1-基羰基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)硫代嗎啉；N-乙基-N-[(4-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]乙胺；
N-({4-[4-(3-硫代嗎啉-4-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)吡啶-2-胺；4-[(4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶；4-[3-(4-{1-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]環己基}苯氧基)丙基]嗎啉；4-(3-{4-[1-(哌嗪-1-基羰基)環己基]苯氧基}丙基)嗎啉；(4-{4-[(1-異丙基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇；4-[3-(4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]四氫-2H-吡喃-4-基}苯氧基)丙基]嗎啉；4-(3-{4-[4-(哌嗪-1-基羰基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)嗎啉；4-[(4-{4-[(1-異丙基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶；4-[(4-(4-[(1-異丙基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基)四氫-2H-吡喃-4-基)羰基]嗎啉；4-{4-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}-1-異丙基哌啶；4-[4-(1-甲基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-腈；4-(4-{3-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-腈；4-{4-[(1-乙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-腈；4-{4-[(1-丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-腈；(3R)-N，N-二甲基-1-[3-(4-{4-[(甲基氨基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-基}苯氧基)丙基]吡咯烷-3-胺；N-{[4-(4-{3-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}-N-甲基甲磺酰胺；(3R)-1-{3-[4-(4-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-基)苯氧基]丙基}-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺；N-{[4-(4-{3-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}-N，N′，N′-三甲基脲；(3R)-N，N-二甲基-1-(3-{4-[4-(1，3-噻唑-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)吡咯烷-3-胺；(3R)-N，N-二甲基-1-(3-{4-[4-(嗎啉-4-基羰基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)吡咯烷-3-胺；N-{[4-(4-{3-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}-N-甲基嘧啶-2-胺；(3R)-N，N-二甲基-1-(3-{4-[4-(嗎啉-4-基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)吡咯烷-3-胺；1-異丙基-4-{4-[4-(哌啶-1-基羰基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}哌啶；4-[(4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)羰基]嗎啉；N-異丙基-4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-N-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；N*4*-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-吡啶-3，4-二胺；N*2*-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-吡啶-2，3-二胺。
式(1)的尤其優選化合物如下文實施例部分所述。當在該實施例中獲得鹽形式時，本發明的化合物包括其游離堿，例如{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺；{4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺；以及二甲基-{4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]四氫-吡喃-4-基甲基}胺。
在本發明的另一實施方案中，尤其優選的實例為{4-[4-(1-異丙基哌啶-4-基氧基)苯基]四氫吡喃-4-基甲基}二甲基-胺；二甲基-{4-[4-(4-吡咯烷-1-基丁氧基)苯基]四氫-吡喃-4-基甲基}胺；
{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺；二甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基1-四氫吡喃-4-基甲基}胺；{4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺；二甲基-{4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]四-氫吡喃-4-基甲基}胺；1-甲基-4-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-哌嗪；(R)-2-甲氧基甲基-1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-吡咯烷；(S)-2-甲氧基甲基-1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]四氫吡喃-4-基甲基}吡咯烷；1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基甲基}哌啶；甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-四氫吡喃-4-基甲基}胺；異丙基-甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-四氫吡喃-4-基甲基}胺；1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基甲基}吡咯烷；4-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基甲基}-嗎啉；(2-甲氧基乙基)-甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]四氫吡喃-4-基甲基}胺；4-[4-(1-異丙基哌啶-4-基氧基)苯基]四氫吡喃-4-腈；4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲酸酰胺；N-甲基-1-{1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-環己基}甲胺；N-乙基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)乙胺；N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)乙胺；N-甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)乙胺；4-{4-[(1-環丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-腈；
4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-N，N-二甲基四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-N，N-二乙基四-氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基}羰基}吡咯烷；4-甲基-2-[4-(4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]-1，3-噻唑；2-[4-(4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]-1，3-噻唑；N-[(4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-N-甲胺；N-[(4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-N-乙胺；N-{[4-(4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}嘧啶-2-胺；以及N-{[4-(4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}嘧啶-2-胺；1-(4-{4-[(1-環戊基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)-N，N-二甲基甲胺；3-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-{[甲基({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)氨基]甲基}酚；N-甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)環戊胺；2-[甲基({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)氨基]乙醇；
N-甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)環丙胺；1-(3-{4-[4-(氮丙啶-1-基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)吡咯烷；N-({4-[4-(3-硫代嗎啉-4-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)乙胺；1-(4-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)-N，N-二甲基甲胺；N，N-二甲基-1-(4-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺；N-甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)環己胺；1-[3-({4-[4-(吡咯烷-1-基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯基}硫基)丙基]吡咯烷；1-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]環己基}甲基)哌啶-4-醇；1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)-1H-苯并咪唑；4-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)己-1-胺；1-環丙基-N-(環丙基甲基)-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)甲胺；N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-乙基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)丁-1-胺；4-{4-[4-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}-1-異丙基哌啶；3-{[甲基({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)氨基]甲基}酚；4-[(4-{4-[(1-環戊基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基]甲基]嗎啉；N-甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)戊-1-胺；4-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-N，N-二甲基四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；N，N-二甲基-1-(4-{4-[3-(1，4-氧氮雜環庚烷-4-基)丙氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺；N，3，3-三甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)丁-1-胺；4-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-N-異丙基四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；1-甲基-4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)-1，4-二氮雜環庚烷；1-環丁基-4-{4-[4-(1，3-噻唑-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}哌啶；N-[(4-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]吡啶-2-胺；N-甲基-1-{4-[4-(3-嗎啉-4-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲胺；1-[(4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基]羰基]-4-甲基哌嗪；1-環戊基-N-甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)甲胺；4-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-N-乙基四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-[(4-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]嘧啶-2-胺；
N，N-二乙基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；4-[(4-{4-[(1-環丁基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]嗎啉；4-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-N-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；1-環丁基-4-{4-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}哌啶；4-[(4-{4-[(1-異丙基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]嗎啉；1-異丙基-4-{4-[4-(1，3-噻唑-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}哌啶；1-(4-{4-[(1-環丁基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺；1-乙基-4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}羰基)哌嗪；N-乙基-N-甲基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；1-(4-{4-[(1-異丙基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺；1-[(4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-甲基哌嗪；1-(環丙基甲基)-4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)哌嗪；N，N-二甲基-1-{4-[4-(3-嗎啉-4-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲胺；N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}羰基)哌嗪；1-乙基-4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)哌嗪；4-[(4-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)羰基]嗎啉；N-[(4-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]吡啶-3-胺；1-甲基-4-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]環己基}羰基)哌嗪；1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)-1H-咪唑；N-[(4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]吡啶-2-胺；1-異丙基-4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)哌嗪；1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶；N-({4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)吡啶-2-胺；1-丙基-4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}羰基)哌嗪；N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)噠嗪-4-胺；N-乙基-4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-N-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；1-甲基-4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}羰基)哌嗪；1-丙基-4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)哌嗪；N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)吡啶-2-胺；4-{4-[4-(吖丁啶-1-基羰基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}-1-異丙基哌啶；1-(2-甲氧基乙基)-4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)哌嗪；2-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}吡啶；N-[(4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}噠嗪-4-胺；N-[(4-{4-[(1-異丙基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]吡啶-2-胺；4-[(4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]嗎啉；1-甲基-4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}羰基}-1，4-二氮雜環庚烷；4-(3-{4-[4-(嗎啉-4-基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)-1，4-氧氮雜環庚烷；1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}羰基)哌啶；1-甲基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-腈；1-(3-{4-[4-(吡咯烷-1-基羰基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)吡咯烷；2-(甲硫基)-1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)-1H-咪唑；4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-腈；N-[(4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]吡啶-3-胺；6-甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)吡啶-3-胺；N-[(4-{4-[(1-乙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]吡啶-2-胺；N，N-二甲基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺；4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)-4H-1，2，4-三唑；1-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]環己基}甲基)哌嗪；1-異丙基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-腈；5-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}-1，3-噁唑；1-乙酰基-4-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]環己基}甲基)哌嗪；4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲氧基)吡啶；1-乙酰基-4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)哌嗪；N-({4-[4-(4-吡咯烷-1-基丁氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)吡啶-2-胺；1-[3-(4-{4-[(二甲氨基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-基}苯氧基)丙基]-N，N-二甲基吖丁啶-3-胺；1-(3-{4-[4-(吖丁啶-1-基羰基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)吡咯烷；N-[(4-{4-[(1-環丁基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]吡啶-2-胺；N-{[4-(4-{3-[環丁基(甲基)氨基]丙氧基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}吡啶-2-胺；N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)吡啶-3-胺；4-(3-{4-[4-(嗎啉-4-基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)嗎啉；N，N-二甲基-1-(4-{4-[3-(4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基)丙氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺；
1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶；4-({4-[4-(3-吖丁啶-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)嗎啉；2-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}-1H-咪唑；4-(3-{4-[4-(哌嗪-1-基羰基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)-1，4-氧氮雜環庚烷；4-[3-(4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]四氫-2H-吡喃-4-基}苯氧基)丙基]-1，4-氧氮雜環庚烷；4-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}嘧啶；4-甲基-1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)-1H-咪唑；4-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}-1H-咪唑；4-[4-(4-{3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-基甲基]-嗎啉。
本發明的另一實施方案為如本文所述的中間體。
式(1)的化合物的藥學上可接受的鹽包括其酸加成及堿鹽。
合適的酸加成鹽可從能形成無毒鹽的酸來形成。其實例包括乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽(naphthylate)2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、葡萄糖二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
合適的堿鹽從能形成無毒鹽的堿來形成。其實例包括鋁、精氨酸、N，N’-雙芐基乙撐二胺、鈣、膽堿、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、賴氨酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺、鉀、鈉、緩血酸胺及鋅鹽類。
還可形成酸及堿的半鹽，例如，半硫酸鹽及半鈣鹽。
關于合適的鹽類的綜述，參見史多(Stahl)及窩馬斯(Wermuth)的“藥物鹽類手冊性質、選擇及使用(Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use)”(威利-VCH，溫翰(Weinheim)，德國，2002)。
可利用三種方法的一種或多種來制備式(1)的化合物的藥學上可接受的鹽類(i)讓式(1)的化合物與想要的酸或堿反應；(ii)從式(1)的化合物的合適前體除去酸或堿不穩定的保護基團；或使用想要的酸或堿使合適的環狀前體(例如，內酯或內酰胺)開環；或(iii)通過與適當的酸或堿反應或利用合適的離子交換柱，將式(1)的化合物的一種鹽轉換成另一種鹽。
全部三種反應典型都在溶液中進行。所產生的鹽可沉淀出及通過過濾收集，或可通過蒸發溶劑回收。在所產生的鹽中的離子化程度可從完全離子化變化至幾乎未離子化。
本發明的化合物可以未溶劑化及經溶劑化形式二者存在。本文中使用術語“溶劑合物”描述分子復合物，其包含本發明的化合物及化學計算量的量的一種或多種藥學上可接受的溶劑分子(例如，乙醇)。當該溶劑為水時，則使用術語“水合物”。
包含在本發明的范圍內的復合物有諸如包合物、藥物-宿主包合復合物(其與前述提及的溶劑合物比較，該藥物與宿主可以化學計算量或非化學計算量的量存在)。同樣包括的有該藥物的復合物，其包含二種或更多種化學計算量或非化學計算量的量的有機和/或無機組分。所產生的復合物可經離子化、部分離子化或未離子化。關于這類復合物的綜述，參見J.Pharm Sci，64(8)，1269-1288(由哈雷伯瑞安(Haleblian)，1975年8月)。
在本文中之后，所有對式(I)的化合物的提及包括對其鹽類、溶劑合物及復合物及其鹽類的溶劑合物及復合物的提及。
本發明的化合物包括如上文所定義的式(1)的化合物，包括其全部的多晶形體及晶體習形、如在本文中之后所定義的其前藥及異構體(包括光學、幾何及互變體異構體)及經同位素標定的式(1)的化合物。
如所指出，所謂的式(I)的化合物的”前藥”也在本發明的范圍內。因此，它們本身具有很少或并無藥理學活性的式(I)的化合物的某些衍生物，當將其給藥到身體中或身體上時，被轉換(例如，通過水解裂解)成具有想要的活性的式(I)的化合物。此類衍生物指被稱為“前藥”。關于使用前藥的進一步信息，可在“前藥作為新穎的介導系統(Prodrugsas Novel Delivery Systems)，第14冊，ACS座談會系列(ACSSymposium Series)”(T希古奇(Higuchi)及W史戴拉(Stella))；并且“在藥物設計中的生物可逆的載劑(Bioreversible Carriers in DrugDesign)”，佩加蒙出版社(Pergamon Press)，1987(ed.E.B羅趣(Roche)，美國醫藥公會(American Pharmaceutical Association))中發現。
根據本發明的前藥可例如通過以某些已由本領域的技術人員所熟知的可作為“前藥部分”的部分，來置換存在于式(I)的化合物中的適當官能團來制造，如由H.邦甲(Bundgaard)描述例如在“前藥的設計(Design of Prodrugs)”(愛爾斯維爾(Elsevier)，1985)中。
根據本發明的前藥的一些實例包括(i)當式(1)的化合物包含羧酸官能度(-COOH)時，其酯，例如，其中式(1)的化合物的羧酸官能度的氫被(C1-C8)烷基置換的化合物；(ii)當式(1)的化合物包含醇官能度(-OH)時，其醚，例如，其中式(1)的化合物的醇官能度的氫被(C1-C6)烷酰氧基甲基置換的化合物；以及(iii)當式(1)的化合物包含伯或仲氨基官能度(-NH2或-NHR，其中R≠H)時，其酰胺，例如，其實例有式(1)的化合物的氨基官能度的一個或二個氫被(C1-C10)烷酰基置換的化合物。
根據前述實例的置換基團的進一步實例及其它前藥類型的實例可在前述提及的參考資料中發現。
再者，某些式(1)的化合物它們本身可作用為其它式(1)的化合物的前藥。
還包含在本發明的范圍內的是式(1)的化合物的代謝產物，即，在給藥該藥物后在活體內形成的化合物。根據本發明的代謝產物的一些實例包括(i)當式(1)的化合物包括甲基時，其羥甲基衍生物(-CH3→-CH2OH)(ii)當式(1)的化合物包括烷氧基時，其羥基衍生物(-OR→-OH)；(iii)當式(1)的化合物包括叔氨基時，其仲氨基衍生物(-NRaRb→-NHRa或-NHRb)；(iv)當式(1)的化合物包括仲氨基時，其伯衍生物(-NHRa→-NH2)；(v)當式(1)的化合物包括苯基部分時，其酚衍生物(-Ph→-PhOH)；并且(vi)當式(1)的化合物包括酰胺基團時，其羧酸衍生物(-CONRcRd→COOH)。
包含一個或多個不對稱碳原子的式(I)的化合物可存在有二種或更多種立體異構體。若式(I)的化合物包括烯基或亞烯基時，可能有幾何順/反(或Z/E)異構體。若結構異構體可經由低能量阻障互變時，則可發生互變體的同質異構現象(“互變異構現象”)。此在包含例如亞氨基、酮基或肟基團的式(1)的化合物中可采用質子互變異構的形式，或在包含芳香族部分的化合物中為所謂的價互變異構。所遵循的是，單一化合物可具有多于一種類型的同質異構。
還包含在本發明的范圍內的是式(I)的化合物的全部立體異構體、幾何異構體及互變異構形式，其包括具有多于一種同質異構體的化合物及其一種或多種的混合物。還包括的是其中抗衡離子具光學活性的酸加成或堿鹽，例如，d-乳酸鹽或l-賴氨酸；或外消旋物，例如dl-酒石酸鹽或dl-精氨酸。
用來制備/分離個別對映體的常規技術包括從合適的旋光純前體來進行手性合成；或使用例如手性高壓液相色譜法(HLPC)來解析外消旋物(或鹽或衍生物的外消旋物)。
或者，該外消旋物(或外消旋前體)可與合適的旋光活性化合物(例如，醇)反應；或在式(I)的化合物包括酸性或堿性部分的實例中，與酸或堿(諸如酒石酸或1-苯基乙基胺)反應。所產生的非對映體混合物可通過色譜法和/或分級結晶法分離，以及該非對映體的一個或二者可利用已由技術人員所熟知的方法轉換成相應的純對映體。
可使用色譜法(典型為HLPC)，在不對稱樹脂上，使用由烴(典型為庚烷或己烷)、包含0至體積50％的異丙醇(典型為2至20％)及0至5體積％的烷基胺(典型為0.1％的二乙胺)所組成的流動相，來獲得富含對映體形式的本發明的手性化合物(及其手性前體)。濃縮洗出液可提供該富含的混合物。
可利用已由本領域的技術人員所熟知的常規技術來分離立體異構體的聚集物，參見例如E.L.依利爾(Eliel)的“有機化合物的立體化學(Stereochemistry of Organic Compounds)”(威利，紐約，1994)。
本發明包括式(I)的全部藥學上可接受的經同位素標記的化合物，其中一個或多個原子被具有相同原子數，但是其原子量或質量數與通常在天然中占優勢的原子量或質量數不同的原子置換。
合適于內含在本發明的化合物中的同位素實例包括氫的同位素，諸如2H及3H；碳，諸如11C、13C及14C；氯，諸如36Cl；氟，諸如18F；碘，諸如123I及125I；氮，諸如13N及15N；氧，諸如15O、17O及18O；磷，諸如32P；并且硫，諸如35S。
式(I)的經同位素標記的某些化合物(例如，摻入放射性同位素的那些)在藥物和/或基質組織分布研究中有用。為此目的，鑒于其容易摻入及現有的檢測設備，則放射性同位素氚(即3H)及碳14(即14C)特別有用。
以較重的同位素(諸如氘，即2H)取代可獲得一些治療優點，其歸因于更大的代謝穩定性，例如增加的活體內半衰期或減少的劑量需求，因此在某些情況下可能是優選的。
以發射正電子的同位素(諸如11C、18F、15O及13N)取代則可適用于正子斷層掃描(PET)研究中來檢查基質受體占有度。
式(I)的經同位素標記的化合物通常可利用已由本領域的技術人員所熟知的常規技術，或利用類似于描述在伴隨實施例及制備中的那些方法，使用經適當同位素標記的試劑來取代預先使用的未標記的試劑而制備。
根據本發明的藥學上可接受的溶劑合物包括其中結晶的溶劑可經同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
可使用常規程序來制備式(1)的酚及苯硫酚衍生物，例如由以下說明性方法來制備，其中除非另外陳述，否則R、X、Y、Z、m、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及R9如先前所定義。
式(1)化合物(其中X為-CH2NR1R2)可使用本領域技術人員已知的供官能團相互轉化的標準技術由式(2)化合物來制備，例如，如Comprehensive Organic Transformations，R.C.Larock，第1版，1989VCH Publishers Inc所述。
這些技術包括1)在室溫(約20℃)至回流溫度下，在任選添加乙酸的合適溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃)中使醛類或酮類與還原劑(例如甲酸或NaHB(OAc)3)發生還原性烷基化作用；2)在室溫(約20℃)至回流溫度下，在合適的溶劑(例如乙腈、四氫呋喃)中使烷基鹵化物與堿(例如碳酸鉀、叔丁醇鉀)發生烷基化作用；3)在室溫至回流溫度下，在合適的溶劑(例如二氯甲烷)中使磺酰氯與堿(例如三乙胺、N-乙基二異丙胺)發生磺酰化作用；4)在室溫(約20℃)至回流溫度下，在合適的溶劑(例如乙腈)中使鹵代雜芳族或雜芳族磺酸化合物與堿(例如碳酸鉀)發生雜芳基化作用。或者，可任選在合適溶劑(例如，N-甲基吡咯烷酮、乙腈)中于微波輻射下進行該反應，或使用N-乙基二異丙胺作為堿來進行該反應；5)在室溫至回流溫度下，在任選存在堿(例如三乙胺)或酸(例如乙酸)在合適溶劑(例如二氯甲烷或水)中用二烷基氨甲酰氯或氰酸鹽來形成尿素；6)在室溫至回流溫度下，在合適的溶劑(例如二氯甲烷)中由二烷基氨磺酰氯及堿(例如三乙胺)來形成磺酰脲；7)在室溫至回流溫度下，在合適的溶劑(例如二氯甲烷)中使活性酸(例如酰氯或酸酐)及堿(例如三乙胺)發生酰化作用；8)在室溫至回流溫度下，在任選存在螯合配體(例如BINAP)且存在合適的堿(例如叔丁醇鈉)在溶劑(例如甲苯)中，使用合適的鈀源(例如三(二亞芐基丙酮)鈀(0))用鹵代雜芳族化合物來進行經鈀催化的交叉偶合。
可連續進行這些轉化以制備化合物，其中R1與R2如上文所定義。
在室溫至回流溫度下，可于合適溶劑(例如Et2O/二氯甲烷、四氫呋喃或異丙醇)中通過以合適的還原劑(例如，在例如PtO2催化劑存在下為LiAlH4或氫氣)還原式(3)的相應氰基衍生物 來制備式(2)化合物。
上述式(3)化合物實際上對應于式(1)化合物，其中X為CN基。
在室溫至回流溫度下，在存在堿(例如碳酸鉀)且任選存在添加劑(例如碘化鉀)在合適溶劑(例如二甲基甲酰胺)中由式R-RLG(其中RLG為離去基團，例如鹵素、甲磺酸根或甲苯磺酸根)的衍生物來使式(4)的相應羥基衍生物
烷基化，可制備式(3)的化合物(其中Z為O)。
若R為如先前所定義的下式的基團， 則在室溫至回流溫度下，在任選存在添加劑(例如碘化鉀)在合適溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮/H2O)中由式RLG-L-RLG的衍生物及堿(例如NaOH、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3)來使式NHR7R8的相應氨基衍生物烷基化，可制備式R-RLG的衍生物。式NHR7R8的氨基衍生物可購得，或可使用本領域技術人員已知的程序來制備。
若R為如先前所定義的下式的基團， 則式R-RLG的衍生物可購得，或可使用本領域技術人員熟知的文獻程序來制備。
式(4)化合物可通過將式(5)(其中Z為O)的相應衍生物去保護來制備 其中RP為保護基(例如甲基，在0℃與室溫之間以二氯甲烷中的BBr3去保護)。
式(5)化合物可購得；或可在室溫至回流溫度下在任選存在添加劑(例如碘化鉀)在合適溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮)中，用式(7)化合物
(其中RLG如先前所定義)及堿(例如NaH)來使式(6)化合物 (其中RP如先前所定義)雙烷基化，來制備式(5)化合物。
式(6)及(7)的化合物各自可購得，或可使用本領域技術人員熟知的文獻程序來制備。
通過Pummerer重排，繼而用式R-RLG的衍生物來使所得中間體烷基化，可由式(5)化合物(其中Z代表S，且RP為Me)來制備式(3)化合物(其中Z代表S)。在合適溶劑(例如二氯甲烷)中，在0℃下以合適氧化劑(例如m-CPBA)來處理式(5)化合物以提供相應硫化物，來實現該反應。在約-15℃下在存在合適堿(例如2，6-二甲基吡啶)在合適溶劑(例如乙腈)中用三氟乙酸酐來處理該中間體，繼而在0℃至室溫下在存在堿(例如三乙胺、碳酸鉀)在合適溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺)中與R-RLG反應，來提供式(3)化合物。
或者，在0℃至回流溫度下，使用例如PPh3及DIAD的Mitsunobu試劑在合適溶劑(例如THF)中用式ROH的醇衍生物(其可購得或可使用本領域技術人員熟知的文獻程序來制備)來使式(4)化合物烷基化，可制備式(3)化合物(其中Z為O)。
本領域技術人員應了解，為以替代性方式或更便利方式來獲得式(1)化合物，可以不同次序來進行該部分中所提及的個別方法步驟。例如，使用與關于制備式(3)化合物所述的那些條件類似的條件，以如先前所定義的式R-RLG或ROH衍生物來使式(8)化合物
烷基化，可制備式(1)化合物(其中，Z為O且X為-CH2NR1R2)。
使用適用于保護基及R1與R2性質的條件(例如，使用在130℃的二甲基甲酰胺中的NaSMe，其中RP為甲基且R1與R2為(C1-C4)烷基)，將式(9)化合物 (其中RP如先前所定義)去保護，可制備式(8)化合物。
使用與關于自式(2)化合物制備式(1)化合物所述的那些條件類似的條件，可由式(10)的相應氨基衍生物 來制備式(9)化合物。
使用與關于自式(3)化合物制備式(2)化合物所述的那些還原條件類似的條件，可自式(5)化合物(其中Z為O)來制備式(10)化合物。
以不同次序來進行該部分中所述的個別方法步驟以由替代性方式或更便利方式來獲得式(1)化合物，其進一步實例為使用與關于自式(6)化合物制備式(5)化合物所述的條件類似的條件，以如先前所定義的式(7)化合物來使式(11)化合物 雙烷基化，來制備式(1)化合物(其中Z為O)。
使用與關于自式(4)化合物制備式(3)化合物所述的條件類似的條件，可由式(12)的相應羥基衍生物
來制備式(11)化合物。
式(12)化合物可購得，或可使用本領域技術人員熟知的文獻程序來制備。
以不同次序來進行該部分中所述的個別方法步驟以獲得式(1)化合物，其中Z為O且R為下式的基團 其實例為使用與先前關于R-RLG制備所述的那些條件類似的條件，使式(13)化合物 (其中RLG系如先前所定義)與式NHR7R8的氨基衍生物反應，來制備該化合物。
或者，使用微波烘箱將式(13)化合物在合適溶劑(例如，N-甲基吡咯烷酮)中與式NHR7R8的氨基衍生物及堿(例如，二異丙基乙胺)于150-200℃下加熱，歷經5-10分鐘，可達到相同的轉化。
或者，在0℃至回流溫度下，在任選存在路易斯酸(例如Ti(OiPr)4)的合適溶劑(例如EtOH)中，以式HNR1R2的氨基衍生物及還原劑(例如NaHB(OAc)3)來對式(14)化合物 進行還原性氨基化，可制備式(1)化合物，其中Z為O，X為-CH2NR1R2，且R1及R2為氫或任選被取代的(C1-C4)烷基，或連同其所連接的N原子一起形成任選被取代的4-、5-或6-元飽和雜環(其中C原子可由N、O、S、SO或SO2置換)。
在-78℃至室溫(約20℃)下，于合適溶劑(例如甲苯)中以還原劑(例如二異丁基氫化鋁)來還原式(3)化合物(其中，Z為O)，可制備式(14)化合物。
或者，在0℃至回流溫度下于合適溶劑(例如二氯甲烷)中使用氧化劑(例如氯鉻酸吡啶)來氧化式(1)化合物(其中，Z為O且X為-CH2OH)，可制備式(14)化合物。
在-78℃至回流溫度下，在合適的溶劑(例如四氫呋喃)中以還原劑(例如LiAlH4)來還原式(1)化合物(其中X為-C(O)O(C1-C4)烷基)，可制備式(1)化合物(其中X為-CH2OH)。
使用本領域技術人員熟知的標準程序，將式(1)化合物(其中X為COOH)酯化，可制備式(1)化合物(其中X為-C(O)O(C1-C4)烷基)。例如，在0℃至回流溫度下，在任選存在額外溶劑(例如二氯甲烷)的情形下使用能活化羧酸的試劑(例如亞硫酰氯)及HO(C1-C4)烷基，可實現酯化。
在0℃至回流溫度下，在任選存在合適共溶劑(例如二烷)的情形下以無機酸(例如，濃HCl水溶液)來水解如先前所定義的式(3)化合物，可制備式(1)化合物(其中X為C(O)OH)。
在0℃至回流溫度下，在合適的溶劑(例如Et2O)中以還原劑(例如LiAlH4)來還原式(1)化合物(其中，m及p均等于2，且Y為C＝O)，可制備式(1)化合物(其中，m及p均等于2，Z為O且Y為CH(OH))。
在100℃至回流溫度下，于合適的溶劑(例如二甲亞砜/水)中以氯化鈉來處理式(15)化合物 可制備式(1)化合物(其中，m及p均等于2，Z為O且Y為C＝O)。
在室溫至回流溫度下，于合適的溶劑(例如1，2-二甲氧基乙烷)中以堿(例如NaH)來處理式(16)化合物
可制備式(15)化合物。
在室溫至回流溫度下，于合適的溶劑(例如甲醇/乙腈)中以丙烯酸甲酯及堿(例如，芐基三甲基氫氧化銨)將如先前所定義的式(11)化合物烷基化，可制備式(16)化合物。
在室溫至100℃下，以多磷酸或三氟化硼-乙酸復合物來處理如先前所定義的式(3)化合物，可制備式(1)化合物(其中X為-CONH2)。
在0℃至回流溫度下，在合適溶劑(例如二氯甲烷)中使式(1)化合物(其中X為COOH)相繼與能夠活化羧酸的試劑(例如亞硫酰氯)及隨后的式HNR3R4的氨基衍生物反應，可制備式(1)化合物(其中X為-CONR3R4)。或者，可在室溫下于任選存在合適添加劑(例如1-羥基苯并三唑)及堿(例如三乙胺)的合適溶劑(例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺)中，于偶合劑(例如TBTU、六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓、鹽酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)存在下以式HNR3R4的胺來處理該酸。
在室溫至50℃下，于合適溶劑(例如四氫呋喃、醚)中以還原劑(例如氫化鋁鋰)來還原式(1)化合物(其中X為-CONR3R4且NR1R2等于NR3R4)，可制備式(1)化合物(其中X為CH2NR1R2)。
在室溫至回流溫度下，于合適溶劑(例如二甲基甲酰胺)中以式RLG(C1-C4)烷基的衍生物(其中RLG如先前所定義)及堿(例如NaH)來使式(1)化合物(其中X為-CH2-OH)烷基化，可制備式(1)化合物(其中X為-CH2-O-(C1-C4)烷基)。
在室溫至回流溫度下，在任選存在螯合配體(例如BINAP)且存在合適的堿(例如叔丁醇鈉)的溶劑(例如甲苯)中，使用合適鈀源(例如，三(二亞芐基丙酮)鈀(0))來與鹵代雜芳族化合物進行經鈀催化的交叉偶合，以式RLGHet2的衍生物將式(1)化合物(其中X為-CH2-OH)烷基化，可制備式(1)化合物(其中X為-CH2-O-het2)。
使用本領域技術人員已知的方法，例如普通雜環教科書(例如，Heterocyclic Chemistry，J.A.Joule及K.Mills，第4版，Blackwellpublishing，2000或Comprehensive Heterocyclic chemistry I及II，Pergamon Press)所述的那些方法，可由式(1)化合物(其中X為COOH)或式(3)或(14)的化合物來制備式(1)化合物(其中X為het1)。
例如，在回流狀態下，于合適的溶劑(例如EtOH)中以合適試劑(例如，溴代乙醛二甲縮醛、氯丙酮)及HCl來處理式(17)化合物 可制備式(1)化合物(其中，X為任選被取代的2-噻唑基且Z為O)。
于60℃下，使式(3)化合物(其中Z為O)與二乙基二硫代磷酸鹽及水反應，可制備式(17)化合物。
使用本領域技術人員已知的方法，例如普通雜環教科書(例如，Heterocyclic Chemistry，J.A.Joule及K.Mills，第4版，Blackwellpublishing，2000或Comprehensive Heterocyclic chemistry I及II，Pergamon Press)所述的那些方法，可由式(1)化合物(其中X為-CH2-NH2)來制備式(1)化合物(其中X為-CH2-het1，且其中該het1是N連接的)。
使用阿恩特-埃斯特(Arndt-Eistert)合成(Advanced OrganicChemistry，J.March，第4版，Wiley-lnterscience publication，1992)，繼而使用本領域技術人員已知的用于自羧酸建構雜環的標準技術，通過兩個步驟的CH2同系化方法，可自式(1)化合物(其中X為-COOH)來制備式(1)化合物(其中X為-CH2-het1，且其中該het1是C連接的)。
使用本領域技術人員熟知的標準技術(例如，如ComprehensiveOrganic Transformations，R.C.Larock，第1版，1989 VCH PublishersInc.所述)，可將式(1)化合物及其含有硫化物基團的前體氧化為相應的亞砜類或砜類。
本領域技術人員應了解，可使用標準化學轉化將式(1)的某些化合物轉化為式(1)的選擇性化合物。這些的實例包括胺官能的酰化及磺化(例如，參見實施例166、229、230)、還原性氨基化反應(例如，參見實施例167、168)、烷基化(例如，參見實施例228)或鹵素原子的氫化(例如，參見實施例202、203)。
本領域技術人員應了解，在執行上文所述方法的過程中，可能需要通過保護基來保護中間體化合物的官能團。
該官能團包括羥基、氨基及羧酸。適用于羥基的保護基包括三烷基甲硅烷基及二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、烷基(例如，甲基或甲氧基乙基)及四氫吡喃基。適用于氨基的保護基包括叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基或芐氧基羰基。適用于羧酸的保護基包括(C1-C4)烷基或芐基酯。
可于上文所述的任何反應步驟之前或之后進行官能團的保護及去保護。
在下列文獻中全面描述了保護基的引入及除去ProtectiveGroups in Organic Chemistry，J.W.F.McOmie編，Plenum Press(1973)；Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，T.W.Greene& P.G.M.Wutz，Wiley-lnterscience Publication，(1991)；以及Protecting Groups，P.J.Kocienski，Thieme，1994。
另外，可根據各種熟知的方法(例如再結晶及色譜法)來純化式(1)化合物及用于其制備的中間體。
式(1)化合物、其藥學上可接受的鹽和/或衍生形式為頗具價值的藥物活性化合物，其適用于治療及預防多種障礙，其中涉及組織胺H3受體，或其中該受體的激動作用或拮抗作用可導致益處。
欲用于藥物用途的本發明的化合物可以晶體或非晶形產物給藥。它們可利用諸如沉淀、結晶、冷凍干燥、噴霧干燥或蒸發干燥方法獲得，例如為固體塞、粉末或薄膜的形式。為本目的可以使用微波或射頻干燥。
它們可單獨給藥或與一種或多種本發明的其它化合物組合給藥，或與一種或多種其它藥物組合(或為其任何組合)給藥。通常來說，它們將以與一種或多種藥學上可接受的賦形劑結合的制劑給藥。本文中使用術語“賦形劑”來描述除了本發明的化合物以外的任何成份。賦形劑的選擇將在很大程度上取決于一些因素，諸如特別的給藥模式、賦形劑對溶解度及穩定性的影響及劑型的屬性。
根據本發明的另一方面，提供一種藥物組合物，其包含式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑合物(如前述權利要求任一項中所限定的)，以及藥學上可接受的賦形劑。
適合于遞送本發明的化合物的藥物組合物及其制備方法對本領域的技術人員來說將是非常明顯的。該組合物及其制備方法可例如在“雷氏醫藥科學(Remington′s Pharmaceutical sciences)”，第19版(馬克出版公司(Mark Publishing Company)，1995)中發現。
本發明的化合物可口服給藥。口服給藥可包括吞服，以便讓該化合物進入胃腸道；或可使用口腔或舌下給藥，以讓該化合物直接從口進入血流中。
合適于口服給藥的制劑包括固體制劑，諸如片劑；包含微粒、液體或粉末的膠囊；錠劑(包括液體填充的)；咀嚼劑；多-及納米微粒；凝膠；固溶體；脂質體；薄膜；卵狀體(ovules)；噴霧劑和液體制劑。
液體制劑包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此制劑還可在軟或硬膠囊中作為填充料使用，并且其典型包含載體(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適的油)及一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。液體制劑還可通過固體，例如從小藥囊的重構來制備。
本發明的化合物還可以快速溶解、快速崩解的劑型使用，諸如描述在治療專利中的專家主張(Expert Opinion in Therapeutic Patents)，11(6)，98l-986(由梁(Liang)及陳(chen)(2001))中的那些。
對片劑劑型來說，該藥物可依劑量占劑型的1重量％至80重量％，更典型占劑型的5重量％至60重量％。除了該藥物外，片劑通常包括崩解劑。崩解劑的實施例包括淀粉羥乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲纖維素(croscarmellose)鈉、交聯聚維酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低級烷基取代的羥丙基纖維素、淀粉、預膠化淀粉及藻酸鈉。通常來說，該崩解劑將占劑型的1重量％至25重量％，優選占5重量％至20重量％。
通常使用粘合劑來賦予片劑制劑的粘著性質。合適的粘合劑包括微晶纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天然及合成樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、預膠化淀粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。片劑還可包含稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、噴霧干燥的單水合物、無水及其類似物)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、淀粉及磷酸氫鈣二水合物。
片劑還可任選包含表面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨酯80；以及助流劑，諸如二氧化硅及滑石粉。當存在時，表面活性劑可占片劑的0.2重量％至5重量％；并且助流劑可占片劑的0.2重量％至1重量％。
片劑通常還包含潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酰醇富馬酸鈉，以及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑通常占片劑的0.25重量％至10重量％，優選占0.5重量％至3重量％。
其它可能的成份包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及味道遮蔽劑。
典型的片劑包含最高約80％的藥物、約10重量％至約90重量％的粘合劑、約0重量％至約85重量％的稀釋劑、約2重量％至約10重量％的崩解劑及約0.25重量％至約10重量％的潤滑劑。
片劑混合物可直接或由滾筒壓緊，以形成片劑。或者，片劑混合物或部分的混合物可在制片前經濕、干燥或熔融成粒、熔融凝結或擠壓。最后的制劑可包含一層或多層且可經包衣或未包衣；其甚至還可被膠囊化。
片劑制劑在“醫藥劑型片劑，第1冊(Pharmaceutical DosageFormsTablets)”(由H.雷伯曼(Lieberman)及L.拉趣曼(Lachman)(馬些爾(Marcel)戴克(Dekker)，紐約，1980)中有討論。
人類或獸用可消費的口服薄膜典型為柔軟可溶于水或水可膨脹的薄膜劑型，其可快速溶解或粘膜粘附；并且典型包含式(1)的化合物、形成薄膜的聚合物、粘合劑、溶劑、保濕劑、增塑劑、穩定劑或乳化劑、粘度改進劑及溶劑。制劑的某些組分可發揮一種以上的功能。
式(1)的化合物可以是可溶于水的或不溶于水的。可溶于水的化合物典型占溶質的1重量％至80重量％，更典型占20重量％至50重量％。較不溶的化合物可占組合物的較大比例，典型地占最高為該溶質的88重量％。或者，式(1)的化合物可為多微粒小珠形式。
形成薄膜的聚合物可選自于天然多醣類、蛋白質或合成的水膠體，以及其典型地在0.01至99重量％，更典型地在30至80重量％的范圍內存在。
其它可能的成份包括抗氧化劑、著色劑、香料及氣味增強劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油類)、潤濕劑、膨脹劑、抗發泡劑、表面活性劑及味道遮蔽劑。
根據本發明的薄膜典型可通過蒸發干燥已涂布到可剝離的支持載體或紙上的薄的水性薄膜而制備。這可在干燥烘箱或通道(典型為組合的涂布機干燥器)中進行，或可通過冷凍干燥或抽真空進行。
用于口服給藥的固體制劑可被配制成立即釋放和/或改變的釋放。改變的釋放制劑包括延遲釋放、持續釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放及程序化釋放。
可用在本發明的目的適合的改變釋放制劑被描述在美國專利No.6,106,864中。其它合適的釋放技術(諸如高能量分散體、滲透及經涂布的顆粒)的細節可在佛馬(Verma)等人的醫藥技術在線(Pharmaceutical Technology On-line)，25(2)，1-14(2001)中發現。使用口香糖來實現經控制的釋放則描述在WO 00/35298中。
本發明的化合物還可直接給藥至血流、肌肉或內部器官中。合適的胃腸外給藥方法包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內及皮下。合適于胃腸外給藥的裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸注技術。
胃腸外制劑典型為水溶液，其可包含賦形劑，諸如鹽類、碳水化合物及緩沖劑(優選pH為3至9)；但是，對某些應用來說，它們可更合適地配制為無菌的非水溶液或為能與合適的媒介物(諸如無菌、無熱原水)結合使用的干燥形式。
可使用已由本領域的技術人員所熟知的標準藥學技術容易地獲得在無菌狀態下來制備該胃腸外制劑(例如，通過冷凍干燥法)。
可使用適當的制劑技術(諸如摻入溶解度提高劑)來增加使用在胃腸外溶液的制備中的式(I)的化合物的溶解度。
胃腸外給藥制劑可被配制成立即和/或改變的釋放。改變的釋放制劑包括延遲釋放、持續釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放及程序化釋放。因此，本發明的化合物可被配制成用來以經植入的貯庫給藥(其可提供該活性化合物改變的釋放)的固體、半固體或觸變性液體。此制劑的實施例包括經藥物涂布的斯騰特固定模及聚(dl-乳酸-共乙醇)酸(PGLA)微球體。
本發明的化合物還可局部給藥至皮膚或粘膜，即，皮膚或經皮膚給藥。用于該目的的典型制劑包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、噴撒粉末、敷料、泡沫、薄膜、皮膚貼片、糯米紙囊劑、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。還可使用脂質體。典型的載劑包括醇、水、礦物油、液體石蠟、白石蠟、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可摻入滲透促進劑，例如可參見芬尼(Finnin)及摩根(Morgan)的J.Pharm Sci，88(10)，955-958(1999年10月)。
其它局部給藥的方法包括通過電穿孔法、離子電透療法、音波透入法(phonophoresis)、超音波透入法(sonophoresis)及微針或無針(例如，粉末杰克特(Powderject)TM、生物杰克特(Bioject)TM等等)注射遞送。
局部給藥制劑可配制成立即和/或改變的釋放。改變的釋放制劑包括延遲釋放、持續釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放及程序化釋放。
本發明的化合物還可鼻內或通過吸入給藥，典型地是以來自干粉吸入器的干粉形式(單獨，作為混合物，例如與乳糖的干燥混合物，或為混合的組分顆粒例如，與磷脂(諸如磷脂酰膽堿)混合)；或為來自經加壓的容器、泵、噴霧器、霧化器(優選為使用電動流體力學(electrohydrodynamics)來產生細霧狀物的霧化器)或噴灑器(其可使用或不使用合適的推進劑(諸如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷))的氣溶膠噴霧劑。對鼻內使用來說，該粉末可包含生物粘附劑，例如，脫乙酰殼多糖或環糊精。
該經加壓的容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器包括含本發明的化合物的溶液或懸浮液，其包含例如乙醇、乙醇水溶液或另一種合適于分散、增溶或延長活性劑釋放的物質、作為溶劑的推進劑和任選的表面活性劑，諸如三油酸脫水山梨糖醇酯、油酸或寡聚乳酸。
在使用于干粉或懸浮液制劑中之前，將藥物產物微粉化成合適于吸入傳送的尺寸(典型少于5微米)。此可通過任何適當的研粉方法來實現，諸如螺旋噴射研磨法、流化床噴射研磨法、超臨界流體處理以形成納米粒子、高壓均化法或噴霧干燥法。
使用于吸入器或吹入器中的膠囊(例如，從明膠或羥丙基甲基纖維素制得)、水泡眼及藥筒可被配制成包含本發明的化合物、合適的粉末基質(諸如乳糖或淀粉)及性能改進劑(諸如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂)的粉末混合物。乳糖可為無水或單水合物形式，優選后者。其它合適的賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
可使用于使用電動流體力學來產生細霧狀物的霧化器中的合適的溶液制劑每次驅動可包含1微克至20毫克的本發明的化合物，并且其驅動體積可從1微升變化至100微升。典型的制劑可包含式(I)的化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。其它可使用來取代丙二醇的溶劑包括甘油及聚乙二醇。
可將合適的調味劑(諸如薄荷醇及左旋薄荷醇)或甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)加入至本發明意欲用于吸入/鼻內給藥的那些制劑。
吸入/鼻內給藥制劑可被配制成立即和/或改變的釋放，例如使用PGLA。改變的釋放制劑包括延遲釋放、持續釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放及程序化釋放。
在干粉吸入劑及氣霧劑的實施例中，劑量單位可由輸送經計量的量的閥來決定。根據本發明的單位典型地被安排成給予經計量的劑量或″一股煙″，其包含1微克至4000微克的式(I)的化合物。整天的劑量典型將在1微克至20毫克的范圍內，其可以單一劑量給藥或更通常以分開劑量遍及整天給藥。
本發明的化合物可直腸或陰道給藥，例如以栓劑、陰道栓或灌腸劑形式。可可脂為傳統的栓劑基質，但是需要時可使用不同的代用品。
直腸/陰道給藥的制劑可被配制成立即和/或改變的釋放。改變的釋放制劑包括延遲釋放、持續釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放及程序化釋放。
本發明的化合物還可直接給藥至眼睛或耳朵，典型形式為等滲壓、經pH調整、無菌鹽水中的微粉化懸浮液或溶液的滴劑。其它合適于眼睛及耳朵給藥的制劑包括軟膏、生物可降解(例如，可吸收的凝膠海綿、膠原)及生物不可降解的(例如硅氧烷)植入物、糯米紙囊劑、鏡片及微粒或小囊系統，諸如大泡囊(niosomes)或脂質體。可以將聚合物，諸如交聯的聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維素聚合物，例如，羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素、或雜多糖聚合物，例如，結蘭膠(gelan gum)與防腐劑(諸如苯扎氯銨)一起摻入。這類制劑還可通過離子透入法輸送。
眼睛/耳朵給藥制劑可被配制成立即和/或改變的釋放。改變的釋放制劑包括延遲釋放、持續釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放或程序化釋放。
本發明的化合物可與可溶的大分子實體，諸如環糊精及其合適的衍生物或含聚乙二醇的聚合物結合，以便改善它們的溶解度、溶解速率、味道遮蔽、生物利用度和/或穩定性，用于任何前述提及的給藥模式。
例如，已發現藥物-環糊精復合物通常對大部分的劑型及給藥途徑有用。可使用包合及非包合復合物二者。除了與藥物直接絡合外，環糊精可用作輔助添加劑，即，可作為載體、稀釋劑或增溶劑。最常使用于這些目的的有α-、β-及γ-環糊精，其實施例可在國際專利申請No.WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148中發現。
由于想要給予活性化合物的組合，例如，對于治療特別的疾病或病況的目的來說，在本發明的范圍中還包括方便地以合適于共同給藥該組合物的藥劑盒(kit)形式來結合二種或更多種藥物組合物，其中至少一種包括根據本發明的化合物。
因此，本發明的藥劑盒包含二種或更多種單獨的藥物組合物，其中至少一種包括根據本發明的式(I)的化合物；以及用來分別保留該組合物的裝置，諸如容器、分隔的瓶或分隔的箔小包。此藥劑盒的實施例是熟悉的用來包裝片劑、膠囊及其類似物的泡眼包裝。
本發明的藥劑盒特別合適于給予不同的劑型，例如，胃腸外使用的、以不同的劑量間隔給予單獨的組合物、或滴定彼此分開的組合物。為了有助于順應性，該藥劑盒典型包含給藥指導且可提供所謂的記憶輔助物。
對于給藥至人類患者，本發明的化合物的每日總劑量范圍典型為0.001毫克至2000毫克，當然這依給藥模式而定。例如，口服給藥可能需要1毫克至2000毫克的總日劑量，而靜脈內劑量可以僅需要0.01毫克至100毫克。每日總劑量可以單次或以分開劑量給藥，并且可在醫生的判斷下，落在本文所提供的典型范圍外。
這些劑量以平均體重約60千克至70千克的人類患者為基礎。醫生將能夠容易地決定體重落在此范圍外的對象(諸如幼兒及年長者)的劑量。
為了避免質疑，本文提及″治療″包括提及治療性、緩和及預防性治療。
根據本發明的另一個實施方案，式(1)的化合物或其藥學上可接受的鹽類、衍生形式或組合物，還可以被用作與一種或多種要共給藥至患者的其它治療藥物的組合，以便獲得一些特別想要的治療最后結果。該第二及更多種其它治療藥物也可為式(1)的化合物或其藥學上可接受的鹽、衍生形式或組合物、或一種或多種本領域中熟知的組織胺H3受體配體。更典型的是，該第二及更多種治療藥物將選自于不同種類別的治療藥物。
如使用于本文的術語“共同給藥”、“共給予的”及“與...組合”，其涉及式(1)的化合物及一種或多種其它治療藥物，欲意指且確實是指并且包括下列·當將這些組分一起配制成單一劑型(其在實質上相同時間釋放這些組分至所述患者)時，將該式(1)的化合物與治療藥物的組合同時給藥至需要治療的患者；·當這些組分彼此分開地被配制成單獨的劑型(其由該患者在實質上相同的時間點采用)時，將此式(1)的化合物與治療藥物的組合實質上同時給藥至需要治療的患者，因此這些組分在實質上相同的時間點釋放至該患者；·當這些組分彼此分開地被配制成單獨的劑型(其由該患者以在每次給藥間具有明顯的時間間隔的方式連續次數采用)時，將此式(1)的化合物與治療藥物的組合連續給藥至需要治療的患者，因此這些組分在實質上不同的時間點釋放至該患者；以及·當這些組分一起被配制成單一劑型(其以控制的方式釋放這些組分)時，將此式(1)的化合物與治療藥物的組合連續給藥至需要治療的患者，由此它們可由該患者在相同和/或不同時間點同時、連續和/或重疊地給藥；其中每個部分可利用相同或不同的途徑給藥。
可與式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽、衍生形式或組合物組合使用的其它治療劑的合適實施例包括(但決不限于)·組織胺H1受體拮抗劑，例如氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定及西替利嗪；
·組織胺H4受體拮抗劑；·組織胺H2受體拮抗劑；·白三烯拮抗劑，其包括LTB4、LTC4、LTD4及LTE4的拮抗劑，尤其為孟魯司特；·磷酸二酯酶抑制劑，例如PDE4抑制劑或PDE5抑制劑；·神經傳遞質再攝取抑制劑，例如氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、齊拉西酮；·5-脂加氧酶(5-LO)抑制劑或5-脂加氧酶活化蛋白質(FLAP)拮抗劑；·用于解除充血用途的α1-及α2-腎上腺素受體激動劑血管收縮劑擬交感神經劑；·毒蕈堿M3受體拮抗劑或抗膽堿能劑；·β2-腎上腺素受體激動劑；·茶堿；·色甘酸鈉；·COX-1抑制劑(NSAID)及COX-2選擇性抑制劑；·口服或吸入的糖皮質類固醇；·對抗內源性發炎實體有效的單克隆抗體活性；·抗腫瘤壞死因子(抗-TNF-α)藥劑；·粘附分子抑制劑，其包括VLA-4拮抗劑；·激肽-B1-及B2-受體拮抗劑；·免疫抑制劑；·基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑；·速激肽NK1、NK2及NK3受體拮抗劑；·彈性蛋白酶抑制劑；·腺苷A2a受體激動劑；·尿激酶抑制劑；·作用于多巴胺受體的化合物，例如D2激動劑；·NFκβ路徑的調節劑，例如IKK抑制劑；
·可分類為粘液溶解劑或抗咳嗽藥物的藥劑；·抗生素；·細胞因子信號路徑的調節劑，例如p38MAP激酶、syk激酶或JAK激酶抑制劑；·HDAC(組蛋白脫乙酰基酶)抑制劑；以及·PI3激酶抑制劑。
根據本發明，優選式(1)化合物與以下物質的組合·組織胺H1受體拮抗劑，例如氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定及西替利嗪；·組織胺H4受體拮抗劑；·組織胺H2受體拮抗劑；·白三烯拮抗劑，其包括LTB4、LTC4、LTD4及LTE4的拮抗劑，尤其為孟魯司特；·磷酸二酯酶PDE4抑制劑；·神經傳遞質再攝取抑制劑，例如氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、齊拉西酮。
由于H3受體在所有哺乳動物的生理學中發揮的基本作用，式(1)化合物具有與H3受體相互作用的能力且因此具有如下文進一步描述的各種治療應用。根據本發明，H3配體是指包括H3受體拮抗劑、激動劑及反向激動劑。對于根據本發明治療的優選適應癥而言，認為H3拮抗劑最合適。
在本發明的另一方面中，提供如本文所定義的式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑合物，其用作藥物。
本發明的另一方面涉及式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽、衍生形式或組合物，其用于治療其中涉及H3受體的疾病、障礙及病況。更具體地說，本發明也涉及式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽、衍生形式或組合物，其用于治療選自由以下各病組成的組的疾病、障礙及病況·中樞神經系統疾病睡眠障礙、偏頭痛、運動障礙、壓力誘發的焦慮、精神病障礙、癲癇、認知缺陷性疾病(例如阿爾茨海默氏病或輕度認知損害)、抑郁癥、心境障礙、精神分裂癥、焦慮障礙、注意渙散多動癥(ADHD)、精神病障礙、肥胖、頭暈、眩暈、癲癇、運動病；·炎性疾病；·呼吸疾病(成人呼吸窘迫綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、哮喘、肺氣腫、鼻炎、慢性鼻竇炎)、過敏、過敏誘發的氣道反應、過敏性鼻炎、病毒性鼻炎、非過敏性鼻炎、全年及季節性鼻炎、鼻充血、過敏性充血；·女性性功能障礙，其包括性欲減退障礙、性興奮障礙、性高潮障礙及性交疼痛障礙；·男性性功能障礙，其包括男性性欲障礙、男性勃起功能障礙、男性性高潮障礙(例如，早瀉)；·心臟功能障礙，例如心肌局部缺血及心律不齊；·胃腸道疾病，例如炎性腸疾病、克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎；·癌癥；·低血壓；·疼痛；以及·膀胱活性過度病況。
本發明的式(1)化合物尤其適用于治療過敏、過敏誘發的氣道反應、過敏性鼻炎、病毒性鼻炎、非過敏性鼻炎、全年及季節性鼻炎、鼻充血、過敏性充血。
本發明的又一方面也涉及式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽、衍生形式或組合物用于制造H3配體藥物的用途。具體地說，本發明涉及式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽、衍生形式或組合物的用途，其用于制造用于治療經H3介導的疾病和/或病況(具體地說，上文所列的疾病和/或病況)的藥物。
本發明的另一方面涉及式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽、衍生形式或組合物的用途，其用于制造用于治療女性性功能障礙(包括性欲減退功能障礙、性興奮障礙、性高潮障礙及性交疼痛障礙)或治療男性性功能障礙(包括男性性欲障礙、男性勃起功能障礙或例如瀉的男性性高潮障礙)的藥物。
因此，本發明提供一種用有效量的式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽、衍生形式或組合物來治療哺乳動物(包括人類)的尤其有趣的方法。更準確地說，本發明提供一種用于治療哺乳動物(包括人類)中的H3-介導疾病和/或病況(具體地說，上文所列的疾病和/或病況)的尤其有趣的方法，其包括將有效量的式(1)化合物、其藥學上可接受的鹽和/或衍生形式給予該哺乳動物。
具體實施例方式
實施例以下實施例說明式(1)的酚及苯硫酚衍生物的制備詞匯APCI 大氣壓化學電離法Arbocel 過濾劑BINAP 2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯萘基BOC丁氧基羰基br 寬CDI羰基二咪唑δ化學位移d 二重峰Δ加熱DCM二氯甲烷DIAD 偶氮二羧酸二異丙酯DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜EDCI 參見WSCDIESI+電噴霧電離法陽極掃描ESI-電噴霧電離法陰極掃描
h 小時HBTU 六氟磷酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓HOAT 1-羥基-7-氮雜苯并三唑HOBT 1-羥基苯并三唑HPLC 高壓液相色譜法休尼格堿 二異丙基乙胺m/z 質荷比min 分鐘MS質譜NH30.88氨水溶液NMM N-甲基嗎啉NMR 核磁共振q 四重峰s 單峰STAB 三乙酰氧基硼氫化鈉t 三重峰TBME 叔丁基甲基醚TBTU 四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓Tf三氟甲磺酰基TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃TLC 薄層色譜法TosMIC甲苯磺酰基甲基異氰化物WSCDI 鹽酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺中間體14-(4-甲氧苯基)-四氫-2H-吡喃-4-腈在0℃下，于N2下將DMF(50ml)中的4-甲氧苯基乙腈(10g，67.9mmol)緩慢添加至NaH(5.04g，150mmol)于DMF(50ml)中的懸浮液中。將反應溫至室溫，且攪拌30分鐘。將反應冷卻至0℃，且經80分鐘逐滴添加DMF(100ml)中的雙(2-氯乙基)醚(10.7g，74.7mmol)。將反應溫至室溫且攪拌1小時。以水(200ml)來猝滅反應，且以乙酸乙酯(3×300ml)萃取。將合并的有機萃取物以水(2×200ml)、鹽水(200ml)洗滌，以MgSO4干燥，過濾，以乙酸乙酯洗滌且于真空下濃縮以產生標題化合物(17.2g，100％)。
中間體24-(4-羥基-苯基)-四氫-吡喃-4-腈在0℃下，于N2下將三溴化硼(1M于DCM中，262ml)添加至4-(4-甲氧苯基)-四氫-2H-吡喃-4-腈(14.7g，67.9mmol)于DCM(294ml)中的溶液中，保持溫度低于5℃。將反應溫至室溫，且攪拌48小時。以干冰丙酮將混合物冷卻至-10-0℃，且以碳酸氫鈉飽和水溶液(294ml)中止。將混合物溫至室溫且攪拌1小時。分離混合物，且以DCM(3×250ml)萃取水相。將合并的有機萃取物經MgSO4干燥、過濾、以DCM洗滌且于真空下濃縮以產生標題化合物(10.8g，78％)。
中間體34-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-酚步驟1將THF(900ml)中的4-(4-甲氧苯基)-四氫-2H-吡喃-4-腈(90g，0.414mol)經25分鐘添加至0至5℃、氮氣氛下的LiAlH4(79g，2.08mol，5當量)于THF(900ml)中的經攪拌懸浮液中，保持溫度為5至10℃。將反應混合物溫至環境溫度且攪拌，直至完全溶解。逐滴添加氫氧化鈉(2N，850ml)，將所得固體過濾且以THF(2×800ml)洗滌，在40℃下將有機物于真空中濃縮。將殘余物溶解于EtOAc(300ml)中且以MgSO4干燥、過濾且在40℃下于真空中濃縮以提供呈淡黃色油狀的{[4-(4-甲氧苯基)-四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}胺(92g，定量)。
步驟2將甲醛(溶于水中的37％ww溶液，408mL)裝入{[4-(4-甲氧苯基)-四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}胺(60g，0.271mol)溶于H2O(444mL)及AcOH(213ml)中的溶液中，且將該混合物冷卻至0至5℃。逐份添加三乙酰氧基硼氫化鈉(345g，1.626mol，6當量)，同時保持溫度低于12℃。將混合物于環境溫度下攪拌，直至完全溶解。緩慢添加氫氧化鈉(2M，1000ml)且以DCM(4×250ml)來萃取該混合物。將有機萃取物經MgSO4干燥、過濾且在30℃下于真空中濃縮以提供呈黃色油狀的{[4-(4-甲氧苯基)-四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}二甲胺(53.5g，80％)。
步驟3將{[4-(4-甲氧苯基)-四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}二甲胺(35g，0.140mol)添加至硫代甲醇鈉(49.2g，0.702mol，5當量)于DMF(140ml)中的懸浮液中，且將所得混合物加熱至130℃。一旦完成，將其冷卻至環境溫度且添加NH4Cl飽和水溶液(525ml)。以EtOAc(3×500ml)來萃取生成物，以MgSO4干燥、過濾且在35℃下于真空中濃縮以提供含有殘余DMF及EtOAc的黃色固體狀4-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-酚(中間體3)(35.7g，108％)。
中間體43-{4-[(二甲氨基)甲基]四氫-吡喃-4-基}酚步驟1在0℃下，于N2下將DMF(50ml)中的3-甲氧苯基乙腈(10g，67.9mmol)緩慢添加至NaH(5.04g，150mmol)于DMF(50ml)中的懸浮液中。將反應溫至室溫且攪拌30分鐘。將反應冷卻至0℃且經80分鐘逐滴添加DMF(100ml)中的雙(2-氯乙基)醚(10.7g，74.7mmol)。將反應溫至室溫且攪拌1小時。以水(500ml)來猝滅反應且以乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將合并的有機萃取物以鹽水(3×50ml)洗滌，以MgSO4干燥，過濾，以乙酸乙酯洗滌且于真空下濃縮。將粗混合物通過柱色譜法純化(以庚烷增加極性至庚烷∶乙酸乙酯(90∶10)洗脫)，以產生4-(3-甲氧苯基)四氫-吡喃-4-腈(4.1g，28％)。
步驟2將4-(3-甲氧苯基)-四氫-吡喃-4-腈(4.2g，19.3mmol)溶于二乙醚(100mL)中的溶液逐滴添加至于0℃下冷卻的LiAlH4(3.7g，96.7mmol)于二乙醚(100mL)中的經攪拌懸浮液中。于室溫下攪拌30分鐘之后，將反應混合物回流另外15分鐘。將該混合物冷卻至10℃且依次逐滴添加水、氫氧化鈉(溶于水中，15％w/v，0.48mL)，并再次添加水。于室溫下攪拌15分鐘之后，將混合物經硅藻土過濾，并濃縮。將殘余物以急驟色譜法(DCM/MeOH95/5)純化以提供[4-(3-甲氧苯基)四氫-吡喃4-基]甲胺(4g，94％)。
步驟3將[4-(3-甲氧苯基)四氫-吡喃-4-基]甲胺(0.51g，2.3mmol)、乙酸(0.535mL，9.2mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.974g，4.6mmol)、甲醛溶于水(0.55mL)中的37％溶液及DCM(40mL)的混合物于環境溫度下攪拌72小時。將有機相以水洗滌兩次。添加經濃縮的NaOH至水相(pH 12)中，且將混合物以二氯甲烷萃取兩次。將有機萃取物經Na2SO4干燥，過濾且于真空下濃縮以提供呈油狀的N-{[4-(3-甲氧苯基)四氫-吡喃-4-基]甲基}-N，N-二甲胺(0.35g，61％)。
步驟4將N-{[4-(3-甲氧苯基)四氫-吡喃-4-基]甲基}-N，N-二甲胺(0.3g，1.2mmol)添加至硫代甲醇鈉(0.42g，6mmol)于DMF(1.2mL)中的懸浮液中，且將所得混合物于65℃加熱7小時，將其冷卻至環境溫度且以NH4Cl飽和水溶液(6mL)猝滅。將該混合物以DCM萃取，經Na2SO4干燥，過濾且于真空下濃縮以提供0.25g粗產物。將該粗產物與HBr(3mL)的混合物加熱至回流，歷經1小時。冷卻之后，添加水以猝滅反應，且將該混合物以NaHCO3堿化且以DCM萃取。將有機萃取物經Na2SO4干燥、過濾且濃縮。將殘余物通過急驟色譜法(DCM/MeOH(10％的NH3))純化以提供3-{4-[(二甲氨基)甲基]四氫-吡喃-4-基}酚(0.100g，35.5％)。
用于合成氯化物(R-RLG，其中RLG為氯化物)的通用程序A將胺(1當量)裝入反應燒瓶中，繼而裝入丙酮(3體積或20體積)、5M NaOH溶液(1.2當量)及1-溴-3-氯丙烷(1.5當量或3當量)。將該反應于室溫下攪拌過夜。將該相分離且于真空下濃縮丙酮層。將水相以2M HCl溶液酸化至pH 1(約10體積)。將濃縮物以TBME(30體積)稀釋且以水(15體積)洗滌。以TBME(2×15ml)來萃取水相。將合并的TBME以2M HCl溶液(15ml)洗滌且與第一酸性相組合。將合并的酸性層以TBME(15體積)洗滌且以4M NaOH溶液(約40ml)堿化至pH14。將水相以TBME(3×30ml)萃取。將合并的有機層經MgSO4干燥，過濾，以TBME(5體積)洗滌且于真空下濃縮以產生所要的氯化物。
通用程序B 將4-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-酚(500mg，2.13mmol)、氯化物(378mg，2.13mmol)、DMF(10ml)、水(17ml)及K2CO3(1.18g，8.52mmol)加熱至130℃。將其冷卻至環境溫度，添加水(40ml)，以EtOAc(3×25ml)萃取且將合并的有機萃取物以水(2×25ml)洗滌。將有機物經MgSO4干燥、過濾且在35℃下于真空中濃縮。以(DCM中的4％MeOH、1％NH3)作為洗脫劑，通過二氧化硅色譜法來純化粗物質以提供標題化合物。
中間體51-(3-氯-丙基)-吡咯烷將吡咯烷(10g，0.14mol)、丙酮(28ml)、5M NaOH溶液(21ml)及1-溴-3-氯丙烷(24.4g，0.15mol)于N2下共同攪拌8小時。將有機層分離且于真空下濃縮。將粗產物通過真空蒸餾(沸點90℃/30毫巴)進行純化以產生呈無色油狀的標題化合物(11.7g，57％)。
實施例1二甲基-{4-[3-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-吡喃-4-基甲基}胺 根據通用程序B，以1-(3-氯丙基)吡咯烷(0.125g，0.85mmol)將3-[4-(二甲基氨基)甲基四氫-2H-吡喃-4-基]酚(0.1g，0.425mmol)烷基化，由急驟色譜法純化之后產生所要化合物(0.030g，20％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.18(m，1H)，6.92-6.84(m，2H)，6.75(dd，1H)，4.05(t，2H)，3.8-3.7(m，2H)，3.55(t，2H)，2.65(t，2H)，2.6-2.5(m，4H)，2.4(s，2H)，2.15-1.85(m，6H)，2.0(s，6H)，1.85-1.75(m，4H)。
中間體61-(3-氯-丙基)-2(R)，5(R)-反-二甲基-吡咯烷根據通用程序A，使2(R)，5(R)-反-二甲基-吡咯烷(0.75g，7.56mmol)、丙酮(15ml，20體積)、5M NaOH溶液(1.8ml，1.2當量)及1-溴-3-氯丙烷(3.57g，22.7mmol，3當量)共同反應以產生呈黃色油狀的標題化合物(0.5g，38％)。
實施例2(4-{4-[3-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}四-氫-吡喃-4-基甲基)二甲胺 根據通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-酚(330mg，1.43mmol)、1-(3-氯-丙基)-2，5-反-二甲基-吡咯烷(221mg，1.26mmol)、DMF(7.6ml)及K2CO3(790mg，5.72mmol)共同反應。使經分離的材料以95∶4∶1的(DCM、MeOH、NH3)作為洗脫劑在二氧化硅上進行色譜法，以產生呈黃色油狀的標題化合物(180mg，34％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.87(d，2H)，4.08-3.95(m，2H)，3.79-3.70(m，2H)，3.59-3.49(m，2H)，3.11-3.00(m，2H)，2.77(m，1H)，2.54(m，1H)，2.40(s，2H)，2.14-1.81(m，8H)，1.96(s，6H)，1.44-1.31(m，2H)，0.97(d，6H)。
中間體71-(3-氯-丙基)-2-甲基-吡咯烷根據通用程序A，使2-甲基吡咯烷(0.9g，10.6mmol)、丙酮(18ml，20體積)、5M NaOH溶液(2.50ml)及1-溴-3-氯丙烷(5g，31.8mmol，3當量)共同反應以產生呈淺黃色油狀的標題化合物(1g，59％)。
實施例3二甲基-(4-{4-[3-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-四氫-吡喃-4-基甲基)-胺 根據通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-酚(500mg，2.13mmol)、1-(3-氯-丙基)-2-甲基-吡咯烷(344mg，2.13mmol)、DMF(10ml)及K2CO3(1.18mg，8.52mmol)共同反應。使經分離的材料以95∶4∶1的(DCM、MeOH、NH3)作為洗脫劑在二氧化硅上進行色譜法，以產生呈黃色油狀的標題化合物(120mg，16％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.87(d，2H)，4.08-3.96(m，2H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，3.18(td，1H)，2.98(m，1H)，2.40(s，2H)，2.29(m，1H)，2.20(m，1H)，2.16-1.62(m，10H)，1.96(s，6H)，1.42(m，1H)，1.09(d，3H)。
中間體81-(3-氯-丙基)-2，6-順-二甲基-哌啶步驟1將2，6-順-二甲基-哌啶(1.0g，8.83mmol)、K2CO3(1.52g，1.25當量)及3-溴丙醇(6.14g，44.2mmol，4體積)于100℃下共同反應2小時。將反應冷卻至室溫，以DCM(20ml)稀釋且以2M HCl溶液(20ml)猝滅。將水相以DCM(2×20ml)萃取，且以2M NaOH溶液(約15ml)堿化至pH 14。將水相以DCM(3×20ml)萃取。將合并的DCM層經MgSO4干燥，過濾，以DCM洗滌且于真空下濃縮以產生呈淺黃色油狀的1-(丙-1′-醇)-2，6-順-二甲基-哌啶(1.22g，81％)。
步驟2將1-(丙-1′-醇)-2，6-順-二甲基-哌啶(1.22g，7.12mmol)溶解于DCM(24ml)中且于N2下冷卻至0-5℃。逐滴添加亞硫酰氯(1.04ml，14.25mmol)。將反應溫至室溫且攪拌30分鐘。將反應以2M HCl溶液(25ml)猝滅。將水相以DCM(25ml)萃取，且以5M NaOH溶液(約25ml)堿化至pH 14。將水相以TBME(3×25ml)萃取。將合并的有機層經MgSO4干燥，過濾，以TBME洗滌且于真空下濃縮以產生呈黃色油狀的標題化合物(1.26g，93％)。
實施例4(4-{4-[3-(2，6-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}四-氫-吡喃-4-基甲基)二甲基-胺 根據通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-酚(500mg，2.13mmol)、1-(3-氯-丙基)-2，6-順-二甲基-哌啶(410mg，2.13mmol)、DMF(10ml)及K2CO3(1.18mg，8.52mmol)共同反應。使經分離的材料以95∶4∶1的(DCM、MeOH、NH3)作為洗脫劑在二氧化硅上進行色譜法，以產生呈黃色油狀的標題化合物(280mg，33.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.85(d，2H)，3.93(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，2.95(t，2H)，2.51-2.36(m，2H)，2.40(s，2H)，2.14-2.04(m，2H)，1.96(s，6H)，1.93-1.82(m，4H)，1.74-1.51(m，3H)，1.41-1.21(m，3H)，1.13(d，6H)。
中間體94-(3-氯-丙基)-硫代嗎啉根據通用程序A，使硫代嗎啉(5g，49mmol)、丙酮(15ml，3體積)、5M NaOH溶液(11.8ml)及1-溴-3-氯丙烷(11.6g，73.5mmol，1.5當量)共同反應以產生呈淺黃色油狀的標題化合物(8.5g，96％)。
實施例5二甲基-{4-[4-(3-硫代嗎啉-4-基丙氧基)苯基]四-氫-吡喃-4-基甲基}胺
根據通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-酚(1000mg，4.25mmol)、4-(3-氯-丙基)-硫代嗎啉(764mg，2.13mmol)、DMF(20ml)及K2CO3(2.34mg，17mmol)共同反應。使經分離的材料以DCM∶MeOH∶NH3(95∶5∶1)作為洗脫劑在二氧化硅上進行色譜法以產生標題化合物(320mg，20％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.86(d，2H)，3.99(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，2.79-2.64(m，8H)，2.55(t，2H)，2.40(s，2H)，2.16-2.04(m，2H)，2.01-1.82(m，4H)，1.97(s，6H)。
實施例6二甲基-(4-{4-[3-(1-氧代硫代嗎啉-4-基)丙氧基]苯基}-四氫吡喃-4-基甲基)胺 將二甲基-{4-[4-(3-硫代嗎啉-4-基丙氧基)苯基]四氫-吡喃-4-基甲基}胺(300mg，0.792mmol)及TFA(0.99ml)冷卻至0至5℃，且添加三氟-過乙酸(4M，0.77ml)[通過添加27.5％ H2O2(0.94ml)至TFA(1.56ml)中所制備的4M溶液]，并將該反應于0至5℃下攪拌6小時。將該混合物以DCM(6ml)稀釋，以NaOH(2M，8ml)堿化且以DCM(2×20ml)萃取。將DCM萃取物經MgSO4干燥，過濾且在35℃下于真空中濃縮。以DCM∶MeOH∶NH3(96∶4∶1)作為洗脫劑，通過二氧化硅色譜法來進行純化以提供呈白色固體狀的標題化合物(200mg，61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，6.86(d，2H)，4.01(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，3.15-3.02(m，2H)，2.93-2.79(m，4H)，2.72(dt，2H)，2.64(t，2H)，2.40(s，2H)，2.16-1.82(m，6H)，1.97(s，6H)。
實施例7(4-{4-[3-(1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基)丙氧基]苯基}四-氫-吡喃-4-基甲基)二甲基-胺
將二甲基-{4-[4-(3-硫代嗎啉-4-基丙氧基)苯基]四氫-吡喃-4-基甲基}胺(300mg，0.792mmol)及TFA(0.99ml)冷卻至0至5℃且添加三氟-過乙酸(4M，0.77ml)，并將該反應溫至環境溫度過夜。將該混合物以DCM(6ml)稀釋，以NaOH(2M，8ml)堿化且以DCM(2×20ml)萃取。將DCM萃取物經MgSO4干燥，過濾且在35℃下于真空中濃縮。以DCM∶MeOH∶NH3(96∶4∶1)作為洗脫劑，通過二氧化硅色譜法來進行純化以提供呈白色固體狀的標題化合物(151mg，46％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(d，2H)，6.85(d，2H)，4.01(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，3.10-2.97(m，8H)，2.72(t，2H)，2.40(s，2H)，2.14-1.82(m，6H)，1.97(s，6H)。
中間體101-(3-氯-丙基)-哌啶-4-醇根據通用程序A，使4-羥基哌啶(3g，30mmol)、丙酮(60ml，20體積)、5M NaOH溶液(7.2ml)及1-溴-3-氯丙烷(14.2g，90mmol，3當量)共同反應，以產生呈淺黃色油狀的標題化合物(1.5g，28％)。
實施例81-{3-[4-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶-4-醇 根據通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-酚(500mg，2.13mmol)、1-(3-氯-丙基)-哌啶-4-醇(378mg，2.13mmol)、DMF(10ml)及K2CO3(1.18g，8.52mmol)共同反應。使經分離的材料溶解于EtOAc(30ml)中，以NaOH(2M，2×20ml)及水(25ml)洗滌，以MgSO4干燥，過濾且在35℃下于真空中濃縮以產生標題化合物(411mg，51％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.86(d，2H)，4.00(t，2H)，3.80-3.65(m，3H)，3.55(td，2H)，2.85-2.73(m，2H)，2.52(t，2H)，2.40(s，2H)，2.22-1.82(m，10H)，1.97(s，6H)，1.66-1.54(m，2H)，1.52(br s，1H)。
中間體111-(3-氯-丙基)-4-甲氧基-哌啶根據通用程序A，使4-甲氧基-哌啶(1.5g，13mmol)、丙酮(30ml，20體積)、5M NaOH溶液(3.13ml)及1-溴-3-氯丙烷(6.14g，39mmol，3當量)共同反應，以產生呈淺黃色油狀的標題化合物(1.5g，60％)。
實施例9(4-{4-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-丙氧基l-苯基}四氫-吡喃-4-基甲基)-二甲基-胺 根據通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-酚(500mg，2.13mmol)、1-(3-氯-丙基)-4-甲氧基-哌啶(410mg，2.13mmol)、DMF(10ml)及K2CO3(1.18g，8.52mmol)共同反應。使經分離的材料以95∶4∶1(DCM∶MeOH∶NH3)作為洗脫劑脫于二氧化硅上進行色譜法，以產生呈黃色油狀的標題化合物(415mg，50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.86(d，2H)，4.00(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，3.34(s，3H)，3.22(m，1H)，2.83-2.71(m，2H)，2.51(t，2H)，2.40(s，2H)，2.23-1.81(m，10H)，1.97(s，6H)，1.67-1.53(m，2H)。
中間體122-[1-(3-氯-丙基)-哌啶-4-基]-乙醇根據通用程序A，使4-哌啶乙醇(0.9g，7.5mmol)、丙酮(18ml，20體積)、5M NaOH溶液(1.8ml)及1-溴-3-氯丙烷(3.54g，22.5mmol，3當量)共同反應，以產生呈橘黃色油狀的標題化合物(0.6g，37％)。
實施例102-(1-{3-[4-(4-二甲氨基甲基四氫吡喃-4-基)苯氧基]丙基}哌啶-4-基)乙醇 根據通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-酚(288mg，1.22mmol)、2-[1-(3-氯-丙基)-哌啶-4-基]-乙醇(252mg，1.22mmol)、DMF(8ml)及K2CO3(674mg，4.88mmol)共同反應。以DCM∶MeOH∶NH3(96∶4∶1)作為洗脫劑，通過二氧化硅色譜法來進行純化以提供呈奶白色固體狀的標題化合物(180mg，36％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.86(d，2H)，3.99(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.70(t，2H)，3.55(td，2H)，2.98-2.88(m，2H)，2.49(t，2H)，2.40(s，2H)，2.14-1.82(m，6H)，1.97(s，6H)，1.75-1.15(m，10H)。
中間體131-(3-氯-丙基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶步驟1在0℃下，于N2下將THF(25ml)中的N-Boc-4-(2-羥基-乙基)-哌啶(5g，21.8mmol)添加至NaH(1.47g，43.7mmol)于THF(75ml)中的懸浮液中。將該反應于0℃下攪拌1小時，且緩慢添加Mel(2.72ml，43.7mmol)。將反應溫至室溫且攪拌過夜。將該反應以水(100ml)猝滅且以DCM(3×100ml)萃取。將合并的DCM層經MgSO4干燥，過濾，以DCM洗滌且于真空下濃縮。將粗反應產物(7.5g)以EtOH(150ml)中的3M HCl溶液處理12小時。將反應于真空下濃縮且與甲苯(2×150ml)共沸以產生呈淺黃色固體狀的鹽酸4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶(3.5g，89％)。
步驟2根據通用程序A，使鹽酸4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶(1.5g，8.4mmol)、丙酮(30ml，20體積)、5M NaOH溶液(6.03ml，3.6當量)及1-溴-3-氯丙烷(3.96g，25.1mmol，3當量)共同反應，以產生呈淺黃色油狀的標題化合物(1.6g，88％)。
實施例11[4-(4-{3-[4-(2-甲氧基-乙基)哌啶-1-基]-丙氧基}苯基)-四氫-吡喃-4-基甲基]-二甲基-胺 根據通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-酚(500mg，2.13mmol)、1-(3-氯-丙基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶(466mg，2.13mmol)、DMF(10ml)及K2CO3(1.18g，8.52mmol)共同反應。以DCM∶MeOH∶NH3(96∶4∶1)作為洗脫劑，通過二氧化硅色譜法來進行純化以提供呈黃色油狀的標題化合物(409mg，46％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.86(d，2H)，3.99(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，3.41(t，2H)，3.33(s，3H)，2.97-2.86(m，2H)，2.49(t，2H)，2.40(s，2H)，2.15-1.78(m，8H)，1.97(s，6H)，1.74-1.17(m，7H)。
中間體141-(3-氯-丙基)-哌啶-4-甲酸酰胺根據通用程序A，使哌啶-4-甲酸酰胺(0.5g，3.90mmol)、丙酮(1.5ml，3體積)、5M NaOH溶液(1.20ml，1.2當量)及1-溴-3-氯丙烷(0.50ml，5.04mmol，1當量)共同反應，以產生呈淺黃色油狀的標題化合物(0.16g，20％)。
實施例121-{3-[4-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶-4-甲酸酰胺
根據通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-酚(500mg，2.13mmol)、1-(3-氯-丙基)-哌啶-4-甲酸酰胺(436mg，2.13mmol)、DMF(10ml)及K2CO3(1.18g，8.52mmol)共同反應。使經分離的材料以95∶4∶1(DCM∶MeOH∶NH3)作為洗脫劑在二氧化硅上進行色譜法，以產生呈白色固體狀的標題化合物(175mg，20％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，6.86(d，2H)，5.44(br s，1H)，5.25(br s，1H)，4.00(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，3.03-2.93(m，2H)，2.51(t，2H)，2.40(s，2H)，2.22-1.66(m，13H)，1.97(s，6H)。
中間體154-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-甲酸乙酯將哌嗪-1-甲酸乙酯(3.0g，18.9mmol)、K2CO3(2.8g，1.1當量)、DMF(30ml，10體積)及1-溴-3-氯丙烷(1.8ml，18.9mmol，1當量)于室溫下共同反應過夜。將該反應以水(100ml)猝滅且以DCM(3×50ml)萃取。將合并的DCM萃取物經MgSO4干燥，過濾，以DCM洗滌且于真空下濃縮以產生呈淺黃色油狀的標題化合物(3.1g，70％)。
實施例13(3-[4-(4-二甲氨基甲基四氫吡喃-4-基)-苯氧基]-丙基)哌嗪-1-甲酸乙酯 根據通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-酚(500mg，2.13mmol)、4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(499mg，2.13mmol)、DMF(10ml)及K2CO3(1.18g，8.52mmol)共同反應。以(DCM中的10％MeOH)作為洗脫劑，通過二氧化硅色譜法來進行純化以產生標題化合物(276mg，26％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，6.86(d，2H)，4.14(q，2H)，4.01(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.60-3.42(m，6H)，2.54(t，2H)，2.47-2.36(m，4H)，2.40(s，2H)，2.16-1.82(m，6H)，1.97(s，6H)，1.26(t，3H)。
中間體16(3-氯-丙基)-二乙基-胺根據通用程序A，使二乙基-胺(7.27ml，70mmol)、丙酮(15ml，3體積)、5M NaOH溶液(16.8ml，1.2當量)及1-溴-3-氯丙烷(16.5g，105mmol，1.5當量)共同反應，以產生呈無色油狀的標題化合物(6.2g，59％)。
實施例14(3-[4-(4-二甲氨基甲基四氫吡喃-4-基)苯氧基]-丙基)二乙基-胺 根據通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-酚(500mg，2.13mmol)、(3-氯-丙基)-二乙基-胺(319mg，2.13mmol)、DMF(10ml)及K2CO3(1.18g，8.52mmol)共同反應。以(DCM中的3％EtOH∶1％NH3)作為洗脫劑，通過二氧化硅色譜法來進行純化以產生呈淺黃色清油狀的標題化合物(160mg，22％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.86(d，2H)，4.00(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，2.61(t，2H)，2.54(q，4H)，2.40(s，2H)，2.15-1.82(m，6H)，1.97(s，6H)，1.02(t，6H)。
中間體172-[(3-氯-丙基)-乙基-氨基]-乙醇根據通用程序A，使二乙基氨基乙醇(6.2g，70mmol)、丙酮(18ml，3體積)、5M NaOH溶液(16.8ml，1.2當量)及1-溴-3-氯丙烷(16.5g，105mmol，1.5當量)共同反應，以產生呈無色油狀的標題化合物(4.5g，39％)。
實施例152-({3-[4-(4-二甲氨基甲基四氫吡喃-4-基)-苯氧基]丙基}乙氨基)乙醇 根據通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-酚(500mg，2.13mmol)、2-[(3-氯-丙基)-乙基-氨基]-乙醇(353mg，2.13mmol)、DMF(10ml)及K2CO3(1.18g，8.52mmol)共同反應。使經分離的材料以95∶4∶1(DCM∶MeOH∶NH3)作為洗脫劑在二氧化硅上進行色譜法，以產生呈白色固體狀的標題化合物(150mg，19％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，6.86(d，2H)，4.00(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.60-3.49(m，4H)，2.68(t，2H)，2.62(t，2H)，2.59(q，2H)，2.40(s，2H)，2.14-1.82(m，6H)，1.97(s，6H)，1.62(br s，1H)，1.03(t，3H)。
中間體18(3-氯-丙基)-異丙基-甲胺根據通用程序A，使異丙基甲胺(4g，56mmol)、丙酮(12ml，3體積)、5M NaOH溶液(13.44ml，1.2當量)及1-溴-3-氯丙烷(13.22g，84mmol，1.5當量)共同反應，以產生呈無色油狀的標題化合物(4.8g，66％)。
實施例16{3-[4-(4-二甲氨基甲基四氫吡喃-4-基)苯氧基]-丙基}異丙基甲胺
根據通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-酚(500mg，2.13mmol)、(3-氯-丙基)-異丙基-甲胺(318mg，2.13mmol)、DMF(10ml)及K2CO3(1.18g，8.52mmol)共同反應。以DCM∶MeOH∶NH3(96∶3∶1)作為洗脫劑，通過二氧化硅色譜法來進行純化以提供呈白色固體狀的標題化合物(200mg，43％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.87(d，2H)，4.00(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，2.83(sep，1H)，2.55(t，2H)，2.40(s，2H)，2.22(s，3H)，2.14-2.05(m，2H)，1.96(s，6H)，2.00-1.82(m，4H)，1.00(d，6H)。
中間體191-(2-氯-乙基)-吡咯烷根據通用程序A，使吡咯烷(10.4g，0.15mol)、丙酮(200ml)、5MNaOH溶液(35ml)及1-溴-2-氯乙烷(62.9g，0.44mol)共同反應。將粗混合物通過以乙酸乙酯洗脫的柱色譜法進行純化，以產生呈淺黃色油狀的標題化合物(2.0g，10％)。
實施例17二甲基-{4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]四氫-吡喃-4-基甲基}胺 將4-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-酚(389mg，1.65mmol)、1-(2-氯-乙基)-吡咯烷(210mg，1.57mmol)、DMF(4.5ml)及K2CO3(885g，6.40mmol)加熱至130℃30分鐘。將該混合物冷卻至環境溫度；添加水(9ml)且將該混合物以EtOAc(3×4.5ml)萃取。將有機相以鹽水(10ml)、NaOH溶液(2M，10ml)及水(10ml)洗滌。將有機層經MgSO4干燥、過濾且在35℃下于真空中濃縮，并使殘余物以DCM∶MeOH∶NH3(98∶1∶1)在二氧化硅上進行色譜法，以產生呈白色固體狀的標題化合物(150mg，27％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，6.89(d，2H)，4.10(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，2.89(t，2H)，2.67-2.58(m，4H)，2.40(s，2H)，2.13-2.05(m，2H)，1.97(s，6H)，1.88(ddd，2H)，1.84-1.77(m，4H)。
中間體201-(3-氯-2-甲基-丙基)-吡咯烷根據通用程序A，使吡咯烷(3.0g，42mmol)、丙酮(60ml)、5MNaOH溶液(10ml)及1-溴-3-氯-2-甲基-丙烷(21.7g，0.13mol)共同反應以產生呈淺黃色油狀的標題化合物(3.9g，58％)。
實施例18二甲基-{4-[4-(2-甲基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-胺 根據通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-酚(0.91g，3.87mmol)、1-(3-氯-2-甲基-丙基)-吡咯烷(500mg，3.10mmol)、DMF(5ml)及K2CO3(2.14g，15.50mmol)共同反應。將有機相以2MNaOH(3×20ml)、水(2×20ml)洗滌，以MgSO4干燥，過濾且在35℃下于真空中濃縮。使粗物質以DCM∶MeOH∶NH3(97∶2∶1)在二氧化硅上進行色譜法，以提供呈淺黃色油狀的標題化合物(464mg，42％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.88(d，2H)，4.00(dd，1H)，3.80-3.70(m，3H)，3.55(td，2H)，2.59-2.43(m，5H)，2.40(s，2H)，2.33(dd，1H)，2.21-2.04(m，3H)，1.97(s，6H)，1.88(ddd，2H)，1.82-1.70(m，4H)，1.08(d，3H)。
中間體21甲磺酸1-異丙基-哌啶-4-基酯步驟1將4-羥基哌啶(2.13g，21.1mmol)、K2CO3(5.83g，2當量)、2-溴丙烷(11.2g，91mmol，4.3當量)及MeOH(21.3ml)共同回流過夜。將該反應冷卻至室溫且以2M HCl溶液(40ml)猝滅，且以TBME(40ml)萃取。將水相以2M NaOH溶液堿化至pH 14，且以DCM(9×50ml)萃取。將合并的有機萃取物經MgSO4干燥，過濾，以DCM洗滌且于真空下濃縮以產生呈淺黃色油狀的1-異丙基-4-羥基哌啶(2.41g，80％)。
步驟2將1-異丙基-4-羥基哌啶(1g，6.98mmol)、DCM(10ml)及三乙胺(1.08ml，7.68mmol)冷卻至0-5℃且于N2下逐滴添加甲磺酰氯(0.54ml，6.98mmol)。將該反應溫至室溫且攪拌1小時。以飽和NaHCO3(20ml)來猝滅反應且以DCM(2×5ml)萃取水相。將合并的有機萃取物經MgSO4干燥，過濾，以DCM洗滌且于真空下濃縮以產生呈淺黃色油狀的標題化合物(1.55g，100％)。
實施例19{4-[4-(1-異丙基哌啶-4-基氧基)苯基]四氫吡喃-4-基甲基}二甲基-胺 在室溫下，于N2下將DMF(2ml)中的4-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-酚(532mg，2.26mmol)添加至NaH(100mg，2.5mmol)溶于DMF(2ml)中的溶液中。將該反應攪拌1小時且緩慢添加甲磺酸1-異丙基-哌啶-4-基酯(400mg，1.81mmol)溶于DMF(1.3ml)中的溶液。將反應加熱至75℃且攪拌6小時。將反應冷卻至室溫且以TBME(20ml)、水(10ml)及5M NaOH溶液(10ml)稀釋。將有機層以2.5MNaOH(2×20ml)、鹽水(2×20ml)洗滌，以MgSO4干燥，過濾且于真空下濃縮。將粗反應產物通過以DCM∶MeOH∶NH3(98∶1∶1)洗脫的柱色譜法進行純化，以產生呈白色結晶固體狀的標題化合物(113mg，17％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.87(d，2H)，4.27(m，1H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，2.85-2.68(m，3H)，2.45-2.32(m，2H)，2.40(s，2H)，2.14-1.94(m，4H)，1.96(s，6H)，1.93-1.75(m，4H)，1.06(d，6H)。
中間體22甲磺酸1-環戊基-哌啶-4-基酯步驟1將4-羥基哌啶(2.08g，21.2mmol)、K2CO3(5.86g，2當量)、環戊基溴(11.51g，77.6mmol，3.7當量)及MeOH(20.8ml)共同回流過夜。將反應冷卻至室溫且以2M HCl溶液(40ml)猝滅，且以TBME(40ml)萃取。將水相以2M NaOH溶液堿化至pH 14且以DCM(4×50ml)萃取。將合并的有機萃取物經MgSO4干燥，過濾，以DCM洗滌且于真空下濃縮以產生呈淺黃色油狀的1-環戊基-4-羥基哌啶(2.55g，71％)。
步驟2將1-環戊基-4-羥基哌啶(1g，5.91mmol)、DCM(10ml)及三乙胺(0.91ml，6.5mmol)冷卻至0-5℃，且于N2下逐滴添加甲磺酰氯(0.46ml，5.91mmol)。將反應溫至室溫且攪拌1小時。以飽和NaHCO3(20ml)來猝滅反應且以DCM(2×5ml)萃取水相。將合并的有機萃取物經MgSO4干燥，過濾，以DCM洗滌且于真空下濃縮以產生呈淺黃色油狀的標題化合物(1.38g，95％)。
實施例20{4-[4-(1-環戊基哌啶-4-基氧基)苯基]四氫吡喃-4-基甲基}二甲胺 在室溫下，于N2下將DMF(2ml)中的4-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-酚(487mg，2.07mmol)添加至NaH(100mg，2.5mmol)溶于DMF(2ml)中的溶液中。將反應攪拌1小時且緩慢添加甲磺酸1-環戊基-哌啶-4-基酯(409mg，1.65mmol)溶于DMF(1.5ml)中的溶液。將反應加熱至75℃且攪拌6小時。將反應冷卻至室溫且以TBME(20ml)、水(10ml)及5M NaOH溶液(10ml)稀釋。將有機層以2.5MNaOH(2×20ml)、鹽水(2×20ml)洗滌，以MgSO4干燥，過濾且于真空下濃縮。將粗反應產物通過以DCM∶MeOH∶NH3(98∶1∶1)洗脫的柱色譜法進行純化，以產生呈白色固體狀的標題化合物(78mg，12％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.87(d，2H)，4.28(m，1H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，2.89-2.76(m，2H)，2.52(p，1H)，2.40(s，2H)，2.37-2.25(m，2H)，2.14-1.94(m，4H)，1.96(s，6H)，1.93-1.77(m，6H)，1.76-1.34(m，6H)。
實施例21{3-[4-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-苯氧基]-丙基}-異丙胺 根據通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-酚(730mg，3.10mmol)、3-氯-1-溴丙烷(980mg，6.20mmol)、DMF(10ml)及K2CO3(1.72g，12.40mmol)共同反應。以DCM∶MeOH(20∶1)作為洗脫劑，通過二氧化硅色譜法來進行純化以提供用于下一階段的溴與氯苯氧基醚的混合物(250mg)。將該混合物(250mg)與異丙胺(34℃)(10ml，40體積)回流7日。將反應于真空下濃縮且在2M NaOH(10ml)與DCM(10ml)之間分配。以DCM(3×10mL)來萃取水相。將合并的DCM層經MgSO4干燥，過濾，以DCM洗滌且于真空下濃縮。以DCM∶MeOH∶NH3(95∶5∶0)逐漸增加至DCM∶MeOH∶NH3(90∶9∶1))來作為洗脫劑，通過二氧化硅色譜法來進行純化以產生呈淺黃色固體狀的標題化合物(180mg，17％，經2個步驟)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6，88(d，2H)，4.03(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.59-3.50(m，2H)，2.89-2.76(m，3H)，2.40(s，2H)，2.15-2.05(m，2H)，2.03-1.93(m，2H)，1.96(s，6H)，1.88(ddd，2H)，1.49(br s，1H)，1.07(d，6H)。
實施例22二甲基-{4-[4-(4-吡咯烷-1-基丁氧基)苯基]四氫-吡喃-4-基甲基}胺 根據通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-酚(1.5g，6.38mmol)、1-溴-4-氯丁烷(1.5ml，12.77mmol)、DMF(20ml)及K2CO3(3.5g，25.53mmol)共同反應。以乙酸乙酯∶庚烷(12∶88)作為洗脫劑，通過氧化鋁色譜法來純化一部分粗產物(900mg)以提供用于下一階段的溴與氯苯氧基醚的混合物(220mg)。將經純化的混合物(220mg，0.68mmol)與吡咯烷(0.17ml，2.03mmol)于EtOH(3ml，15體積)中回流過夜。將該反應于真空下濃縮且在2M NaOH(10ml)與乙酸乙酯(10ml)之間分配。將水相以乙酸乙酯(3×5mL)萃取。將合并的乙酸乙酯層以鹽水(3×5ml)洗滌，以MgSO4干燥，過濾，以乙酸乙酯洗滌且于真空下濃縮。以95∶3∶2(DCM∶MeOH∶NH3)作為洗脫劑通過二氧化硅色譜法進行純化，繼而以DCM∶MeOH∶NH3(96.5∶3∶0.5)來洗脫第二柱，以產生呈無色油狀的標題化合物(134mg，55％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，6.86(d，2H)，3.97(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.59-3.50(m，2H)，2.57-2.45(m，6H)，2.40(s，2H)，2.14-2.05(m，2H)，1.96(s，6H)，1.92-1.65(m，10H)。
通用程序C 于N2下，將4-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-酚(1當量)、醇(R-OH)(0.8當量)及PPh3(1當量)共同混合于THF(10體積)中且冷卻至0℃。將THF(10體積)中的DIAD(1當量)緩慢添加至該反應中，且將其溫至室溫過夜。以2M HCl溶液(10體積)來猝滅反應且以乙酸乙酯(3×10體積)進行萃取。將水相以NaOH(約30體積)堿化至pH 14且以乙酸乙酯(3×10體積)進行萃取。將有機相經MgSO4干燥，過濾且在35℃下于真空中濃縮。以(DCM中的10％MeOH)作為洗脫劑，通過二氧化硅色譜法來純化粗物質以提供標題化合物。
中間體232，2-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙-1-醇將吡咯烷(1.82g，25mmol)、K2CO3(3.0g，1.04當量)、3-溴-2，2-二甲基-丙-1-醇(8.45g，50mmol，2當量)于90℃下共同加熱過夜。將反應冷卻至室溫且以2M HCl溶液(50ml)猝滅，并以TBME(3×50ml)進行萃取。將水相以2M NaOH溶液堿化至pH 14且以DCM(3×50ml)進行萃取。將合并的有機萃取物經MgSO4干燥，過濾，以DCM洗滌且于真空下濃縮以產生呈淺黃色油狀的標題化合物(1.03g，26％)。
實施例23{4-[4-(2，2-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四-氫吡喃-4-基甲基}-二甲基-胺 根據通用程序C，使4-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-酚(0.28g，1.19mmol)、2，2-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙-1-醇(0.15g，0.96mmol)、PPh3(0.31g，1.19mmol)、THF(3ml)及DIAD(0.24ml，1.19mmol)共同反應。使粗物質以DCM∶MeOH∶NH3(97∶2∶1)洗脫在二氧化硅上進行色譜法，以提供呈灰白色固體狀的標題化合物(85mg，24％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(d，2H)，6.91(d，2H)，3.84-3.69(m，4H)，3.69-3.54(m，2H)，2.67-2.56(m，4H)，2.50(s，2H)，2.44(s，2H)，2.18-2.08(m，2H)，2.01(s，6H)，1.92(ddd，2H)，1.79-1.67(m，4H)，1.04(s，6H)。
中間體244-吡咯烷-1-基-丁-2-醇將吡咯烷(2ml，24mmol)、THF(20ml)及甲基乙烯基酮(2.5ml，31mmol)共同混合且攪拌過夜。將NaBH4(1.17g，31mmol)添加至反應混合物中且攪拌3小時。以水(20ml)來猝滅反應且以TBME(2×20ml)進行萃取。將合并的有機萃取物經MgSO4干燥，過濾，以TBME洗滌且于真空下濃縮。將粗產物通過以DCM∶MeOH∶NH3(94∶5∶1)洗脫的柱色譜法進行純化，以產生呈淺黃色油狀的標題化合物(1.3g，38％)。
實施例24二甲基-{4-[4-(1-甲基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基l-四氫吡喃-4-基甲基}胺 根據通用程序C，使4-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-酚(1.03g，4.40mmol)、4-吡咯烷-1-基-丁-2-醇(0.5g，3.50mmol)、PPh3(1.15g，4.40mmol)、THF(10ml)及DIAD(0.86ml，4.40mmol)共同反應。將粗產物通過制備性HPLC(以乙腈/水/0.1％TFA作為梯度進行洗脫)進行純化，以產生呈黃色油狀的標題化合物(125mg，10％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(d，2H)，6.86(d，2H)，4.43(m，1H)，3.75(dt，2H)，3.60-3.51(m，2H)，2.67-2.46(m，6H)，2.40(s，2H)，2.14-2.04(m，2H)，1.97(s，6H)，1.93-1.73(m，8H)，1.31(d，3H)。
中間體253-吡咯烷-1-基-丁-1-醇于N2下，將吡咯烷(28.15g，0.4mol)、甲苯(200ml)、催化性對TsOH(200mg)及乙酰乙酸乙酯(20g，0.15mol)于迪恩-斯達克(Dean-Stark)裝置中共同回流3小時。將反應冷卻至室溫且于真空下濃縮。將NaBH4(3.1g，82mmol)溶解于MeOH(50ml)中且將其冷卻至0-5℃。將MeOH(25ml)中的先前粗反應產物的一部分(5g，27mmol)添加至反應化合物中且攪拌72小時。以NaOH水溶液(1％w/w，50ml)來猝滅反應且于真空下濃縮。以TBME(3×50ml)來萃取水相。將合并的有機萃取物經MgSO4干燥，過濾，以TBME洗滌且于真空下濃縮以產生標題化合物、3-吡咯烷-1-基-丁酸乙酯及殘余TBME的混合物(3.5g)。在0-5℃下，于N2下將THF(20ml)中的混合物(3.5g)添加至LiAlH4(溶于THF中，1M，33.5ml，33.5mmol)的溶液中。將反應溫至室溫且攪拌3小時。在0-5℃下以NaOH(1％ w/w，50ml)水溶液來猝滅反應，過濾且以THF(3×20ml)洗滌。將合并的有機層經MgSO4干燥，過濾，以THF洗滌且于真空下濃縮以產生呈黃色油狀的標題化合物(2g，73％)。
實施例25二甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丁氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-胺 根據通用程序C，使4-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-酚(925mg，3.93mmol)、3-吡咯烷-1-基-丁-1-醇(450mg，3.14mmol)、PPh3(1.03g，3.93mmol)、THF(9ml)及DIAD(0.77ml，3.93mmol)共同反應。使粗物質以DCM∶MeOH(99.5∶0.5)洗脫在二氧化硅上進行色譜法，以提供呈無色油狀的標題化合物(268mg，24％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，6.88(d，2H)，4.11-3.97(m，2H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，2.66-2.52(m，5H)，2.40(s，2H)，2.19-2.05(m，3H)，1.96(s，6H)，1.93-1.70(m，7H)，1.16(d，3H)。
實施例26二甲基-(4-{4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]苯基}-四氫吡喃-4-基甲基)胺
根據通用程序C，使4-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-酚(405mg，1.72mmol)、2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙醇(178mg，1.38mmol)、PPh3(451mg，1.72mmol)、THF(8ml)及DIAD(348mg，1.72mmol)共同反應。使粗產物以乙酸乙酯∶庚烷(50∶50)洗脫在氧化鋁上進行色譜法，以提供呈無色油狀的標題化合物(130mg，27％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，6.87(d，2H)，4.09-3.95(m，2H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，3.09(m，1H)，2.40(s，2H)，2.35(s，3H)，2.30-1.99(m，6H)，1.96(s，6H)，1.93-1.63(m，6H)。
實施例274-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-腈 根據通用程序E，使4-(4-羥基-苯基)-四氫-吡喃-4-腈(2g，9.86mmol)、1-(3-氯-丙基)-吡咯烷(2.33g，15.78mmol)、DMF(40ml)及K2CO3(5.45g，39.44mmol)共同反應。將粗反應產物以2M HCl溶液(200ml)稀釋且以乙酸乙酯(3×50ml)洗滌。將水相以2M NaOH(200ml)堿化至pH 14且以乙酸乙酯(4×50ml)進行萃取。將合并的有機萃取物經MgSO4干燥，過濾，以乙酸乙酯洗滌且于真空下濃縮以產生白色固體。將該固體于TBME(15ml)及庚烷(15ml)中調成漿液，過濾，以庚烷(8ml)洗滌且于過濾器上干燥2小時以產生呈白色固體狀的標題化合物(1.6g，53％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.43(d，2H)，6.99(d，2H)，4.08-3.94(m，4H)，3.64(dt，2H)，2.57-2.47(m，2H)，2.46-2.36(m，4H)，2.12-1.94(m，4H)，1.87(p，2H)，1.73-1.62(m，4H)。
或者，4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-腈可由以下步驟來制備步驟1將4-羥基苯乙腈(20g，0.15mol)溶解于DMF(500mL)中，且隨后添加K2CO3(41.4g，0.3mol)及Nal(7.8g，0.052mol)，繼而于60℃下逐滴添加3-(1-吡咯烷)-丙基氯(26.5g，0.18mol)。于90℃下持續加熱3小時，且隨后將該混合物于60℃下加熱過夜。當反應不完全時，再次添加3-(1-吡咯烷)-丙基氯(10g，0.067mol)且持續加熱額外6小時。將反應混合物濃縮且溶于EtOAc中。將有機層以水洗滌，最終以鹽水洗滌。將粗[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]乙腈經由硅膠柱(9.5/0.5DCM/MeOH)進行純化。產率25.5g(70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.77(m，4H)；1.98(m，2H)；2.50(m，4H)；2.59(t，2H)；3.66(s，2H)；4.00(t，2H)；6.87(d，2H)；7.19(d，2H)。
步驟2將NaH(14.6g，0.61mol)懸浮于DMF(100mL)中。將[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]乙腈(25.5g，0.10mol)溶解于DMF(100mL)中，且將其逐滴添加至經冰冷卻的NaH懸浮液中。將反應混合物于室溫下攪拌30分鐘，繼而在冰冷卻條件下逐滴添加DMF(20mL)中的2-溴乙醚(36.2g，0.16mol)。將反應混合物傾入經冰冷卻的水中。將固體過濾，以水洗滌，干燥且將所得固體以己烷中的5％EtOAc進行洗滌以產生標題化合物(22g，67％)。
實施例28{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺二鹽酸鹽 將Et2O/DCM(1∶1，30mL)中的4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-腈(3g，9.55mmol)經15分鐘添加至0至5℃、氮氣氛下的LiAlH4(1.81g，47.7mmol，5當量)于Et2O/DCM(1∶1，30mL)中的經攪拌懸浮液中，同時保持溫度為5至10℃。將反應混合物溫至環境溫度且攪拌，直至完全溶解。逐滴添加氫氧化鈉(2N，15mL)且過濾所得固體，以Et2O/DCM(1∶1，6×50mL)洗滌且在40℃下于真空中濃縮。將上述反應中的粗產物的一部分(0.5g，1.57mmol)溶解于二烷(5mL)中且于N2下添加二烷(1.18mL)中的4M HCl。將反應攪拌3小時且于N2氣層(吸濕性)下過濾，以TBME洗滌且于40℃烘箱中干燥以產生呈白色固體狀的標題化合物(0.5g，81％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.24(br s，1H)，8.00(br s，3H)，7.33(d，2H)，6.98(d，2H)，4.08(t，2H)，3.76-3.63(m，2H)，3.60-3.46(m，2H)，3.45-3.18(m，4H)，3.07-2.87(m，4H)，2.25-1.77(m，10H)。
實施例29二甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}胺 將甲醛(11.5ml)添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺(2.5g，7.86mmol)、乙酸(6ml)及水(12.5ml)的混合物中，且攪拌15分鐘。逐份添加STAB(10g，4.72mmol)且攪拌1小時。緩慢添加氫氧化鈉(2M，100ml)以獲得pH 9。以DCM(3×100ml)來萃取所得混合物，且將合并的有機相經MgSO4干燥、過濾且在35℃下于真空中濃縮。將粗混合物通過以DCM∶MeOH∶NH3(95∶4∶1)洗脫的柱色譜法進行純化，以產生呈白色固體狀的標題化合物(1.09g，40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，6.87(d，2H)，4.02(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.55(td，2H)，2.65(t，2H)，2.56(br s，4H)，2.40(s，2H)，2.15-1.74(m，10H)，1.97(s，6H)。
實施例304-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-腈
將4-(4-羥苯基)四氫-2H-吡喃-4-腈(1.0g，5mmol)、根據專利DD60557所述程序而獲得的1-(3-氯丙基)哌啶(1.2g，7.5mmol)、碳酸銫(2.4g，7.5mmol)、KI(1.2g，7.5mmol)于DMF(50mL)中的混合物加熱至70℃過夜。于減壓下除去DMF之后，以水來猝滅殘余物且以DCM進行萃取。將有機相經Na2SO4干燥，過濾且濃縮。將殘余物通過急驟色譜法(50g硅膠，DCM/MeOH)進行純化以提供標題化合物(1.45g，88％)。
以乙醚/二氯甲烷中的2M HCl來制備作為分析樣品的鹽酸鹽且使其于乙醚中結晶。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ12.14(bs，1H)，7.32(d，2H)，6.83(d，2H)，4.07-3.97(m，4H)，3.85-3.78(m，2H)，3.57-3.48(m，2H)，3.14-3.07(m，2H)，2.67-2.56(m，2H)，2.45-2.36(m，2H)，2.32-2.19(m，2H)，2.06-1.92(m，4H)，1.90-1.75(m，4H)，1.43-1.32(m，1H)。
實施例31{4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺二鹽酸鹽 將4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-腈(1.45g，4.4mmol)、異丙醇(12mL)、濃HCl(350μL)及PtO2(115mg)的混合物攪拌且于大氣壓下過夜氫化至50℃。將該混合物經硅藻土過濾且濃縮。將殘余物溶解于DCM/MeOH混合物中且以NaOH(1M)洗滌。將有機層經Na2SO4干燥、過濾且濃縮，通過急驟色譜法(10g硅膠，DCM/MeOH(10％NH3))進行純化以提供作為游離堿的標題化合物(0.650g，44.5％)。隨后將其轉化為二鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.66(bs，1H)，7.74(bs，3H)，7.32(d，2H)，6.97(d，2H)，4.07(t，2H)，3.73-3.65(m，2H)，3.47-3.28(m，4H)，3.18-3.10(m，2H)，2.98-2.81(m，4H)，2.25-2.16(m，2H)，2.14-2.06(m，2H)，1.90-1.67(m，7H)，1.44-1.31(m，1H)。
實施例32二甲基-{4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]四氫-吡喃-4-基甲基}胺二鹽酸鹽 將1.5mL甲醛(H2O中的37％w/w溶液)添加至(0.50g，1.5mmol){4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺二鹽酸鹽中。添加1.9mL甲酸且將該混合物加熱至100℃達1.5小時。冷卻之后，添加水且以乙醚來萃取該混合物。將NaOH添加至水相中，且將該混合物以乙醚萃取3次。將有機萃取物以鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，過濾且于真空下濃縮。將殘余物通過急驟色譜法(25g硅膠，DCM/MeOH/10％NH3)進行純化。隨后將其轉化為二鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.63(bs，1H)，9.73(bs，1H)，7.43(d，2H)，6.99(d，2H)，4.11-4.03(t，2H)，3.76-3.67(m，2H)，3.47-3.29(m，7H)，3.19-3.11(m，2H)，2.92-2.81(m，2H)，2.41-2.35(m，5H)，2.32-2.16(m，4H)，1.95-1.66(m，7H)，1.45-1.32(m，1H)。
中間體261-(4-羥苯基)環己腈在0℃下，于N2下將BBr3(2.63mL，27.87mmol)逐滴添加至1-(4-甲氧苯基)環己腈(2g，9.29mmol)溶于DCM(40mL)中的溶液中。將反應溫至室溫且攪拌48小時。將該混合物于0℃下攪拌3小時，且以水(30mL)猝滅。分離該混合物且以NaHCO3飽和水溶液洗滌有機層，繼而以水洗滌的。將合并的有機萃取物經Na2SO4干燥，過濾，于真空下濃縮且通過以DCM∶丙酮(97∶3)洗脫的硅膠柱色譜法進行純化以產生標題化合物(1.71g，91％)。
實施例331-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]環己腈
將1-(4-羥苯基)環己腈(1.70g，8.45mmol)、1-(3-氯-丙基)-吡咯烷(1.87g，12.67mmol)、丙酮(50mL)、碘化鈉(0.444g，2.96mmol)及K2CO3(5.45g，39.44mmol)加熱至50℃過夜。將溶劑蒸發且將粗產物溶于DCM中，以0.5N NaOH洗滌，以0.5N HCl溶液萃取且以DCM洗滌的。將含水層以0.5NaOH堿化且以DCM萃取。將合并的有機萃取物經Na2SO4干燥，過濾，以DCM洗滌且于真空下濃縮以產生黃色固體。將該固體于乙醚中調成漿液，過濾，以乙醚洗滌以產生呈白色固體狀的標題化合物(1.34g，51％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(d，2H)，6.83(d，2H)，3.95(t，2H)，2.54(t，2H)，2.44(m，4H)，2.06(m，2H)，1.92(m，2H)，1.84-1.58(m，12H)。
實施例34N-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]環己基}甲基)-N，N-二甲胺 步驟1將1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]環己腈(1g，3.2mmol)溶于二乙醚(10mL)中的溶液逐滴添加至于0℃下冷卻的LiAlH4(0.607g，16mmol)于二乙醚(15mL)中的經攪拌懸浮液中。于室溫下攪拌30分鐘之后，將反應混合物另外回流30分鐘。將該混合物冷卻至0℃，且依次逐滴添加水(1.38mL)、氫氧化鈉的5N水溶液(1.38mL)及再次添加的水(5.52mL)。于室溫下攪拌15分鐘之后，將該混合物經硅藻土過濾且濃縮。粗{1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]環己基}甲胺(0.961g，95％)無需進一步純化即可用于下一步驟。
步驟2將甲酸(5mL)添加至{1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]環己基}甲胺(0.96g，3mmol)中，繼而添加甲醛(溶于H2O中的37％w/w溶液，0.915mL，33mmol)。將該混合物回流3小時且將其于室溫下攪拌過夜。隨后將其以DCM稀釋、以NaOH水溶液堿化至pH 12，并以DCM來萃取該混合物。將有機萃取物經Na2SO4干燥，過濾，于真空下濃縮且通過以DCM∶MeOH∶NH3(99∶0∶1至90∶10∶1)梯度洗脫的硅膠柱色譜法進行純化以提供呈油狀的標題化合物(0.447g，43％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，2H)，6.78(d，2H)，3.94(t，2H)，2.55(t，2H)，2.45(m，4H)，2.22(m，2H)，2.06-1.86(m，10H)，1.72(m，4H)，1.58-1.19(m，8H)。
中間體274-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲醛步驟1將4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-腈(20g，0.0636mol)溶于濃鹽酸(200ml，10體積)中的溶液加熱且于回流狀態下攪拌16小時，之后LC/LCMS分析顯示該反應已于85-90％轉化率時停止。將該溶液于真空下蒸發至干燥，與甲醇(200ml，20體積)及甲苯(2×200ml，2×20體積)共沸以產生直接使用的呈米色固體狀的4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲酸(無NMR數據記錄)。
步驟2于氮氣下，將4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲酸(23.5g，0.0636mol)于甲醇(235ml，10體積)中的懸浮液攪拌且冷卻至0至-5℃。以20分鐘逐滴裝入亞硫酰氯(9.3ml，0.1272mol，0.40體積)，保持溫度為-5至+5℃。隨后，將所得漿液加熱且于氮氣下以回流狀態攪拌16小時，之后LC分析顯示1.4面積％的酸殘留。在40℃下，將該溶液于真空下蒸發至干燥以產生褐色淤渣。將該淤渣溶解于乙酸乙酯(118ml，5體積)及水(235ml，10體積)中且分離該層。將含水層以乙酸乙酯(118ml，5體積)洗滌且以碳酸鉀飽和水溶液(118ml，5體積)堿化至pH 11。將產物萃取至二氯甲烷(3×118ml，3×5體積)中，并將合并的萃取物經硫酸鎂(23g)干燥且在40℃下于真空中濃縮以產生呈乳膏固體狀的4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(21.7g，98％來自腈)。
步驟3于氮氣下，將無水四氫呋喃(141ml，10體積)迅速裝入經攪拌且經冷卻(0-5℃)的氫化鋁鋰(6.2g，0.1634mol，0.44wt)中。將所得漿液冷卻至0-5℃，且隨后經30分鐘逐滴添加4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(14.1g，0.04058mol)溶于四氫呋喃(99ml，7體積)中的溶液(保持0-5℃)。在添加完成時，將反應經30分鐘溫至室溫且于18-25℃下攪拌30分鐘，LC分析顯示反應完成。將該混合物冷卻至0至5℃，極緩慢地添加四氫呋喃與水的1∶1混合物(18.6ml，1.32體積)。進一步以20％w/v氫氧化鈉溶液(6.2ml，0.44體積)及水(18.6ml，1.32體積)來猝滅該混合物，且將所得白色懸浮液于18-25℃下劇烈攪拌30分鐘。將該鹽通過過濾來除去且以四氫呋喃(3×150ml)沖洗。將合并的濾液于40℃下蒸發至干燥以產生呈白色固體狀的{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲醇(12.1g，94％)。
步驟4將氯鉻酸吡啶(20.3g，0.09415mol，1.69wt)裝入硅藻土(24g，2wt)與{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲醇(12.03g，0.03766mol)于二氯甲烷(120ml，10體積)中的經攪拌懸浮液中，同時攪拌。將該混合物于18-25℃下攪拌3.5小時，之后LC分析顯示該反應完成70％。添加硫酸鎂(12g，1wt)且將所得漿液通過以1％甲醇/二氯甲烷洗脫的氧化鋁墊(經活化、堿性、Brockmann I、標準級、約150網目)(481g，40wt)進行過濾。將澄清的級分合并且于40℃下蒸發至干燥。將所得褐色固體于叔丁基甲基醚(120ml，10體積)中攪拌。將未溶解的殘余物通過過濾來除去且以叔丁基甲基醚(3×120ml，3×10體積)沖洗。將合并的濾液于40℃下蒸發以產生呈米色蠟狀固體的4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲醛(6.0g，50.2％)。
或者，4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲醛可如下所述來制備。
將二異丁基氫化鋁溶于甲苯(1.59mL，2.38mmol，3當量)中的1.5M溶液逐滴添加至4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-腈(250mg，0.79mmol)溶于無水甲苯(2mL)中的溶液(-78℃)中。將該反應混合物于-78℃下攪拌2小時。隨后添加乙酸乙酯，繼而添加酒石酸鉀鈉飽和溶液及二氯甲烷。于室溫下攪拌1小時之后，分離有機層。將含水層以二氯甲烷萃取三次。將合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥，過濾且于減壓下濃縮以產生呈橘黃色油狀的所要醛與起始腈的8∶2混合物。
通用程序D 在18至25℃下，于氮氣下將4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲醛(700mg，2.205mmol，1wt)及仲胺(NR1R2)(4.21mmol)溶于無水乙醇(28ml，40體積)中的溶液經由活化3分子篩(700mg，1wt)進行攪拌。經2分鐘逐滴添加異丙醇鈦(IV)(3.25ml，11.025mmol，4.62體積)。在18至25℃下，于氮氣下將所得溶液攪拌20至24小時，期間觀察到沉淀。隨后，一次性添加三乙酰氧基硼氫化鈉(3.97g，0.0187mol，5.67wt)(注意無放熱，但觀察到少量氣體逸出)且將該反應攪拌1至8小時，直至LC分析顯示反應完成或在殘余1-10面積％的醛時停止。將反應混合物自篩中傾析且在40℃下于真空中蒸發至干燥。添加叔丁基甲基醚(28ml，40體積)、50％w/v羅謝爾溶液(28ml，40體積)及碳酸鉀飽和水溶液(28ml，40體積)且將該混合物劇烈攪拌1至2小時，直至兩層可見(有機層澄清，而含水層渾濁)。分離該層且將含水層以叔丁基甲基醚(28ml，40體積)再萃取。將該萃取物組合，以氯化鈉飽和水溶液(28ml，40體積)洗滌，經硫酸鎂(700mg，1wt)干燥且在40℃下于真空中蒸發以產生黏性油狀物。將該油狀物通過以DCM(95)∶MeOH(4)∶NH3(1)洗脫的二氧化硅(20g，28.6wt)柱色譜法進行純化以除去未反應的醛、醇副產物(一般為1-10面積％)及過量仲胺，從而產生在蒸發后受二氯甲烷污染的黏性油狀純產物。將該油狀物溶解于乙醇(5ml，7.1體積)中且在40℃下于真空中蒸發至干燥，隨后將其置于40℃的真空烘箱中12至24小時以產生呈黏性油狀或蠟狀固體的所需叔胺產物。
實施例35(1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基甲基}哌啶-4-基)-甲醇 根據通用程序D，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲醛(700mg，2.205mmol，1wt)、4-哌啶甲醇(485mg，4.21mmol)、無水乙醇(28ml，40體積)、活化3分子篩(700mg)、異丙醇鈦(lV)(3.25ml，11.03mmol)及STAB(3.97g，18.7mmol)反應。將經分離的蠟狀固體通過以95∶4∶1 DCM∶MeOH∶NH3洗脫的二氧化硅柱色譜法進行純化以產生呈無色油狀的標題化合物(820mg，72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.85(d，2H)，4.02(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.59-3.46(m，2H)，3.42(d，2H)，2.63(t，2H)，2.53(brs，4H)，2.39-2.26(m，4H)，2.15-1.03(m，18H)。
實施例361-(4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基甲基)哌啶-4-醇
根據通用程序D，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲醛(420mg，1.30mmol，1wt)、4-羥基哌啶(268mg，2.60mmol)、無水乙醇(17ml，40體積)、活化3分子篩(420mg)、異丙醇鈦(IV)(1.94ml，4.62體積)及STAB(2.34g，11.1mmol)反應。將經分離的蠟狀固體通過以乙腈/水/0.1％TFA作為梯度洗脫的制備性HPLC進行純化，以產生呈白色固體狀的標題化合物(380mg，73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，6.86(d，2H)，4.02(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.59-3.47(m，2H)，2.63(t，2H)，2.53(br s，4H)，2.35(s，2H)，2.33-2.25(m，2H)，2.13-1.96(m，6H)，1.93-1.83(m，2H)，1.82-1.76(m，4H)，1.72-1.59(m，3H)，1.47-1.29(m，3H)。
實施例371-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)苯基]四氫-吡喃-4-基甲基}哌啶-4-甲酸酰胺 根據通用程序D，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲醛(500mg，1.58mmol)、異3-哌啶甲酰胺(434mg，3.03mmol)、無水乙醇(20ml)、活化3分子篩(500mg)、異丙醇鈦(IV)(2.31ml，7.88mmol)及STAB(2.84g，13.6mmol)反應。將經分離的粗產物通過以DCM∶MeOH∶NH3(97∶2∶1)洗脫的二氧化硅柱色譜法進行純化，以產生呈無色固體狀的標題化合物(400mg，59％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.85(d，2H)，5.45(br s，2H)，4.01(t，2H)，3.79-3.69(m，2H)，3.57-3.46(m，2H)，2.63(t，2H)，2.53(br s，4H)，2.35(s，2H)，2.31(br s，1H)，2.14-1.72(m，14H)，1.67-1.51(m，4H)。
實施例381-甲基-4-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)苯基]四氫-吡喃-4-基甲基}-哌嗪 根據通用程序D，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲醛(500mg，1.58mmol，1wt)、1-甲基哌嗪(300mg，2.99mmol)、無水乙醇(20ml，40體積)、活化3分子篩(500mg)、異丙醇鈦(IV)(2.32ml，7.83mmol)及STAB(1.43g，6.73mmol)的溶液反應。將經分離的油狀物通過以DCM(95)∶MeOH(4)∶NH3(1)洗脫的二氧化硅(20g，28.6wt)柱色譜法進行純化，以產生呈澄清黏性油狀的標題化合物(360mg，56％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，6.86(d，2H)，4.02(t，2H)，3.75(dt2H)，3.60-3.47(m，2H)，2.63(t，2H)，2.53(br s，4H)，2.38(s，2H)，2.34-2.14(m，11H)，2.13-1.73(m，10H)。
實施例391-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基甲基}哌嗪 根據通用程序D，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲醛(350mg，1.103mmol)、4-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(372mg，1.98mmol)、無水乙醇(40ml)、活化3分子篩(350mg)、異丙醇鈦(IV)(1.62ml，5.48mmol)及STAB(2.0g，9.74mmol)反應。將經分離的粗產物通過以DCM∶MeOH∶NH3(98∶1∶1)洗脫的二氧化硅柱色譜法進行純化，以產生白色固體(295mg，69％)。將此固體再溶解于甲醇(3.2ml)及1，4-二烷(8ml)中，添加二烷(4M，1.95ml)中的HCl。將該混合物攪拌過夜且在40℃下于真空中濃縮。添加TBME(13ml)及NaOH(2M，水溶液)以達到pH 12-14。將有機相分離且經MgSO4干燥，并在35℃下于真空中濃縮。使粗產物以DCM∶MeOH∶NH3(94∶4∶2)洗脫在二氧化硅上進行色譜法，以產生呈黃色油狀的標題化合物(100mg，23％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，6.85(d，2H)，4.02(t，2H)，3.80-3.70(m，2H)，3.58-3.46(m，2H)，2.73-2.66(m，4H)，2.63(t，2H)，2.53(br s，4H)，2.34(s，2H)，2.17-1.48(m，15H)。
實施例401-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基甲基}吡咯烷-3-醇 根據通用程序D，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲醛(350mg，1.103mmol)、3-吡咯烷醇(200mg，2.02mmol)、無水乙醇(40ml)、活化3分子篩(350mg)、異丙醇鈦(IV)(1.62ml，5.48mmol)及STAB(2.0g，9.74mmol)反應。將經分離的粗產物通過以DCM∶MeOH∶NH3(97∶2∶1)洗脫的二氧化硅柱色譜法進行純化，以產生呈白色固體狀的標題化合物(390mg，91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.87(d，2H)，4.10-4.01(m，3H)，3.81-3.68(m，3H)，3.55(t，2H)，2.67-2.48(m，9H)，2.28-1.61(m，15H)。
實施例41(R)-2-甲氧基甲基-1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-吡咯烷 根據通用程序D，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲醛(500mg，1.575mmol)、(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(347mg，4.21mmol)、無水乙醇(20ml)、活化3分子篩(500mg)、異丙醇鈦(IV)(2.33ml，7.88mmol)及STAB(2.84g，13.4mmol)反應。將經分離的蠟狀固體通過以95∶14∶1 DCM∶MeOH∶NH3洗脫的二氧化硅柱色譜法進行純化，以產生呈黏性淺黃色油狀的標題化合物(390mg，59％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，2H)，6.86(d，2H)，4.02(t，2H)，3.85-3.69(m，2H)，3.59(td，1H)，3.45(td，1H)，3.27(s，3H)，3.10(dd，1H)，3.02(dd，1H)，2.94(d，1H)，2.63(t，2H)，2.58-2.45(m，6H)，2.39(m，1H)，2.21(m，1H)，2.07-1.67(m，11H)，1.57-1.33(m，3H)。
實施例42(S)-2-甲氧基甲基-1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-四氫吡喃-4-基甲基}-吡咯烷 根據通用程序D，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲醛(350mg，1.103mmol)、(s)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(230mg，2.00mmol)、無水乙醇(40ml)、活化3分子篩(350mg)、異丙醇鈦(IV)(1.62ml，5.48mmol)及STAB(2.0g，9.74mmol)反應。將經分離的粗產物通過以DCM∶MeOH∶NH3(98∶1∶1)洗脫的二氧化硅柱色譜法進行純化，以產生呈白色固體狀的標題化合物(330mg，72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，2H)，6.86(d，2H)，4.02(t，2H)，3.84-3.70(m，2H)，3.59(td，1H)，3.45(td，1H)，3.27(s，3H)，3.10(dd，1H)，3.02(dd，1H)，2.94(d，1H)，2.63(t，2H)，2.59-2.45(m，5H)，2.39(m，1H)，2.21(m，1H)，2.06-1.34(m，15H)。
實施例431-(1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基甲基}哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮 根據通用程序D，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲醛(400mg，1.260mmol)、4-(N-2-吡咯烷酮)哌啶鹽酸鹽(493mg，4.407mmol)、無水乙醇(16ml)、活化3分子篩(400mg)、異丙醇鈦(IV)(1.86ml，6.30mmol)及STAB(2.27g，10.71mmol)反應。將經分離的蠟狀固體通過以DCM(95)∶MeOH(4)∶NH3(1)洗脫的二氧化硅柱色譜法進行純化，以產生呈淺黃色油狀的標題化合物(133mg，22％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.86(d，2H)，4.02(t，2H)，3.83-3.71(m，3H)，3.52(dt，2H)，3.32(t，2H)，2.63(t，2H)，2.53(brs，4H)，2.41-2.30(m，6H)，2.18(dt，2H)，2.12-1.36(m，16H)。
實施例444-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-硫代嗎啉 根據通用程序D，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲醛(1.5g，4.726mmol，1wt)、硫代嗎啉(930mg，9.027mmol)、無水乙醇(60ml)、活化3分子篩(1.5g)、異丙醇鈦(IV)(6.97ml，23.630mmol)及STAB(8.51g，40.15mmol)反應。將經分離的蠟狀固體通過以DCM(95)∶MeOH(4)∶NH3(1)洗脫的二氧化硅柱色譜法進行純化，以產生呈淺黃色油狀的標題化合物(1.06g，55％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.86(d，2H)，4.02(t，2H)，3.75(dt，2H)，3.57-3.45(m，2H)，2.63(t，2H)，2.59-2.39(m，12H)，2.36(s，2H)，2.14-1.95(m，4H)，1.92-1.73(m，6H)。
實施例454-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基甲基}硫代嗎啉-1-氧化物 將三氟-過乙酸溶液(通過添加27.5％H2O2(0.94ml)至TFA(1.56ml)中所制備的4M溶液)逐滴添加至4-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-硫代嗎啉(200mg，0.494mmol)溶于TFA(0.67ml)中的溶液(5至10℃)中，且于5至10℃下攪拌1小時。將反應混合物以DCM(5ml)稀釋且添加NaOH(5M溶液，4ml)以達到pH 14。以DCM(2×5ml)來萃取該混合物，將合并的DCM萃取物以飽和含水鹽水(10ml)洗滌、經MgSO4干燥、過濾且于真空下濃縮。將經分離的黃色油狀物通過以DCM(95)∶MeOH(4)∶NH3(1)洗脫的二氧化硅柱色譜法進行純化，以產生呈黃色油狀的標題化合物(165mg，79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.87(d，2H)，4.02(t，2H)，3.81-3.69(m，2H)，3.59-3.43(m，2H)，2.99-2.82(m，2H)，2.76-2.2.59(m，6H)，2.53(br s，4H)，2.46(s，2H)，2.31-1.73(m，12H)。
實施例464-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-硫代嗎啉1，1-二氧化物
將三氟-過乙酸溶液(通過添加27.5％H2O2(0.94ml)至TFA(1.56ml)中所制備的4M溶液)逐滴添加至4-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-硫代嗎啉(230mg，0.56mmol)溶于TFA(0.77ml)中的溶液(0至5℃)中。將該反應溫至室溫且攪拌過夜。將反應混合物冷卻至0至5℃，以DCM(5ml)稀釋且以NaOH(5M溶液，5ml)猝滅以達到pH 14。以DCM(4×5ml)來萃取該混合物，將合并的DCM萃取物經MgSO4干燥、過濾且于真空下濃縮。將經分離的黃色油狀物通過以DCM(95)∶MeOH(4)∶NH3(1)洗脫的二氧化硅柱色譜法進行純化，以產生呈無色油狀的標題化合物(96.6mg，39％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.88(d，2H)，4.02(t，2H)，3.75(dt，J＝11及4Hz，2H)，3.57-3.45(m，2H)，2.89-2.79(m，4H)，2.73-2.65(m，4H)，2.63(t，2H)，2.55(br s，4H)，2.53(s，2H)，2.22-2.11(m，2H)，2.01(m，2H)，1.87-1.73(m，6H)。
實施例474-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基甲基}哌嗪-1-甲酸乙酯 根據通用程序D，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲醛(500mg，1.58mmol)、哌嗪-1-甲酸乙酯(471mg，3.00mmol)、無水乙醇(20ml)、活化3分子篩(500mg)、異丙醇鈦(IV)(2.31ml，7.88mmol)及STAB(2.84g，13.6mmol)反應。將經分離的粗產物通過以DCM∶MeOH∶NH3(97∶2∶1)洗脫的二氧化硅柱色譜法進行純化，以產生含有殘余4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲醛的呈白色固體狀的標題化合物(350mg)。將該材料溶解于DCM(14ml)中，且添加PS-AMPS(負載2.04mmol-1g，23mg)且震蕩24小時。過濾樹脂且將該溶液在30℃下于真空中濃縮，使粗物質以DCM∶MeOH∶NH3(97∶2∶1)洗脫在二氧化硅上進行色譜法以產生呈白色固體狀的標題化合物(130mg，18％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.86(d，2H)，4.08(q，2H)，4.02(t，2H)，3.79-3.70(m，2H)，3.57-3.47(m，2H)，3.27(br s，4H)，2.63(t，2H)，2.53(br s，4H)，2.38(s，2H)，2.21-1.73(m，14H)，1.21(t，3H)。
中間體28哌嗪-1-甲酸酰胺鹽酸鹽將4-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.0g，5.4mmol)、乙酸(3ml)及水(5ml)混合在一起。逐份添加呈水溶液(5ml)狀的氰酸鉀(2.25g，27.7mmol)且攪拌4小時，期間沉淀出固體。將該固體過濾、再溶解于DCM(20ml)中，以MgSO4干燥，過濾(濾餅以DCM(5體積)洗滌)且于真空下濃縮以產生白色固體(0.38g)。將該白色固體(0.38g)溶解于甲醇(3.8ml)及1，4-二烷(0.7ml)中，添加1，4-二烷(2.5ml，10mmol)中的4M HCl至反應中且攪拌過夜。將反應于真空下濃縮以產生呈白色固體狀的標題化合物(0.28g，31％，經2個步驟)。
實施例484-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基甲基}哌嗪-1-甲酸酰胺
根據通用程序D，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲醛(317mg，1mmol)、哌嗪-1-甲酸酰胺鹽酸鹽(273mg，1.65mmol)、無水乙醇(12.7ml)、活化3分子篩(320mg)、Et3N(0.278ml)、異丙醇鈦(IV)(1.46ml，5.20mmol)及STAB(1.8g，8.5mmol)反應。將經分離的粗產物通過以DCM∶MeOH∶NH3(98∶1∶1)洗脫的二氧化硅柱色譜法進行純化，以產生呈灰白色固體狀的標題化合物(70mg，16％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，6.86(d，2H)，4.30(br s，2H)，4.02(t，2H)，3.80-3.71(m，2H)，3.58-3.48(m，2H)，3.23-3.15(m，4H)，2.63(t，2H)，2.53(br s，4H)，2.40(s，2H)，2.19-1.73(m，14H)。
實施例491-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基甲基}哌啶 根據通用程序D，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲醛(272mg，0.86mmol)、哌啶(0.161mL，1.63mmol)、無水乙醇(11mL)、活化4分子篩、異丙醇鈦(IV)(1.205mL，4.28mmol)及STAB(1.54g，7.28mmol)反應。將經分離的蠟狀固體通過以DCM∶MeOH∶NH3(99∶0∶1至90∶9∶1)梯度洗脫的二氧化硅柱色譜法進行純化，以產生標題化合物(97.4mg，25％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，6.85(d，2H)，4.02(t，2H)，3.77-3.72(m，2H)，3.54-3.48(t，2H)，2.63(t，2H)，2.53(m，4H)，2.29(s，2H)，2.13-1.87(m，10H)，1.79(五重峰，4H)，1.41-1.36(m，4H)，1.30-1.26(m，2H)。
實施例504，4-二氟-1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四-氫吡喃-4-基甲基}哌啶
根據通用程序D，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲醛(260mg，0.82mmol)、4，4-二氟哌啶鹽酸鹽(323mg，2.05mmol)、無水乙醇(11mL)、活化4分子篩、異丙醇鈦(IV)(1.209mL，4.09mmol)及STAB(1.475g，6.96mmol)反應。在Xterra柱中，將經分離的蠟狀固體通過以MeCN∶H2O∶Et3N(29.9∶70∶0.1至94.9∶5∶0.1，于13分鐘內)梯度洗脫的反相制備性HPLC進行純化，以產生標題化合物(26mg，6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，2H)，6.88(d，2H)，4.02(t，2H)，3.77-3.73(m，2H)，3.53-3.47(t，2H)，2.64(t，2H)，2.54(m，4H)，2.39(s，2H)，2.30-2.24(m，6H)，2.13(d，2H)，2.02(m，2H)，1.90-1.71(m，6H)。
實施例51甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-四氫吡喃-4-基甲基}胺 步驟1將二碳酸二叔丁酯(9.65g，44.27mmol)溶于無水二氯甲烷中的溶液逐滴添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺(10.83g，34.05mmol)及三乙胺(10.31g，102.16mmol)溶于無水二氯甲烷中的經攪拌溶液(0℃)中。于0℃下持續攪拌另一小時，且隨后于室溫下攪拌過夜。隨后將反應混合物以二氯甲烷稀釋，以水及鹽水洗滌，經Na2SO4干燥且于減壓下濃縮以提供粗產物。將粗產物通過硅膠柱色譜法(EtOAc-MeOH-Et3N)進行純化以產生甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-吡喃-4-基甲基}氨基甲酸叔丁酯(9.80g，69％產率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(s，9H)；1.75-1.88(m，6H)；1.96-2.07(m，4H)；2.48-2.55(m，4H)；2.61(t，2H)；3.28(d，2H)；3.51-3.59(m，2H)；3.76-3.80(m，2H)；4.01(t，2H)；4.15(brm，1H)；6.89(d，2H)；7.16(d，2H)。
步驟2將甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-吡喃-4-基甲基}氨基甲酸叔丁酯(9.50g，22.72mmol)溶液逐滴添加至LiAlH4(2.59g，68.18mmol)溶于無水THF中的經攪拌溶液(0℃)中。隨后將反應混合物恢復室溫且最終加熱至回流，歷經3小時。將反應混合物以NaOH水溶液來猝滅、經硅藻土短墊過濾、經Na2SO4干燥且于減壓下濃縮以提供標題化合物(7.1g，94％產率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.71-1.78(m，4H)；1.80-1.90(m，2H)；1.88-2.02(m，2H)；2.06-2.14(m，2H)；2.23(s，3H)；2.46-2.53(m，4H)；2.51-2.63(m，4H)；3.47-3.56(m，2H)；3.70-3.77(m，2H)；3.99(t，2H)；6.86(d，2H)；7.17(d，2H)。
實施例52甲基-(3-甲基硫基-丙基)-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基甲基}胺 于氮氣氛下，將乙酸(45mg，1.258mmol)、三乙胺(76mg，1.258mmol)及3-(甲硫基)丙醛(108mg，1.04mmol)添加至甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基甲基}胺(200mg，0.629mmol)溶于二氯乙烷(5mL)中的溶液中。將該混合物攪拌30分鐘且添加NaHB(OAc)3(236mg，1.15mmol)溶于二氯乙烷(5mL)中的溶液。于室溫下攪拌過夜之后，將反應混合物經硅藻土過濾、于真空下濃縮且通過以DCM∶MeOH∶NH3(94.9∶5∶0.1)洗脫的硅膠柱色譜法進行純化以產生標題化合物(29mg，7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(d，2H)，6.86H)，4.02(t，2H)，3.78-3.73(m，2H)，3.54-3.49(m，2H)，2.67(t，2H)，2.59(m，4H)，2.42(s，2H)，2.35(t，2H)，2.22(t，2H)，2.11-2.00(m，7H)，1.91-1.86(m，5H)，1.85-1.82(m，4H)，1.56(q，2H)。
實施例53(3-甲磺酰基-丙基)-甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基甲基}胺 于氮氣氛下，將TFA(0.240mL，3.2mmol)添加至甲基-(3-甲基硫基-丙基)-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基甲基}胺(170mg，0.404mmol)溶于DCM(10mL)中的溶液(0℃)中，繼而添加間氯過苯甲酸(70％純，199mg，0.808mmol)。將反應混合物攪拌過夜，將其溫至室溫。以Na2S2O3的水溶液來猝滅它。將有機層分離且以NaHCO3的水溶液洗滌。隨后，將有機層經硫酸鈉干燥、過濾、濃縮且通過以DCM∶MeOH∶NH3(89.9∶10∶0.1)洗脫的硅膠柱色譜法進行純化以產生標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，2H)，6.88(d，2H)，4.03(t，2H)，3.78-3.73(m，2H)，3.53-3.48(m，2H)，2.82(s，3H)，2.69-2.73(m，2H)，2.65(m，2H)，2.55(m，4H)，2.47(s，2H)，2.22(t，2H)，2.12-2.09(m，2H)，1.89-2.05(m，5H)，1.68-1.85(m，8H)。
實施例54異丙基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}胺
于氮氣氛下，將乙酸(180.5mg，2.76mmol)、三乙胺(306.4mg，2.76mmol)及丙酮(80.2mg，1.38mmol)添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺(400mg，1.256mmol)溶于二氯乙烷(10mL)中的溶液中。將該混合物于環境溫度下攪拌1小時且添加NaHB(OAc)3(601mg，2.76mmol)。在攪拌過夜之后，將反應混合物經硅藻土過濾、于真空下濃縮且通過以DCM∶MeOH∶NH3(89∶10∶1)洗脫的硅膠柱色譜法進行純化以產生呈油狀的標題化合物(282mg，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(d，2H)，6.82(d，2H)，3.96(t，2H)，3.68(m，2H)，3.49(m，2H)，2.61(s，2H)，2.56(t，2H)，2.46(m，5H)，2.04(m，2H)，1.94(m，2H)，1.84(m，2H)，1.72(m，4H)，1.19(s，1H)，0.83(d，6H)。
實施例55異丙基-甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-四氫吡喃-4-基甲基}胺 將甲醛(溶于H2O中的37％w/w溶液，1mL)及甲酸(1.5mL)添加至異丙基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基甲基}-胺(258mg，0.71mmol)中。將所得混合物加熱至60℃過夜。冷卻之后，添加H2O及乙酸乙酯。將含水層分離、以30％NaOH堿化且以乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機萃取物經Na2SO4干燥、過濾且于真空下濃縮以產生呈油狀的標題化合物(170mg，65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(d，2H)，6.86(d，2H)，4.02(t，2H)，3.76(m，2H)，3.50(m，2H)，2.63(t，2H)，2.53(m，4H)，2.44(m，1H)，2.38(s，2H)，2.08(m，2H)，2.01(m，2H)，1.89(m，2H)，1.85(s，3H)，1.79(m，4H)，0.84(d，6H)。
實施例56環戊基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四-氫吡喃-4-基甲基}胺 于氮氣氛下，將乙酸(37mg，1.6mmol)、三乙胺(97mg，1.6mmol)及環戊酮(10mg，1.19mmol)添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺(254mg，0.798mmol)溶于二氯乙烷(5mL)中的溶液中。將該混合物于環境溫度下攪拌30分鐘且于0℃下添加NaHB(OAc)3(204mg，1.6mmol)。在攪拌過夜之后，將反應混合物經硅藻土過濾、于真空下濃縮且通過以DCM∶MeOH∶NH3(89∶10∶1)洗脫的硅膠柱色譜法進行純化以產生標題化合物(226mg，58％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.88H)，4.03(t，2H)，3.78-3.73(m，2H)，3.59-3.53(m，2H)，2.84(q，1H)，2.73(t，2H)，2.65-2.68(m，6H)，2.03-2.12(m，4H)，1.84-1.94(m，6H)，1.65--1.72(m，2H)，1.51-1.58(m，2H)，1.41-1.46(m，2H)，1.07-1.16(m，2H)。
實施例571-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基甲基}吡咯烷 將碳酸鉀(65mg，0.47mmol)添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺(150mg，0.47mmol)及1-溴-4-氯乙烷(54.2μL，0.47mmol)溶于無水乙腈(5mL)中的經攪拌溶液中。將該混合物于60℃下加熱過夜，隨后于減壓下濃縮。將粗產物通過以DCM∶MeOH∶NH3(94∶5∶1)洗脫的硅膠柱色譜法進行純化以產生標題化合物(40mg，23％產率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.86(d，2H)，4.02(t，2H)，3.73-3.78(m，2H)，3.57-3.53(m，2H)，2.65-2.61(m，4H)，2.53(m，4H)，2.20(m，4H)，2.10-1.88(m，6H)，1.56(m，4H)。
實施例584-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基甲基}-嗎啉 將碳酸鉀(180mg，1.3mmol)添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺(207mg，0.65mmol)及雙(2-溴乙基)醚(82μL，1.3mmol)溶于無水乙腈(10mL)中的經攪拌溶液中。將該混合物于60℃下加熱過夜，隨后于減壓下濃縮。將粗產物通過以含有10％NH3的DCM∶MeOH(97∶3)洗脫的硅膠柱色譜法進行純化以產生標題化合物(90mg，23％產率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(d，2H)，6.83(d，2H)，4.04(m，2H)，3.73(m，2H)，3.51(m，6H)，3(m，6H)，2.38(m，2H)，2.25(m，2H)，2.13-2.03(m，10H)，1.88(m，2H)。
實施例59甲基-苯乙基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四-氫吡喃-4-基甲基}胺 將甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基甲基}胺(150mg，0.45mmol)在微波下于密封管中(Smith PersonalSynthesiser)(55℃)以(2-溴乙基)苯(100mg，0.54mmol)及碳酸鉀(187mg，1.35mmol)處理80分鐘。將反應混合物溶于DCM(10mL)及水(5mL)中。將有機層分離且以水及鹽水洗滌兩次。將合并的有機萃取物經Na2SO4干燥、過濾、于真空下濃縮且通過以含有10％NH3的DCM∶MeOH(90∶10)洗脫的硅膠柱色譜法進行純化以產生呈無色油狀的標題化合物(41.4mg，20％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(m，7H)，6.87(d，2H)，4.00(t，2H)，3.66(m，2H)，3.51(m，2H)，3.29(t，2H)，3.20(t，2H)，2.62(t，2H)，2.51(m，6H)，2.10(m，2H)，1.99(m，2H)，1.90(m，2H)，1.86(s，3H)，1.78(m，4H)。
實施例60甲基-芐基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四-氫吡喃-4-基甲基}胺 與實施例59所用程序類似，由甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基甲基}胺來制備該實施例。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.19(m，7H)，6.87(d，2H)，4.00(t，2H)，3.69-3.65(m，2H)，3.53-3.48(t，2H)，3.29(s，2H)，2.61(t，2H)，2.54-2.50(m，6H)，2.10-2.07(m，2H)，2.01-1.97(m，2H)，1.93-1.88(m，2H)，1.86(s，3H)，1.78-1.76(m，4H)。
實施例61(2-甲氧基乙基)-甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]四氫吡喃-4-基甲基}胺
將碳酸鉀(62.4mg，0.45mmol)添加至甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四-氫吡喃-4-基甲基}胺(150mg，0.45mmol)及2-溴乙基甲醚(43μL，0.45mmol)溶于無水乙腈(5mL)中的經攪拌溶液中。將該混合物加熱至60℃下加熱過夜，隨后加熱至80℃達1日且于減壓下濃縮。將粗產物通過以含有10％NH3的DCM∶MeOH(95∶5)洗脫的硅膠柱色譜法進行純化以產生呈油狀的標題化合物(69mg，18％產率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.86(d，2H)，4.02(t，2H)，3.78-3.48(m，4H)，3.29(t，2H)，3.27(s，3H)，2.67(t，2H)，2.59(m，4H)，2.48(s，2H)，2.39(t，2H)，2.11-2.00(m，4H)，1.98(s，3H)，1.92-1.85(m，2H)，1.84-1.80(m，4H)。
實施例62甲基-嘧啶-2-基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-四氫吡喃-4-基甲基}胺 將碳酸鉀(62mg，0.45mmol)添加至甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基甲基}胺(150mg，0.45mmol)及2-氯嘧啶(52mg，0.45mmol)溶于無水乙腈(5mL)中的溶液中。將該混合物加熱至60℃過夜，隨后回流2日、過濾且于減壓下濃縮。將粗產物通過以含有10％NH3的DCM∶MeOH(97∶3)洗脫的硅膠柱色譜法進行純化以產生標題化合物(40mg，22％產率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(m，2H)，7.20(d，2H)，6.88(d，2H)，6.42(m，1H)，4.02(m，2H)，3.80(m，4H)，3.52(t，2H)，2.59(m，9H)，2.01(m，8H)，1.79(s，3H)。
實施例63N-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-甲磺酰胺
于氮氣氛下，將甲磺酰氯(58μl，0.754mmol)溶于無水二氯甲烷(2mL)中的溶液逐滴添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺(200mg，0.628mmol)及三乙胺(106μl，0.754mmol)溶于無水二氯甲烷(8mL)中的經攪拌溶液中。在攪拌過夜之后，以NaHCO3飽和水溶液來猝滅反應混合物。將有機層分離且以NaHCO3飽和水溶液及水洗滌，隨后經硫酸鎂干燥、過濾且于減壓下濃縮以產生標題化合物(140mg，56％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(d，2H)，6.94(d，2H)，4.04(t，2H)，3.79(m，2H)，3.57(m，2H)，3.24(d，2H)，2.75(s，3H)，2.63(t，2H)，2.54(m，4H)，2.12(m，2H)，2.01(m，2H)，1.88(m，2H)，1.80(m，4H)。
實施例64C-苯基-N-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四-氫吡喃-4-基甲基}-甲磺酰胺 于氮氣氛下，將α-甲苯磺酰氯(143mg，0.754mmol)溶于無水二氯甲烷(2mL)中的溶液逐滴添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺(200mg，0.628mmol)及三乙胺(106μL，0.754mmol)溶于無水二氯甲烷(8mL)中的經攪拌溶液中。在攪拌過夜之后，以NaHCO3飽和水溶液來猝滅反應混合物。將有機層分離且以水洗滌、經硫酸鎂干燥、過濾且于減壓下濃縮以產生標題化合物(207mg，69％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.22(M，3H)，7.16-7.14(M，2H)，7.07(D，2H)，6.83(D，2H)，4.05(S，2H)，3.95(T，2H)，3.68-3.63(M，2H)，3.55(T，1H)，3.49-3.44(M，2H)，3.01(D，2H)，2.57(T，2H)，2.47(S，4H)，2.02-1.93(M，4H)，1.78-1.72(M，6H)。
實施例653-氰基-N-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-苯磺酰胺 于氮氣氛下，將3-氰基苯磺酰氯(100mg，0.47mmol)添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺(100mg，0.314mmol)及三乙胺(0.1mL，0.63mmol)溶于無水二氯甲烷(3mL)中的經攪拌溶液(0℃)中。將反應混合物攪拌2小時，將其溫至室溫。隨后將其以二氯甲烷稀釋且以水猝滅。將有機層分離且以水洗滌、經硫酸鈉干燥、過濾且于減壓下濃縮。將粗產物通過以DCM∶MeOH(95∶5至90∶10)洗脫的硅膠柱色譜法進行純化以產生標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.93-7.91(d，1H)，7.83-7.81(d，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.11-7.09(d，2H)，6.89-6.86(d，2H)，4.06-4.03(m，3H)，3.77-3.72(m，2H)，3.56-3.51(m，2H)，3.08(brs，2H)，2.70-2.67(m，2H)，3.08(br s，4H)，2.08-2.01(m，4H)，1.85-1.82(m，6H)。
實施例662-氟-N-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-苯磺酰胺 于氮氣氛下，將2-氟苯磺酰氯(91mg，0.47mmol)添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺(100mg，0.314mmol)及三乙胺(0.1mL，0.63mmol)溶于無水二氯甲烷(3mL)中的經攪拌溶液(0℃)中。將反應混合物攪拌2小時，將其溫至室溫。隨后，將其以二氯甲烷稀釋且以NaHCO3飽和水溶液猝滅。將有機層分離且以水洗滌、經硫酸鈉干燥、過濾且于減壓下濃縮以產生標題化合物(120mg，80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86-7.82(t，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.28-7.24(m，1H)，7.13-7.12(m，3H)，6.90-6.88(m，2H)，4.19(m，1H)，4.05-4.02(t，2H)，3.73-3.70(m，2H)，3.56-3.51(t，2H)，3.10-3.08(d，2H)，2.66-2.62(t，2H)，2.54(m，4H)，2.06-1.99(m，4H)，1.85-1.8(m，6H)。
實施例67N-甲基-N-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四-氫吡喃-4-基甲基}-甲磺酰胺 于氮氣氛下，將甲磺酰氯(56μL，0.72mmol)溶于無水二氯甲烷(2mL)中的溶液逐滴添加至甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基甲基}胺(200mg，0.60mmol)及三乙胺(102μL，0.72mmol)溶于無水二氯甲烷(8mL)中的經攪拌溶液中。在攪拌過夜之后，以NaHCO3飽和水溶液來猝滅反應混合物。將有機層分離、以水洗滌，隨后經硫酸鎂干燥、過濾且于減壓下濃縮以產生標題化合物(175mg，71％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(d，2H)，6.92-6.90(d，2H)，4.03(t，2H)，3.83-3.78(m，2H)，3.52(t，2H)，3.16(s，2H)，2.68(s，3H)，2.64(t，2H)，2.54(m，4H)，2.19-2.15(m，5H)，2.05-1.91(m，4H)，1.81-1.78(m，4H)。
實施例68N′-{[4-(4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}-N，N-二甲基磺酰胺
于氮氣氛下，將二甲基氨磺酰氯(81μL，0.754mmol)于無水二氯甲烷(2mL)中的溶液逐滴添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺(200mg，0.628mmol)及三乙胺(106μL，0.754mmol)于無水二氯甲烷(8mL)中的經攪拌溶液中。在攪拌過夜之后，以NaHCO3飽和水溶液來猝滅反應混合物。將有機層分離且以水洗滌，隨后經硫酸鎂干燥、過濾且于減壓下濃縮以產生標題化合物(207mg，77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(D，2H)，6.93-6.91(D，2H)，4.05(T，2H)，3.78-3.76(M，2H)，3.59-3.54(M，2H)，3.17-3.15(D，2H)，2.76-2.70(M，12H)，2.15-2.06(M，4H)，1.90-1.87(M，6H)。
實施例69N-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-乙酰胺 于氮氣氛下，將乙酰氯(54μL，0.754mmol)于無水二氯甲烷(2mL)中的溶液逐滴添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺(200mg，0.628mmol)及三乙胺(106μL，0.754mmol)于無水二氯甲烷(8mL)中的經攪拌溶液中。在攪拌過夜之后，以NaHCO3飽和水溶液來猝滅反應混合物。將有機層分離且以NaHCO3飽和水溶液及水洗滌，隨后經硫酸鎂干燥、過濾且于減壓下濃縮以產生標題化合物(102mg，45％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，2H)，6.94(d，2H)，4.97(s，1H)，4.05(t，2H)，3.80(m，2H)，3.59(m，2H)，3.46(d，2H)，2.66(t，2H)，2.57(m，4H)，2.03(m，4H)，1.80(m，8H)。
實施例70N-甲基-N-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-乙酰胺 于氮氣氛下，將乙酰氯(52μL，0.72mmol)于無水二氯甲烷(2mL)中的溶液逐滴添加至甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基甲基}胺(200mg，0.60mmol)及三乙胺(102μL，0.72mmol)于無水二氯甲烷(8mL)中的經攪拌溶液中。在攪拌過夜之后，以NaHCO3飽和水溶液來猝滅反應混合物。將有機層分離且以水洗滌，隨后經硫酸鎂干燥、過濾、于減壓下濃縮且通過以DCM∶MeOH(95∶5至90∶10)洗脫的硅膠柱色譜法進行純化以產生標題化合物(86mg，36％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ顯示旋轉異構體7.19-7.13(2d，2H)，6.91-6.88(d，2H)，4.05-4.02(m，2H)，3.85-3.80(m，2H)，3.56-3.45(m，4H)，2.67-2.65(m，2H)，2.60-2.56(m，4H)，2.32-1.96(若干多重峰，12H)。
實施例712-苯基-N-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-乙酰胺 于氮氣氛下，將苯乙酰氯(93μL，0.66mmol)于無水二氯甲烷(2mL)中的溶液逐滴添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺(200mg，0.63mmol)及三乙胺(93μL，0.66mmol)于無水二氯甲烷(8mL)中的經攪拌溶液(0℃)中。于0℃下攪拌3小時之后，以NaHCO3飽和水溶液來猝滅反應混合物。將有機層分離且以水洗滌，隨后經硫酸鎂干燥、過濾、于減壓下濃縮且通過以DCM∶MeOH(98∶2)洗脫的硅膠柱色譜法進行純化以產生標題化合物(34mg，12％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.31(m，3H)，7.12-7.10(m，2H)，6.89-6.87(d，2H)，6.76-6.74(d，2H)，4.91(t，1H)，4.02(t，2H)，3.79-3.74(m，2H)，3.53-3.51(m，2H)，3.47(s，2H)，3.37-3.35(d，2H)，2.62(m，6H)，2.08-2.06(m，2H)，1.93-1.85(m，6H)，1.76-1.74(m，2H)。
實施例721，1-二甲基-3-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-脲 于氮氣氛下，將二甲基氨甲酰氯(69μL，0.754mmol)于無水二氯甲烷(1mL)中的溶液逐滴添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺(200mg，0.63mmol)及三乙胺(106μL，0.754mmol)于無水二氯甲烷(9mL)中的經攪拌溶液中。于0℃下攪拌3小時之后，以NaHCO3飽和水溶液來猝滅反應混合物。將有機層分離且以水洗滌，隨后經硫酸鎂干燥、過濾、于減壓下濃縮且通過以DCM∶MeOH(95∶5至90∶10)洗脫的硅膠柱色譜法進行純化以產生標題化合物(80mg，32％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(d，2H)，6.86(d，2H)，3.98(t，2H)，3.84(t，1H)，3.74(m，2H)，3.52(m，2H)，3.36(d，2H)，2.69(s，6H)，2.65(m，2H)，2.57(m，4H)，2.02-1.95(m，4H)，1.84-1.78(m，6H)。
實施例731，1，3-三甲基-3-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-脲
于氮氣氛下，將二甲基氨甲酰氯(67μL，0.72mmol)于無水二氯甲烷(2mL)中的溶液逐滴添加至甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基甲基}胺(200mg，0.60mmol)及三乙胺(102μL，0.72mmol)于無水二氯甲烷(8mL)中的經攪拌溶液中。在攪拌過夜之后，以NaHCO3飽和水溶液來猝滅反應混合物。將有機層分離、以NaHCO3飽和水溶液及水洗滌，隨后經硫酸鎂干燥、過濾、于減壓下濃縮且通過以DCM∶MeOH(95∶5)洗脫、繼而以DCM∶MeOH∶NH3(90∶5∶5)洗脫的硅膠柱色譜法進行純化以產生標題化合物(84mg，39％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(d，2H)，6.90-6.88(d，2H)，4.03(t，2H)，3.81-3.78(m，2H)，3.56-3.52(m，4H)，2.70(s，6H)，2.66(t，2H)，2.29(s，3H)，2.05-2.01(m，4H)，1.86-1.81(m，6H)。
實施例74{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-脲 將氰酸鉀(153mg，1.89mmol)逐份添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺(200mg，0.63mmol)及乙酸(108μL，1.89mmol)于水(12mL)中的經攪拌溶液中。在攪拌過夜之后，以0.1NNaOH水溶液來猝滅反應混合物。將有機層分離且將含水層以二氯甲烷萃取兩次。將合并的萃取物經硫酸鎂干燥，過濾，于減壓下濃縮且通過以DCM∶MeOH(95∶5)洗脫、繼而以DCM∶MeOH(90∶10)及DCM∶MeOH∶NH3(90∶5∶5)洗脫的硅膠柱色譜法進行純化以產生標題化合物(25mg，11％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，2H)，6.92-6.90(d，2H)，4.24(s，2H)，4.17(t，1H)，4.03(t，2H)，3.84-3.79(m，2H)，3.61-3.55(m，2H)，3.36-3.35(d，2H)，2.63(t，2H)，2.53(m，4H)，2.07-1.97(m，4H)，1.88-1.79(m，6H)。
中間體294-氨基甲基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-環己醇步驟1將[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]乙腈(7g，28.6mmol)、溶于乙腈(185mL)中的芐基三甲基銨氫氧化物(溶于甲醇中，40％，1.3mL)裝入三頸反應容器中。將該溶液加熱至回流且逐滴添加丙烯酸甲酯(25mL，286mmol)。回流5小時之后，將該混合物濃縮至一半，添加二乙醚且將有機物以1N HCl及鹽水洗滌、經Na2SO4干燥、過濾且濃縮。將殘余物通過急驟色譜法純化以提供4-氰基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-庚二酸二甲酯(8.8g，74％)。
步驟2將部分NaH(60％分散體，2.55g，63.4mmol)裝入4-氰基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-庚二酸二甲酯(8.8g，21.1mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(176mL)中的溶液中。將反應混合物加熱至回流。4.5小時之后，將3/4的溶劑蒸發，并將混合物以冰浴冷卻至20℃且以水(100mL)、HCl 1N(100mL)來猝滅。以醚(100mL)來萃取含水層。在以NaOH堿化之后，以二氯甲烷來萃取水相。將合并的有機物以水洗滌、經Na2SO4干燥、過濾且濃縮以提供呈油狀的5-氰基-2-氧代-5-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-環己基-甲酸甲酯(6.6g，81％)。
步驟3將水(8.0mL)及氯化鈉(6.4g，109mmol)添加至5-氰基-2-氧代-5-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-環己烷羧酸甲酯(6.6g，17mmol)及二甲亞砜(128mL)的溶液中。將反應混合物加熱至142-146℃。5小時之后，將混合物濃縮且將殘余物溶解于DCM(120mL)中、以水(100mL)及鹽水洗滌、經Na2SO4干燥、過濾且濃縮。將殘余物通過急驟色譜法(70g硅膠，洗脫劑DCM/MeOH 95/5至90/10的梯度)純化以提供呈結晶油狀的4-氧代-1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-環己腈(2.2g，45.5％)。于乙醚中結晶之后，獲得0.2g分析樣品。
步驟4于環境溫度下，將4-氧代-1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-環己腈(0.5g，1.5mmol)于二乙醚(25mL)中的溶液逐滴添加至LiAlH4(0.59g，15mmol，10當量)于二乙醚(8mL)中的經攪拌懸浮液中。將反應混合物加熱至回流，歷經2小時。將反應混合物冷卻至0℃，且依次小心地逐滴添加水、氫氧化鈉溶液(15％w/v，0.68mL)及再次添加水。于室溫下攪拌15分鐘之后，將該混合物經硅藻土過濾且濃縮。將殘余物通過急驟色譜法(10g硅膠，DCM/MeOH(10％NH3))純化以提供呈油狀的標題化合物(0.27g，54％)。
實施例754-二甲氨基甲基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-環己醇 將0.8mL甲醛(溶于H2O中，37％w/w溶液)添加至4-氨基甲基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-環己醇(0.26g，0.78mmol)中。添加1mL甲酸，且將該混合物加熱至約100℃達20分鐘。冷卻之后，添加水且將該混合物以乙醚來萃取。于水相中添加NaOH，且將該混合物以乙醚萃取3次。將有機萃取物以鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，過濾且于真空下濃縮以提供0.23g油狀物。將殘余物通過急驟色譜法(25g硅膠，DCM/MeOH(10％NH3))純化以提供0.18g產物。在用10mL己烷研磨之后，獲得(0.13g，46.4％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(d，2H)，6.85(d，2H)，4.(t，2H)，3.8(bs，1H)，2.62(t，2H)，2.56-2.49(m，4H)，2.39(s，2H)，2.08-1.92(m，3H)，1.95(s，6H)，1.85-1.74(m，6H)，1.73-1.64(m，4H)，1.62-1.52(m，2H)。
通用程序E 將起始酚(3.69mmol)、氯化物(5.90mmol)、DMF(15ml)及K2CO3(14.83mmol)加熱至130℃，直至反應完全(1至2小時)。將其冷卻至環境溫度，添加水(30ml)，以EtOAc(3×9ml)萃取且將合并的有機萃取物以NaOH(2M，2×25ml)洗滌。將有機物經MgSO4干燥，過濾且在35℃下于真空中濃縮。通過以(DCM中的10％MeOH)作為洗脫劑的二氧化硅色譜法來純化粗物質以提供標題化合物。
實施例764-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-腈 根據通用程序E，使4-(3-羥基-苯基)-四氫-2H-吡喃-4-腈(1.03g，5.10mmol)、1-(3-氯-丙基)-吡咯烷(600mg，4.08mmol)、DMF(6.8ml)及K2CO3(2.82g，20.4mmol)共同反應。將有機相以2M NaOH(3×50ml)、鹽水(3×50ml)洗滌，以MgSO4干燥，過濾且在35℃下于真空中濃縮。將粗物質于TBME∶庚烷(1∶20，10ml)中調成漿液。將固體過濾，以庚烷(10ml)洗滌且于過濾器上干燥2小時以產生標題化合物(0.4g，31％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(t，1H)，7.07-6.99(m，2H)，6.87(dd，1H)，4.11-4.04(m，2H)，4.05(t，2H)，3.90(td，2H)，2.63(t，2H)，2.57-2.49(m，4H)，2.18-1.97(m，6H)，1.84-1.75(m，4H)。
實施例774-{4-[3-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-四-氫吡喃-4-腈 根據通用程序E，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-腈(318mg，1.56mmol)、1-(3-氯-丙基)-2，5-反-二甲基-吡咯烷(250mg，1.42mmol)、DMF(5ml)及K2CO3(785mg，5.70mmol)共同反應。將粗產物溶解于乙酸乙酯(20ml)中，以鹽水(2×10ml)洗滌，以MgSO4干燥，過濾且于真空下濃縮以產生呈淺褐色固體狀的標題化合物(200mg，56％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(d，2H)，6.93(d，2H)，4.13-3.97(m，4H)，3.89(td，2H)，3.14-2.98(m，2H)，2.76(m，1H)，2.55(m，1H)，2.16-1.88(m，8H)，1.46-1.30(m，2H)，0.97(d，6H)。
實施例784-{4-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]-苯基}四-氫吡喃-4-腈 根據通用程序E，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-腈(315mg，1.55mmol)、1-(3-氯-丙基)-2-甲基-吡咯烷(400mg，2.48mmol)、DMF(6ml)及K2CO3(833mg，6.03mmol)共同反應。通過以DCM∶MeOH∶NH3(92∶6∶2)作為洗脫劑的二氧化硅色譜法進行純化以提供呈橘黃色油狀的標題化合物(450mg，88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(d，2H)，6.93(d，2H)，4.12-3.99(m，4H)，3.89(td，2H)，2.35-1.62(m，14H)，1.42(m，1H)，1.09(d，3H)。
實施例794-[4-(3-硫代嗎啉-4-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-腈
根據通用程序E，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-腈(750mg，3.69mmol)、4-(3-氯-丙基)-硫代嗎啉(1.06g，5.91mmol)、DMF(15ml)及K2CO3(2.05g，14.83mmol)共同反應。通過以DCM∶MeOH∶NH3(96∶3∶1)作為洗脫劑的二氧化硅色譜法進行純化以提供呈灰白色固體狀的標題化合物(365mg，29％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(d，2H)，6.93(d，2H)，4.12-4.04(m，2H)，4.01(t，2H)，3.89(td，2H)，2.77-2.64(m，8H)，2.54(t，2H)，2.16-1.99(m，4H)，1.95(p，2H)。
實施例804-{4-[3-(1-氧代-硫代嗎啉-4-基)-丙氧基]-苯基}-四-氫吡喃-4-腈 將過硼酸鈉四水合物(221mg，1.43mmol)及冰乙酸(5ml)加熱至50至60℃且一次性添加4-[4-(3-硫代嗎啉-4-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-腈(500mg，1.43mmol)，且維持加熱3小時。將反應混合物冷卻至環境溫度并過濾。將濾液添加至冰水(15ml)中且以EtOAc(3×5ml)萃取，之后將其丟棄。將水相以2M氫氧化鈉堿化至pH 8-9且以DCM(3×25ml)萃取，以MgSO4干燥，過濾且在35℃下于真空中濃縮。使粗物質經DCM∶MeOH∶NH3(97∶2∶1至92∶6∶2)洗脫于二氧化硅上進行色譜法，以提供呈白色固體狀的標題化合物(300mg，58％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，6.92(d，2H)，4.11-4.05(m，2H)，4.03(t，2H)，3.89(td，2H)，3.15-3.03(m，2H)，2.94-2.67(m，6H)，2.63(t，2H)，2.16-1.92(m，6H)。
實施例814-{4-[3-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)丙氧基]-苯基}四氫-吡喃-4-腈 將三氟-過乙酸(溶于TFA中，4M，0.72ml)逐滴添加至4-[4-(3-硫代嗎啉-4-基-丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-腈(500mg，1.44mmol)于TFA(1.65ml)中的溶液(0至5℃)中。將該反應溫至室溫且攪拌3小時。將另一部分三氟-過乙酸(溶于TFA中，4M，0.097ml)[通過添加27.5％H2O2(0.94ml)至TFA(1.56ml)中所制備的4M溶液]添加至該反應中且攪拌過夜。將反應混合物冷卻至0至5℃，以DCM(20ml)稀釋且以NaOH(5M溶液，12ml)猝滅以達到pH 10。以DCM(3×20ml)來萃取該混合物，將合并的DCM萃取物經MgSO4干燥、過濾且于真空下濃縮。將經分離的黃色油狀物通過以DCM(95)∶MeOH(4)∶NH3(1)洗脫的堿性氧化鋁柱色譜法進行純化以產生呈灰白色固體狀的標題化合物(230mg，42％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(d，2H)，6.92(d，2H)，4.12-4.05(m，2H)，4.03(t，2H)，3.89(td，2H)，3.11-2.96(m，8H)，2.71(t，2H)，2.15-1.99(m，4H)，1.96(p，2H)。
實施例824-{4-[3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}四氫-吡喃-4-腈 根據通用程序E，使4-[4-(3-吡咯烷-1基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-腈(533mg，2.62mmol)、1-(3-氯-丙基)-吡咯烷-4-醇(750mg，4.22mmol)、DMF(10ml)及K2CO3(1.44g，10.42mmol)共同反應。通過以DCM∶MeOH∶NH3(92∶6∶2)作為洗脫劑的二氧化硅色譜法進行純化以提供呈灰白色固體狀的標題化合物(550mg，61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，6.93(d，2H)，4.13-4.04(m，2H)，4.02(t，2H)，3.89(td，2H)，3.70(m，1H)，2.87-2.71(m，2H)，2.50(t，2H)，2.23-1.84(m，10H)，1.68-1.49(m，3H)。
實施例834-(4-{3-[4-(2-羥乙基)-哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-四氫-吡喃-4-腈 根據通用程序E，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-腈(185mg，0.91mmol)、2-[1-(3-氯-丙基)-哌啶-4-基]-乙醇(300mg，1.46mmol)、DMF(4ml)及K2CO3(497mg，3.60mmol)共同反應。通過以DCM∶MeOH∶NH3(92∶6∶2)作為洗脫劑的二氧化硅色譜法進行純化以提供呈淡粉紅色固體狀的標題化合物(220mg，65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(d，2H)，6.93(d，2H)，4.11-4.04(m，2H)，4.01(t，2H)，3.89(td，2H)，3.70(t，2H)，2.97-2.87(m，2H)，2.48(t，2H)，2.15-1.88(m，8H)，1.77-1.57(m，3H)，1.57-1.38(m，3H)，1.35-1.21(m，2H)。
實施例841-{3-[4-(4-氰基-四氫-吡喃-4-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶-4-甲酸酰胺 根據通用程序E，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-腈(200mg，0.98mmol)、1-(3-氯-丙基)-哌啶-4-甲酸酰胺(200mg，0.98mmol)、DMF(4ml)及K2CO3(550mg，3.98mmol)共同反應。將反應混合物傾入水(30ml)中，將所得沉淀物過濾且再溶解于DCM(20ml)中。將DCM溶液以NaOH溶液(2M，2×5ml)及水(5ml)洗滌，以MgSO4干燥，過濾且在35℃下于真空中濃縮，以EtOH來替代殘余DCM以提供呈灰白色固體狀的標題化合物(210mg，58％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，6.93(d，2H)，5.45(br s，1H)，5.35(br s，1H)，4.12-4.05(m，2H)，4.02(t，2H)，3.89(td，2H)，3.03-2.92(m，2H)，2.50(t，2H)，2.22-1.84(m，11H)，1.81-1.67(m，2H)。
實施例854-{3-[4-(4-氰基四氫吡喃-4-基)-苯氧基]丙基}-哌嗪-1-甲酸乙酯 根據通用程序E，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-腈(500mg，2.46mmol)、4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-甲酸乙酯(570mg，2.43mmol)、DMF(10ml)及K2CO3(1.36g，9.84mmol)共同反應。將有機相經2M NaOH(3×20ml)、水(2×20ml)洗滌，以MgSO4干燥，過濾且在35℃下于真空中濃縮。使粗產物以DCM∶MeOH∶NH3(97∶2∶1)洗脫在二氧化硅上進行色譜法以提供呈灰白色固體狀的標題化合物(280mg，28％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，6.93(d，2H)，4.14(q，2H)，4.11-4.05(m，2H)，4.03(t，2H)，3.89(td，2H)，3.55-3.42(m，4H)，2.53(t，2H)，2.47-2.36(m，4H)，2.15-1.92(m，6H)，1.26(t，3H)。
中間體304-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯根據通用程序A，使4-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.0g，21.5mmol)、丙酮(80ml，20體積)、5M NaOH溶液(5.16ml，1.2當量)及1-溴-3-氯丙烷(10.15g，64.5mmol，3當量)共同反應以產生呈無色油狀的標題化合物(2.78g，66％)。
實施例864-{3-[4-(4-氰基-四氫-吡喃-4-基)-苯氧基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 根據通用程序E，將4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-腈(200mg，0.99mmol)、4-(3-氯-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(203mg，0.76mmol)、DMF(4ml)及K2CO3(553mg，4.00mmol)加熱至70℃并進行后處理。將有機相以2M NaOH(3×20ml)、水(2×20ml)洗滌，以MgSO4干燥，過濾且在35℃下于真空中濃縮以提供呈灰白色固體狀的標題化合物(272mg，64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，6.93(d，2H)，4.11-4.04(m，2H)，4.03(t，2H)，3.89(td，2H)，3.50-3.37(m，4H)，2.53(t，2H)，2.45-2.34(m，4H)，2.15-2.00(m，4H)，1.97(p，2H)，1.46(s，9H)。
實施例874-[4-(3-哌嗪-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-腈 將二烷(4M，1.8ml)中的4-{3-[4-(4-氰基-四氫-吡喃-4-基)-苯氧基]-丙基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.16mmol)、MeOH(5ml)、1，4-二烷(1ml)及HCl于環境溫度下攪拌過夜。將反應混合物在40℃下于真空中濃縮且以TBME(5ml)稀釋。添加NaOH水溶液(2M溶液)以達到pH 14，且將該混合物分離且以TBME(2×5ml)萃取。將合并的有機萃取物經MgSO4干燥，過濾且于真空下濃縮以提供呈黃色油狀的標題化合物(275mg，72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，6.93(d，2H)，4.11-4.05(m，2H)，4.03(t，2H)，3.89(td，2H)，2.90(t，4H)，2.51(t，2H)，2.44(brs，4H)，2.15-2.00(m，4H)，1.97(m，2H)，1.74(brs，1H)。
實施例884-(4-{3-[4-(2-氨基丙酰基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯基)-四氫吡喃-4-腈 將4-[4-(3-哌嗪-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-腈(265mg，0.81mmol)、DCM(10.6ml)、HOBT(120mg，0.89mmol)及FMoc(L)-苯胺(277mg，0.89mmol)及EDCl.HCl(171mg，0.89mmol)于環境溫度下攪拌過夜。添加水(10ml)且攪拌1小時，過濾該混合物且將有機相分離且以水(10ml)洗滌，將有機相經MgSO4干燥、過濾且在35℃下于真空中濃縮。將殘余物溶解于DCM(9ml)中且添加哌啶(86mg，10mmol)，將該混合物于環境溫度下攪拌1小時。將水(5ml)添加至該反應混合物中，且將有機相分離、以MgSO4干燥、過濾且在35℃下于真空中濃縮。使粗物質經歷二氧化硅上的色譜法，用DCM中的2％MeOH洗脫以提供標題化合物(136mg，42％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，6.93(d，2H)，4.11-4.05(m，2H)，4.03(t，2H)，3.89(td，2H)，3.77(q，1H)，3.65(br s，2H)，3.49(br s，2H)，2.55(t，2H)，2.45(br s，4H)，2.14-2.00(m，4H)，1.97(m，2H)，1.58(br s，2H)，1.25(d，3H)。
中間體312-[(3-氯-丙基)-甲基-氨基]-乙醇根據通用程序A，使2-(甲氨基)-乙醇(1.0g，13.3mmol)、丙酮(20ml，20體積)、5M NaOH溶液(3.19ml，1.2當量)及1-溴-3-氯丙烷(6.28g，39.9mmol，3當量)共同反應以產生呈無色油狀的標題化合物(1.14g，55％)。
實施例894-(4-{3-[(2-羥乙基)甲氨基]丙氧基}-苯基)四-氫吡喃-4-腈
根據通用程序E，使4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-腈(800mg，3.94mmol)、2-[(3-氯-丙基)-甲基-氨基]-乙醇(595mg，3.94mmol)、DMF(8ml)及K2CO3(2.18g，15.76mmol)共同反應。將有機相以2M NaOH(3×20ml)、水(2×20ml)洗滌，以MgSO4干燥，過濾且在35℃下于真空中濃縮以提供呈淺黃色油狀的標題化合物(550mg，44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(d，2H)，6.92(d，2H)，4.11-4.04(m，2H)，3.88(dt，2H)，3.60(t，2H)，2.61(t，2H)，2.56(t，2H)，2.37(br s，1H)，2.29(s，3H)，2.15-1.91(m，6H)。
實施例904-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]四氫吡喃-4-腈 根據通用程序E，使4-[4-(3-吡咯烷-1基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-腈(570mg，2.82mmol)、1-(2-氯-乙基)-吡咯烷(300mg，2.25mmol)、DMF(5.7ml)及K2CO3(1.56g，1.13mmol)共同反應。將有機相以2M NaOH(3×20ml)、水(2×20ml)洗滌，以MgSO4干燥，過濾且在35℃下于真空中濃縮。使粗物質以DCM中的5％MeOH及梯度至DCM中的10％MeOH洗脫在二氧化硅上進行色譜法，以提供呈灰白色固體狀的標題化合物(400mg，47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，6.95(d，2H)，4.13(t，2H)，4.10-4.03(m，2H)，3.89(td，2H)，2.92(t，2H)，2.64(br s，4H)，2.15-1.99(m，4H)，1.88-1.76(m，4H)。
實施例914-[4-(2-甲基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-四氫-吡喃-4-腈 根據通用程序E，使4-(4-羥基-苯基)-四氫-吡喃-4-腈(790mg，3.87mmol)、1-(3-氯-2-甲基-丙基)-吡咯烷(500mg，3.10mmol)、DMF(5ml)及K2CO3(2.14g，15.50mmol)共同反應。將有機相以2M NaOH(3×20ml)、水(2×20ml)洗滌，以MgSO4干燥、過濾且在35℃下于真空中濃縮以提供呈黃色固體狀的標題化合物(979mg，96％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(d，2H)，6.95(d，2H)，4.11-4.03(m，2H)，4.02(dd，1H)，3.89(td，2H)，3.77(dd，1H)，2.60-2.42(m，5H)，2.32(dd，1H)，2.22-1.99(m，5H)，1.82-1.72(m，4H)，1.07(d，3H)。
中間體321-(3-氯-1-甲基-丙基)-吡咯烷鹽酸鹽步驟1于N2下，將吡咯烷(28.15g，0.4mol)、甲苯(200ml)、催化性對TsOH(200mg)及乙酰乙酸乙酯(20g，0.15mol)連同迪恩-斯達克裝置回流3小時。將反應冷卻至室溫且于真空下濃縮。將NaBH4(3.1g，82mmol)溶解于MeOH(50ml)中且冷卻至0-5℃。將MeOH(25ml)中的先前粗反應產物的一部分(5g，27mmol)添加至該反應混合物中且攪拌72小時。將反應以NaOH水溶液(1％w/w，50ml)猝滅且于真空下濃縮。以TBME(3×50ml)來萃取水相。將合并的有機萃取物經MgSO4干燥，過濾，以TBME洗滌且于真空下濃縮以產生標題化合物、3-吡咯烷-1-基-丁酸乙酯及殘余TBME(3.5g)的混合物。在0-5℃下，于N2下將THF(20ml)中的混合物(3.5g)添加至LiAlH4(溶于THF中，1M，33.5ml，33.5mmol)溶液中。將該反應溫至室溫且攪拌3小時。將該反應以0-5℃的NaOH(1％w/w，50ml)水溶液來中止，過濾且以THF(3×20ml)洗滌。將合并的有機物經MgSO4干燥，過濾，以THF洗滌且于真空下濃縮以產生呈黃色油狀的3-吡咯烷-1-基-丁-1-醇(2g，73％)。
步驟2將3-吡咯烷-1-基-丁-1-醇(1.0g，7mmol)溶解于DCM(20ml)中。將該反應冷卻至0-5℃且緩慢添加亞硫酰氯(1.65g，14mmol)。將反應溫至室溫且攪拌過夜。將反應于真空下濃縮且與DCM(20ml)共沸以產生呈褐色油狀的標題化合物(1.4g，100％)。
實施例924-[4-(3-吡咯烷-1-基丁氧基)苯基]四氫吡喃-4-腈 根據通用程序E，使4-(4-羥基-苯基)-四氫-吡喃-4-腈(1.0g，4.9mmol)、1-(3-氯-1-甲基-丙基)-吡咯烷(780mg，3.90mmol)、DMF(20ml)及K2CO3(2.71g，19.60mmol)共同反應。將有機相以2M NaOH(3×20ml)、水(2×20ml)洗滌，以MgSO4干燥、過濾且在35℃下于真空中濃縮，并通過以乙腈/水/0.1％TFA作為梯度洗脫的制備性HPLC純化以提供呈黃色油狀的標題化合物(120mg，9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，6.93(d，2H)，4.15-3.98(m，4H)，3.89(td，2H)，2.75-2.51(m，5H)，2.22-1.74(m，10H)，1.17(d，3H)。
實施例934-{4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]苯基}四氫-吡喃-4-腈 根據通用程序E，使4-(4-羥基-苯基)-四氫-吡喃-4-腈(1.0g，4.9mmol)、2-(2-氯-乙基)-1-甲基-吡咯烷(722mg，3.90mmol)、DMF(20ml)及K2CO3(2.71g，19.60mmol)共同反應。將有機相以2M NaOH(3×20ml)、水(2×20ml)洗滌，以MgSO4干燥、過濾且在35℃下于真空中濃縮，并通過以DCM∶MeOH∶NH3(95∶5∶3)洗脫的制備性TLC純化以提供呈黃色油狀的標題化合物(180mg，15％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，6.93(d，2H)，4.12-4.03(m，4H)，3.89(td，2H)，3.08(m，1H)，2.35(s，3H)，2.29-1.94(m，8H)，1.85-1.65(m，2H)，1.62-1.50(m，2H)。
實施例944-[4-(1-異丙基哌啶-4-基氧基)苯基]四氫吡喃-4-腈 在室溫下，于N2下將DMF(2ml)中的4-(4-羥基-苯基)-四氫-吡喃-4-腈(459mg，2.26mmol)添加至NaH(100mg，2.5mmol)溶于DMF(2ml)中的溶液中。將反應攪拌1小時且緩慢添加1-異丙基-哌啶-4-基甲磺酸酯(400mg，1.81mmol)溶于DMF(1.3ml)中的溶液。將反應加熱至75℃且攪拌6小時。將反應冷卻至室溫且以TBME(20ml)、水(10ml)及5M NaOH溶液(10ml)稀釋。將有機層以2.5M NaOH(2×20ml)、鹽水(2×20ml)洗滌，以MgSO4干燥、過濾且于真空下濃縮。將粗反應產物通過以DCM∶MeOH∶NH3(98∶1∶1)洗脫的連續柱色譜法進行純化，以產生呈淺黃色固體狀的標題化合物(116mg，19％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(d，2H)，6.93(d，2H)，4.30(m，1H)，4.12-4.02(m，2H)，3.89(td，2H)，2.84-2.68(m，3H)，2.45-2.34(m，2H)，2.15-1.96(m，6H)，1.88-1.75(m，2H)，1.06(d，6H)。
實施例954-[4-(1-環戊基哌啶-4-基氧基)苯基]四氫吡喃-4-腈
在室溫下，于N2下將DMF(2ml)中的4-(4-羥基-苯基)-四氫-吡喃-4-腈(459mg，2.26mmol)添加至NaH(100mg，2.5mmol)溶于DMF(2ml)中的溶液中。將反應攪拌1小時且緩慢添加1-環戊基-哌啶-4-基甲磺酸酯(447mg，1.81mmol)溶于DMF(1.3ml)中的溶液。將反應加熱至75℃且攪拌6小時。將反應冷卻至室溫且以TBME(20ml)、水(10ml)及5M NaOH溶液(10ml)稀釋。將有機層以2.5M NaOH(2×20ml)、鹽水(2×20ml)洗滌，以MgSO4干燥，過濾且于真空下濃縮。將粗反應產物通過以DCM∶MeOH∶NH3(98∶1∶1)洗脫的連續柱色譜法進行純化，以產生呈淺黃色固體狀的標題化合物(81mg，13％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(d，2H)，6.93(d，2H)，4.36(m，1H)，4.11-4.04(m，2H)，3.89(td，2H)，2.91-2.77(m，2H)，2.67-2.25(m，2H)，2.15-1.99(m，7H)，1.95-1.81(m，4H)，1.78-1.64(m，2H)，1.62-1.39(m，4H)。
中間體33及344-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-四氫吡喃-4-腈及4-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-四氫吡喃-4-腈將4-(4-羥基-苯基)-四氫-吡喃-4-腈(3.4g，16.73mmol)溶于DMF(75ml)中且隨后于60℃下添加Cs2CO3(4.84g，25.095mmol)，繼而逐滴添加1-溴-3-氯丙烷(2.45ml)。于60℃下持續加熱過夜。首先將反應混合物濃縮且通過添加水來猝滅，并以乙酸乙酯萃取。將化合物通過柱色譜法(0-14％，乙酸乙酯-己烷)進行純化。產率3.3g(氯與溴化合物的10∶3混合物的70％)。
通用程序F
將鹵化物(0.7mmol)、Cs2CO3(0.350g，1.07mmol)、碘化鉀(0.180g，1.07mmol)及胺類(NR7R8)(1.07mmol)于DMF(7mL)中的混合物在70℃下加熱過夜。將該混合物冷卻至環境溫度，添加水且所得混合物以二氯甲烷萃取，并將有機萃取物經Na2SO4干燥、過濾且于真空下濃縮。以急驟色譜法(20g硅膠，DCM/MeOH梯度)來進行粗物質的純化。
實施例964-[4-(3-嗎啉-4-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-腈 根據通用程序F，使用嗎啉作為胺來獲得該化合物。以二氯甲烷中的乙醚/HCl 2M及乙醚中的結晶來制備作為分析樣品的鹽酸鹽。
產率＝34％1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.95-2.12(m，4H)；2.16-2.25(m，2H)；3.01-3.12(m，2H)；3.19-3.27(m，2H)；3.40-3.48(m，2H)；3.60-3.69(t，2H)；3.80-3.89(m，2H)；3.91-4.03(m，4H)；4.08-4.13(m，2H)；7.20(d，2H)；7.46(d，2H)；11.33(bs，1H)。
實施例974-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]苯基}四氫-吡喃-4-腈 根據通用程序F，使用1-甲基哌嗪作為胺來獲得該化合物。以二氯甲烷中的乙醚/HCl 1M來制備作為分析樣品的鹽酸鹽且用戊烷研磨。
產率＝57％
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.85(bs，1H)，7.46(d，2H)，7.02(d，2H)，4.13-4.07(m，2H)，4.03-3.96(m，2H)，3.84-3.18(m，12H)，2.87-2.78(m，3H)，2.24-2.13(m，2H)，2.11-1.96(m，4H)。
實施例984-{4-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙氧基]苯基}-四氫-吡喃-4-腈 根據通用程序F，使用2-甲基哌啶作為胺來獲得該化合物。以二氯甲烷中的乙醚/HCl 1M來制備作為分析樣品的鹽酸鹽且用戊烷研磨。
產率＝28％1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.22(bs，1H)，7.46(d，2H)，7.01(d，2H)，4.13-4.06(m，2H)，4.03-3.96(dd，2H)，3.69-3.60(t，2H)，3.48-3.38(m，1H)，3.25-3.06(m，3H)，3.01-2.90(m，1H)，2.21-1.95(m，7H)，1.88-1.57(m，5H)，1.56-1.39(m，1H)，1.32(d，2H)，1.24(d，1H)。
實施例994-{4-[3-(3-甲基-哌啶-1-基)-丙氧基]苯基}-四氫-吡喃-4-腈 根據通用程序F，使用3-甲基哌啶作為胺來獲得該化合物。以二氯甲烷中的乙醚/HCl 1M來制備作為分析樣品的鹽酸鹽且用戊烷研磨。
產率＝52％1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.32(bs，1H)，7.46(d，2H)，7.01(d，2H)，4.11-4.05(t，2H)，4.03-3.96(dd，2H)，3.69-3.60(t，2H)，3.48-3.35(m，2H)，3.19-3.11(m，2H)，2.82-2.72(m，1H)，2.58-2.45(m，1H)，2.24-2.16(m，2H)，2.12-1.90(m，5H)，1.85-1.70(m，3H)，1.12-1.02(m，1H)，0.89(d，3H)。
實施例1004-{4-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙氧基]苯基}-四氫-吡喃-4-腈 根據通用程序F，使用4-甲基哌啶作為胺來獲得該化合物。以二氯甲烷中的乙醚/HCl 1M來制備作為分析樣品的鹽酸鹽且用戊烷研磨。
產率＝60％1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.18(bs，1H)，7.46(d，2H)，7.01(d，2H)，4.11-4.05(t，2H)，4.03-3.96(dd，2H)，3.69-3.60(t，2H)，3.49-3.42(m，2H)，3.19-3.11(m，2H)，2.94-2.83(m，2H)，2.22-2.13(m，2H)，2.11-1.95(m，4H)，1.81-1.73(m，2H)，1.65-1.54(m，1H)，1.53-1.41(m，2H)，0.91(d，3H)。
實施例1014-[4-(3-氮雜環庚烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-腈 根據通用程序F，使用六亞甲基亞胺作為胺來獲得該化合物。以二氯甲烷中的乙醚/HCl 1M來制備作為分析樣品的鹽酸鹽且用乙醚研磨。
產率＝9％1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.54(bs，1H)，7.41(d，2H)，7.01(d，2H)，4.11-4.05(t，2H)，4.03-3.96(dd，2H)，3.69-3.60(dt，2H)，3.41-3.30(m，2H)，3.24-3.17(m，2H)，3.16-3.06(m，2H)，2.24-2.16(m，2H)，2.12-1.95(m，4H)，1.92-1.76(m，4H)，1.72-1.52(m，4H)。
實施例1024-{4-[3-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-丙氧基]苯基}-四-氫吡喃-4-腈 根據通用程序F，使用4，4-二氟哌啶鹽酸鹽(添加(C2H5)3N以獲得游離堿)作為胺來獲得該化合物。以二氯甲烷中的乙醚/HCl 1M來制備作為分析樣品的鹽酸鹽且用乙醚研磨。
產率＝9％1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.28(bs，1H)，7.46(d，2H)，7.01(d，2H)，4.12-4.07(t，2H)，4.03-3.96(dd，2H)，3.69-3.59(dt，4H)，3.33-3.25(m，2H)，3.21-3.11(m，2H)，2.39-2.27(m，2H)，2.27-2.17(m，2H)，2.12-1.95(m，4H)。
實施例1034-[4-(5-吡咯烷-1-基戊氧基)苯基]四氫吡喃-4-腈 根據通用程序E，使4-(4-羥基-苯基)-四氫-吡喃-4-腈(1.5g，7.39mmol)、1-溴-4-氯丁烷(1.7ml，14.77mmol)、DMF(20ml)及K2CO3(4.1g，29.56mmol)共同反應。通過以乙酸乙酯∶庚烷(33∶66)作為洗脫劑的二氧化硅色譜法來進行純化以提供用于下一階段的溴與氯苯氧基醚的混合物(1.3g，60％)。將該混合物的一部分(0.5g，1.70mmol)及吡咯烷(0.42ml，5.11mmol)于EtOH(5ml，10體積)中回流過夜。將該反應于真空下濃縮且在2M NaOH(10ml)與乙酸乙酯(10ml)之間分配。以乙酸乙酯(3×10mL)來萃取水相。將合并的乙酸乙酯層以鹽水(3×10ml)洗滌，以MgSO4干燥，過濾，以乙酸乙酯洗滌且于真空下濃縮。以DCM∶MeOH∶NH3(95∶4∶1)逐漸增加至DCM∶MeOH∶NH3(93∶6∶1)作為洗脫劑，通過二氧化硅色譜法來進行純化以產生呈淺黃色固體狀的標題化合物(350mg，63％)。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.38(d，2H)，6.92(d，2H)，4.11-4.03(m，2H)，3.99(t，2H)，3.89(td，2H)，2.58-2.43(m，6H)，2.15-1.99(m，4H)，1.89-1.64(m，8H)。
中間體351-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-環己腈將1-(4-羥基苯基)環己腈(2.0g，10mmol)溶于丙酮(150mL)中且隨后添加Cs2CO3(8.1g，25mmol)，繼而逐滴添加1，3-二溴丙烷(5.1mL，50mmol)。將該混合物于70℃下加熱3小時。在冷卻及過濾之后，濃縮該混合物且將殘余物通過急驟色譜法(50g硅膠，DCM)純化以提供標題化合物(2.8g，87％)。注意烯丙基衍生物作為雜質存在。
通用程序G 將1-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-環己腈(0.660g，2.0mmol)、胺(NR7R8)(0.260g，3.0mmol)、碳酸鈉(0.320g，3mmol)、碘化鉀(20mg)及20mL丁醇的混合物于100℃下加熱4小時。在冷卻之后，添加水以猝滅反應且以DCM來萃取該混合物。將有機萃取物以NaHCO3飽和水溶液、水來洗滌，且經Na2SO4干燥、過濾且濃縮。將殘余物通過急驟色譜法(DCM及DCM/MeOH(10％NH3))純化以提供(0.440g，67％)。
實施例1041-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-環己烷-腈 根據通用程序G，將1-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-環己腈(0.660g，2.0mmol)、哌啶(0.260g，3.0mmol)、碳酸鈉(0.320g，3mmol)、碘化鉀(20mg)及20mL丁醇的混合物于100℃下加熱4小時。冷卻之后，添加水以猝滅反應，且以DCM來萃取該混合物。將有機萃取物以NaHCO3飽和水溶液、水洗滌，且經Na2SO4干燥、過濾且濃縮。將殘余物通過急驟色譜法(DCM及DCM/MeOH(10％NH3))純化以提供標題化合物(0.440g，67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(d，2H)，6.90(d，2H)，4.00(t，2H)，2.49-2.36(m，6H)，2.17-2.09(m，2H)，1.97(qt，2H)，1.88-1.67(m，7H)，1.62-1.55(m，4H)，1.47-1.40(m，2H)，1.32-1.20(m，1H)。
通用程序H 于N2下，將4-(4-羥基-苯基)-四氫-吡喃-4-腈(1當量)、醇(R-OH)(0.8當量)及PPh3(1當量)共同混合于THF(10體積)中且冷卻至0℃。將THF(10體積)中的DIAD(1當量)緩慢添加至反應中，且讓其溫至室溫過夜。以2M HCl溶液(10體積)來猝滅反應且以乙酸乙酯(3×10體積)萃取。將水相以NaOH(約30體積)堿化至pH 14，且以乙酸乙酯(3×10體積)萃取。將有機物經MgSO4干燥，過濾且在35℃下于真空中濃縮。通過以(DCM中的10％MeOH)作為洗脫劑的二氧化硅色譜法來純化粗物質以提供標題化合物。
實施例1054-[4-(2，2-二甲基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-吡喃-4-腈 根據通用程序H，使4-(4-羥基-苯基)-四氫-吡喃-4-腈(1.29g，6.4mmol)、2，2-二甲基-3-吡咯烷-1-基-丙-1-醇(0.8g，5.1mmol)、PPh3(1.67g，6.4mmol)、THF(16ml)及DIAD(1.25ml，6.4mmol)共同反應。使粗物質以DCM∶MeOH(98∶2)洗脫在二氧化硅上進行色譜法。將所得固體于TBME∶庚烷(1∶2，1ml)中調成漿液，以提供呈白色固體狀的標題化合物(120mg，5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(d，2H)，6.94(d，2H)，4.12-4.03(m，2H)，3.89(td，2H)，3.71(s，2H)，2.57(brs，4H)，2.47(s，2H)，2.15-1.99(m，4H)，1.70(brs，4H)，1.00(s，6H)。
實施例1064-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲酸酰胺 于80℃下，以多磷酸處理4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-腈(400mg，1.27mmol)過夜。在將該混合物冷卻至室溫之后，添加乙酸乙酯及水。分離有機層。將含水層以濃NaOH堿化至pH 10且以DCM萃取。將合并的有機萃取物經Na2SO4干燥，過濾，于真空下濃縮且通過硅膠柱色譜法(洗脫)進行純化以產生標題化合物(88mg，26％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(d，2H)，6.91(d，2H)，5.64-5.30(d，2H)，4.02(t，2H)，3.76(t，4H)，2.62(t，2H)，2.52(m，4H)，2.37-2.30(m，2H)，2.08-1.96(m，4H)，1.81-1.75(m，4H)。
實施例1074-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲酸
將4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-腈(20g，0.0636mol)于濃鹽酸(200ml，10體積)中的溶液加熱且于回流下攪拌16小時，之后LC/LCMS分析顯示，反應已于85-90％轉化率時停止。將溶液于真空下蒸發至干燥，與甲醇(200ml，20體積)及甲苯(2×200ml，2×20體積)共沸以產生直接使用的米色固體狀標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，2H)，6.96(d，2H)，4.12(t，2H)，3.94-3.84(m，2H)，3.74-3.66(m，2H)，3.60(dt，2H)，3.42(t，2H)，2.50-2.44(m，2H)，2.26-2.00(m，8H)，2.96-2.84(m，2H)；HRMS(ESI+)334.2013(M+H)+。
中間體364-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲酸甲酯將4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲酸(23.5g，0.0636mol)于甲醇(235ml，10體積)中的懸浮液攪拌且于氮氣下冷卻至0至-5℃。經20分鐘逐滴裝入亞硫酰氯(9.3ml，0.1272mol，0.40體積)，保持溫度為-5至+5℃。隨后，在氮氣下使所得漿液于回流狀態加熱且攪拌16小時，之后LC分析顯示1.4面積％的酸殘余。將該溶液在40℃下于真空中蒸發至干燥以產生褐色淤渣。將該淤渣溶解于乙酸乙酯(118ml，5體積)及水(235ml，10體積)中且分離該層。以乙酸乙酯(118ml，5體積)來洗滌含水層且以碳酸鉀飽和水溶液(118ml，5體積)將其堿化至pH 11。將產物萃取至二氯甲烷(3×118ml，3×5體積)中且將合并的萃取物經硫酸鎂(23g，1wt)干燥，且在40℃下于真空中濃縮以產生呈乳霜固體狀的標題化合物(21.7g，98％來自腈)。
實施例108{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲醇 在氮氣下，將無水四氫呋喃(141ml，10體積)迅速裝入經攪拌且冷卻(0-5℃)的氫化鋁鋰(6.2g，0.1634mol，0.44wt)中(注意極放熱)。將所得漿液冷卻至0-5℃，且隨后經30分鐘逐滴添加4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(14.1g，0.04058mol)于四氫呋喃(99ml，7體積)中的溶液(保持0-5℃)。在添加完成時，將反應經30分鐘溫至室溫且于18-25℃下攪拌30分鐘，LC分析顯示反應完成。將混合物冷卻至0至5℃，極緩慢地添加四氫呋喃與水的1∶1混合物(18.6ml，1.32體積)(注意極其放熱，氣體逸出，溫度保持低于16℃，在趨于猝滅結束時，反應混合物凝固且隨后因連續攪拌而變得更自由)。進一步以20％w/v氫氧化鈉溶液(6.2ml，0.44體積)及水(18.6ml，1.32體積)來猝滅該混合物，且將所得白色懸浮液于18-25℃下劇烈攪拌30分鐘。將板條通過過濾來除去且以四氫呋喃(3×150ml)沖洗。將合并的濾液于40℃時蒸發至干燥以產生呈白色固體狀的標題化合物(12.1g，94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(d，2H)，6.90(d，2H)，4.05(t，2H)，3.80(dt，2H)，3.55(td，2H)，2.60(t，2H)，2.62-2.41(m，4H)，2.10(dt，2H)，2.00(p，2H)，2.00-1.85(m，2H)，1.95-1.72(m，4H)。
實施例1091-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]環-戊烷-腈 將DMF(3mL)中的[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]乙腈(1g，4.10mmol)逐滴添加至NaH(60％，0.574g，14.35mmol)于DMF(8mL)中的懸浮液(0℃)中。將反應混合物于0℃下攪拌5分鐘，隨后于室溫下攪拌30分鐘。在冷卻至0℃之后，逐滴添加DMF(2mL)中的1，4-二溴丁烷(0.980mL，8.2mmol)。將反應混合物溫至室溫，隨后加熱至50℃過夜。將其傾入經冰冷卻的水中且以DCM萃取。將合并的有機萃取物以鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，過濾且于真空下濃縮。將粗混合物通過以DCM∶MeOH∶NH3(99∶0∶1至90∶10∶1)梯度洗脫的柱色譜法進行純化以產生標題化合物(0.443g，36％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.29(d，2H)，6.79(d，2H)，4.02(m，2H)，3.18(m，2H)，2.47-2.28(m，4H)，2.19-1.75(m，11H)，1.19(m，3H)。
實施例1104-氧代-1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-環己烷-腈 步驟1將乙腈(185mL)中的[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]乙腈(7g，28.6mmol)、芐基三甲基氫氧化銨(溶于甲醇中，40％，1.3mL)裝入三頸反應容器中。將該溶液加熱至回流且逐滴添加丙烯酸甲酯(25mL，286mmol)。在回流5小時之后，將該混合物濃縮至一半，添加二乙醚且將有機物以HCl 1N及鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，過濾且濃縮。將殘余物通過急驟色譜法純化以提供4-氰基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-庚二酸二甲酯(8.8g，74％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(d，2H)；6.95(d，2H)；4.08-4.0(m，2H)；3.6(s，6H)；2.68-2.60(m，2H)；2.58-2.45(m，6H)；2.40-2.20(m，4H)；2.20-2.12(m，2H)；2.08-2.0(m，2H)；1.80-1.75(m，4H)。
步驟2
將部分NaH(60％分散體，2.55g，63.4mmol)裝入4-氰基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-庚二酸二甲酯(8.8g，21.1mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(176mL)中的溶液中。將反應混合物加熱至回流。4.5小時之后，3/4的溶劑蒸發且將該混合物以冰浴冷卻至20℃，并以水(100mL)、HCl 1N(100mL)猝滅。以乙醚(100mL)來萃取含水層。在以NaOH堿化之后，以二氯甲烷來萃取水相。將合并的有機物以水洗滌，經Na2SO4干燥，過濾且濃縮以提供呈油狀的5-氰基-2-氧代-5-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-環己烷-甲酸甲酯(6.6g，81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.2(bs，1H)；7.33(d，2H)；6.95(d，2H)；4.08-4.00(m，2H)；3.75(s，3H)；2.95(d，1H)；2.80-2.70(m，1H)；2.65-2.60(m，2H)；2.50-2.42(m，6H)；2.30-2.15(m，2H)；2.05-1.95(m，2H)；1.90-1.85(m，4H)。
步驟3將水(8.0mL)及氯化鈉(6.4g，109mmol)添加至5-氰基-2-氧代-5-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-環己烷甲酸甲酯(6.6g，17mmol)與二甲亞砜(128mL)的溶液中。將反應混合物加熱至142-146℃。5小時之后，濃縮該混合物且將殘余物溶解于DCM(120mL)中，以水(100mL)及鹽水洗滌，經Na2SO4干燥，過濾且濃縮。將殘余物通過急驟色譜法(70g硅膠，洗脫劑95/5至90/10的DCM/MeOH梯度)純化以提供呈結晶油狀的4-氧代-1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-環己腈(2.2g，45.5％)。于乙醚中結晶之后，獲得0.2g分析樣品。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(d，2H)，6.88(d，2H)，4.1(t，2H)，2.95-2.8(m，2H)，2.65-2.38(m，10H)，2.3-2.15(m，2H)，2.0-1.9(m，2H)，1.8-1.7(m，4H)。
實施例1114-羥基-1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-環己腈
于0℃下，將4-氧代-1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]-環己腈(0.12g，0.37mmol)于二乙醚(5.5mL)中的溶液逐滴添加至LiAlH4(0.070g，1.85mmol，5當量)于二乙醚(1.9mL)中的經攪拌懸浮液中。將反應混合物于環境溫度下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至0℃且連續小心地滴入水、氫氧化鈉溶液(15％w/v，0.08mL)，且再次添加水。于室溫下攪拌15分鐘之后，將混合物經硅藻土過濾且濃縮。將殘余物通過急驟色譜法(10g硅膠，DCM/MeOH(10％NH3))純化以提供0.050g標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.6(bs，1H)，7.42(d，2H)，7(d，2H)，4.1-3.95(m，2H)，3.6-3.2(m，5H)，3.03-2.87(m，2H)，2.15-1.8(m，10H)，1.65-1.5(m，2H)。
中間體37(R)-2-甲基吡咯烷如Acta.Pharm.Suecica 15，255-263；1978所述，通過以+/-酒石酸拆分可獲得2-甲基吡咯烷的純對映異構體。
中間體383-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙-1-醇將3-溴丙-1-醇(5.28mL，58.4mmol)添加至(R)-2-甲基吡咯烷(7.1g，58.4mmol)于水(200mL)中的溶液中。隨后添加KOH(7.53g，134mmol)，且將該混合物于環境溫度下攪拌48小時。隨后，以二氯甲烷(5×80mL)及乙酸乙酯(5×80mL)來萃取該反應混合物。使用MgSO4來干燥合并的有機萃取物，過濾且于真空下濃縮。將化合物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶10∶1)洗脫的Biotage硅膠柱色譜法進行純化以產生呈淺褐色油狀的標題化合物(5.44，65％)。
LCMS(APCI+)144(M+H)+。
中間體39(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯于0℃下，將氫化鈉(溶于礦物油中的80％分散體，940mg，0.024mmol)分兩部分添加至(3S)-3-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.00g，0.02mmol)溶液中。將反應混合物溫至室溫且于再次冷卻至0℃之前攪拌1小時。緩慢添加甲基碘(2.00mL，0.032mmol)且將反應混合物溫至室溫過夜。將該混合物緩慢傾入200mL冰中且攪拌，直至冰完全解凍。使用二氯甲烷(2×250mL)來萃取產物，干燥(Na2SO4)且于真空下濃縮。將化合物通過以二氯甲烷洗脫的Biotage硅膠柱色譜法進行純化以產生呈無色油狀的產物(2.88g，67％)。
中間體40(3S)-3-甲氧基吡咯烷于0℃下，將三氟乙酸(2.5ml)于二氯甲烷(5mL)中的溶液緩慢添加至(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.88g，mmol)溶液中且將反應溫至室溫，并攪拌2.5小時。以飽和碳酸鈉溶液(100mL)來猝滅反應混合物且以二氯甲烷(2×200mL)萃取。將有機物組合，經硫酸鎂干燥且于真空下濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(30mL)中且于冰浴中冷卻至0℃。將氯化氫氣體經懸浮液起泡1小時，且將反應混合物于室溫下攪拌48小時。以飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)來堿化該反應混合物，且以二氯甲烷(2×200mL)及乙酸乙酯(3×150mL)萃取。于真空下濃縮水相，且隨后以溫甲醇萃取以產生標題產物(2.00g)。
中間體41(3R)-1-芐基-3-甲氧基吡咯烷如以下專利WO 91/08206所述來制備(3R)-1-芐基-3-甲氧基吡咯烷，且將其作為粗混合物用于下一步驟中。
中間體42(3R)-3-甲氧基吡咯烷在環境溫度下，于碳(250mg，10％w/w)上存在催化量10％Pd(OH)2的情形下，將(3R)-1-芐基-3-甲氧基吡咯烷(2.35g，12.3mmol)于含有濃HCl(1mL)的甲醇(50mL)中的溶液于50psi下氫化。將反應混合物經硅藻土過濾且以二氯甲烷(60mL)及甲醇(60mL)沖洗以除去該催化劑。以NaOH(2.0M，10mL)來堿化有機層且以二乙醚(3×30mL)萃取。進一步使用濃HCl將含水層酸化至pH 3，使其于真空下濃縮且與甲苯共沸以產生無需純化即可進一步使用的黃色固體狀產物。
中間體432，2-二甲基吡咯烷步驟1根據以下文獻(S.M.Denton及A.Wood，Synlett，1999，55)所述的程序來制備1-芐基-2，2-二甲基吡咯烷。
步驟2在環境溫度下，將1-芐基-2，2-二甲基吡咯烷(1.02g，5.40mmol)于乙醇(80mL)及濃HCl(0.5mL)中的溶液于60psi下經20％Pd(OH)2(100mg，10％w/w)氫化4小時。將反應混合物經木質纖維(arbocel)過濾以除去催化劑，且另外添加2mL濃HCl至該粗產物中。隨后，將反應混合物于真空下濃縮且使用甲苯使其共沸干燥以產生呈褐色固體狀的產物，其似乎具有輕微吸濕性(732mg，100％)。
中間體44(2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷如C.G.Overberger、L.C.Palmer、B.S.Marks及N.R.Byrd的J.Am.Chem.Soc.，1955，77，4100所述來制備順-2，5-二甲基吡咯烷的游離堿。隨后使用HCl(二乙醚中的2.0M溶液)將此游離堿酸化，該游離堿在過濾且繼而自乙腈及異丙醇中再結晶之后隨即產生呈白色結晶固體狀的標題化合物(5.29g，22％)，順反比率約為10∶1。
中間體45及461-[4-(3-溴-丙氧基)苯基]環己烷-腈及1-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-環己烷-腈將K2CO3(3.02g，21.9mmol)添加至1-(4-羥基苯基)環己腈(4.0g，19.9mmol)于DMF(50mL)中的溶液中。隨后，逐滴添加1-溴-3-氯丙烷(1.97ml，19.9mmol)且將該反應于60℃下加熱過夜。將反應混合物濃縮，通過添加水(50mL)來猝滅，以二氯甲烷(2×50mL)萃取且將有機萃取物經Na2SO4干燥、過濾且于真空下濃縮。將化合物通過以二乙醚∶二氯甲烷(50∶50至0∶100)洗脫的Biotage硅膠柱色譜法進行純化。產率5.32g(氯與溴化合物的3∶1混合物的96％)。
實施例1121-(4-{3-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-苯基)環己腈
將1-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-環己腈與1-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-環己腈的(1∶3)混合物(2.00g，7.20mmol)、Cs2CO3(2.58g，7.20mmol)、碘化鉀(0.20g，1.20毫莫耳)及溶于NMP(20mL)中的(R)-(-)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(1.07mL，8.60mmol)加熱至75℃過夜。將該反應混合物冷卻至環境溫度、于真空下濃縮且通過添加水(30mL)來猝滅。以乙酸乙酯(30×mL)來萃取粗產物且將有機萃取物經Na2SO4干燥、過濾且于真空中濃縮。將化合物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至90∶10∶1)洗脫的Biotage硅膠柱色譜法進行純化以產生呈褐色油狀的標題化合物(1.39g，54％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，6.70(d，2H)，4.02(t，2H)，3.46-3.38(m，1H)，3.36-3.28(m，3H)，3.24-3.16(m，1H)，3.12-3.04(m，1H)，2.72-2.58(m，1H)，2.52-2.44(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)，2.18-2.06(m，2H)，1.98(五重峰，2H)，1.92-1.60(m，12H)，1.36-1.18(m，1H)；HRMS(ESI+)357.2537(M+H)+。
實施例1131-(4-{3-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)環-己腈 將1-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-環己腈與1-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-環己腈的(1∶3)混合物(200mg，0.72mmol)、N，N-二異丙基乙胺(251μL，1.44mmol)及溶于NMP(0.5mL)中的(S)-3-甲氧基-吡咯烷(198mg，1.96mmol)于160℃下以微波(Smith Personal Synthesiser)加熱400秒鐘。將反應混合物以水(10mL)猝滅且以二氯甲烷(2×10mL)萃取，經Na2SO4干燥、過濾且于真空下濃縮。將化合物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(97∶3∶0.3至95∶5∶0.5)洗脫的Biotage硅膠柱色譜法進行純化以產生呈澄清油狀的產物(102mg，41％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，2H)，6.90(d，2H)，4.02(t，2H)，3.96-3.88(m，1H)，3.28(s，3H)，2.86-2.52(m，6H)，2.18-1.96(m，5H)，1.88-1.66(m，8H)，1.38-1.16(m，1H)；LCMS(APCl+)343(M+H)+。
實施例1141-(4-{3-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-環己腈 將1-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-環己腈與1-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-環己腈的(1∶3)混合物(200mg，0.72mmo1)、N，N-二異丙基乙胺(251μL，1.44mmol)及溶于NMP(0.5mL)中的(R)-3-甲氧基-吡咯烷(198mg，1.44mmol)于160℃下以微波(Smith Personal Synthesiser)加熱600秒鐘。將反應混合物以水(30mL)猝滅且以乙酸乙酯(2×30mL)萃取，經Na2SO4干燥、過濾且于真空下濃縮。將化合物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(98∶2∶0.2至95∶5∶0.5)洗脫的Biotage硅膠柱色譜法進行純化以產生褐色油狀物(37mg，11％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，6.90(d，2H)，4.02(t，2H)，3.94-3.88(m，1H)，3.28(s，3H)，2.74-2.66(m，2H)，2.64-2.56(m，2H)，2.46(五重峰，2H)，2.17-1.94(m，5H)1.88-1.66(m，8H)1.32-1.18(m，1H)；HRMS(ESI+)343.2380(M+H)+。
實施例1154-(4-{3-[(2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-四氫-2H-吡喃-4-腈 將1-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-環己腈與1-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-環己腈的(1∶3)混合物(150mg，0.54mmo1)、N，N-二異丙基乙胺(187μL，1.07mmol)及溶于NMP(0.5mL)中的(2R，5S)-2，5-二甲基吡咯烷(145mg，1.07mmol)于160℃下以微波(Smith Personal Synthesiser)加熱400秒鐘，隨后于170℃下加熱600秒鐘。將反應混合物以NaHCO3(15mL)猝滅且以乙酸乙酯(2×15mL)萃取，經Na2SO4干燥、過濾且于真空下濃縮。將化合物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(97∶3∶0.3至90∶10∶1)洗脫的Biotage硅膠柱色譜法進行純化。產率＝28％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，2H)，6.92(d，2H)，4.10-4.04(m，2H)，4.00(t，2H)，3.88(dt，2H)，2.72(t，2H)，2.64-2.52(m，2H)，2.14-1.98(m，4H)，1.94(五重峰，2H)，1.86-1.78(m，2H)，1.42-1.28(m，2H)，1.10(d，6H)；HRMS(ESI+)343.2380(M+H)+。
實施例1161-{4-[3-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}環-己腈 將1-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-環己腈與1-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-環己腈的(1∶3)混合物(150mg，0.54mmol)、N，N-二異丙基乙胺(188μL，1.08mmol)及溶于NMP(0.5mL)中的2，2-二甲基-吡咯烷(131mg，1.08mmol)于180℃下以微波(Smith Personal Synthesiser)加熱600秒鐘。將反應混合物以水(15mL)猝滅且以乙酸乙酯(2×15mL)萃取，經Na2SO4干燥、過濾且于真空下濃縮。將化合物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(98∶2∶0.2至95∶5∶0.5)洗脫的Biotage硅膠柱色譜法進行純化以產生呈褐色油狀的標題化合物(31mg，17％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，6.90(d，2H)，4.04(t，2H)，2.78(t，2H)，2.54(t，2H)，2.16-2.12(m，2H)，1.94(五重峰，2H)，1.90-1.64(m，11H)，1.20-1.34(m，1H)，0.98(s，6H)；HRMS(ESI+)341.2588(M+H)+。
實施例1171-[1-(4-{3-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}-苯基)環己基]甲胺 將Et2O(15mL)中的1-(4-{3-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)環己腈(0.980g，2.7mmol)經15分鐘添加至0℃、氮氣氛下的LiAlH4(溶于二乙醚中1.0M，13.7ml，13.7mmol)的經攪拌懸浮液中，保持溫度為5至10℃。將反應混合物溫至環境溫度，歷經20分鐘，隨后回流30分鐘直至反應完成。將反應混合物冷卻至0℃，添加水(0.5mL)，繼而添加NaOH(2.0M，1.5mL)及水(0.5mL)。添加乙酸乙酯(5mL)且將混合物經硅藻土短墊過濾，以乙酸乙酯(2×15mL)洗脫。將有機洗滌物經Na2SO4干燥且于真空下濃縮。將化合物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(98∶2∶0.2至95∶5∶0.5)洗脫的Biotage硅膠柱色譜法進行純化以產生呈澄清油狀的標題化合物(309mg，32％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(d，2H)，6.88(d，2H)，4.04-3.96(m，2H)，3.32(m，3H)，3.26-3.20(m，1H)，3.14-3.04(m，1H)，2.74-2.62(m，1H)，2.60(s，2H)，2.56-2.46(m，1H)，2.28(四重峰，1H)，2.12-1.98(m，4H)，1.96-1.90(m，1H)，1.82-1.70(m，2H)，1.68-1.46(m，8H)，1.36-1.30(m，3H)；HRMS(ESI+)361.2850(M+H)+。
實施例118{[1-(4-{3-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]丙氧基}-苯基)環己基]甲基}胺 將1-(4-{3-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)環己腈(0.10g，0.29mmol)于Et2O(2mL)中的溶液經15分鐘添加至0℃、氮氣氛下的LiAlH4(于二乙醚中1.0M，1.46ml，1.46mmol)的經攪拌懸浮液中，保持溫度為5至10℃。將反應混合物溫至環境溫度，歷經20分鐘，隨后回流30分鐘直至反應完成。將反應混合物冷卻至0℃，逐滴添加水(0.5ml)，繼而添加氫氧化鈉(2.0M，1.5ml)及水(0.5ml)。添加乙酸乙酯(5mL)且將混合物經硅藻土短墊過濾，以乙酸乙酯(2×15mL)洗脫。將有機洗滌物經Na2SO4干燥且于真空下濃縮。將化合物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(97∶3∶0.3至90∶10∶1)洗脫的Biotage硅膠柱色譜法進行純化以產生呈澄清油狀的標題化合物(75mg，75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.86(d，2H)，4.02(t，2H)，3.94-3.88(m，1H)，3.28(s，3H)，2.76-2.68(m，2H)，2.58-2.66(m，3H)，2.45-2.52(m，1H)，2.12-2.04(m，3H)，1.98(五重峰，2H)，1.84-1.74(m，1H)，1.56-1.44(m，5H)，1.38-1.30(m，3H)，1.16-1.25(m，2H)；HRMS(ESI+)347.2693(M+H)+。
實施例119N-甲基-1-{1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]環-己基}甲胺 將二碳酸二-叔丁酯(455mg，2.09mmol)于無水二氯甲烷(4mL)中的溶液逐滴添加至({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]環-己基}甲基)胺(0.60g，1.90mmo1)及N，N-二異丙基乙胺(330μL，1.90mmol)于0℃無水二氯甲烷(6mL)中的經攪拌溶液中。將反應混合物溫至環境溫度且攪拌另外2小時。將反應混合物于真空下濃縮，在NaHCO3(20mL)與二氯甲烷(20mL)之間分配且以另外20mL二氯甲烷萃取。將有機層合并，經Na2SO4干燥且在減壓下濃縮以提供粗產物。將化合物通過以DCM/MeOH/NH3(95∶5∶0.5)洗脫的硅膠柱色譜法進行純化以產生呈澄清油狀的({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]環己基}甲基)-氨基甲酸叔丁酯(642mg，81％)。
旋轉異構體的存在使1H NMR復雜化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(d，2H)，6.90(d，2H)，4.12(brs，1H)，4.02(t，2H)，3.24-3.06(m，2H)，2.66(t，2H)2.56-2.46(m，4H)，2.08-1.94(m，4H)，1.84-1.72(m，4H)，1.62-1.54(m，4H)，1.48-1.28(m，13H)LCMS(ESI+)417(M+H)+439(M+Na)+。
步驟2將({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]環己基}甲基)-氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.44mmol)于Et2O(5mL)中的溶液逐滴添加至0℃的LiAlH4(于Et2O中1.0M溶液，4.32mL，4.32mmol)的經攪拌溶液中。添加THF(5mL)且將反應混合物于回流下加熱過夜。將反應混合物冷卻至0℃，以水(0.5mL)、NaOH水溶液(2.0M，0.5mL)及水(0.5mL)猝滅。添加二氯甲烷及乙酸乙酯，并將混合物經硅藻土短墊過濾且于真空下濃縮。將化合物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4至90∶10∶1)洗脫的Biotage硅膠柱色譜法進行純化以產生呈澄清油狀的標題化合物(230mg，48％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(d，2H)，6.88(d，2H)，4.02(t，2H)，2.64(t，2H)2.54(s，2H)，2.50-2.58(m，4H)，2.26(s，3H)，2.14-2.08(m，2H)，1.98(五重峰，2H)，1.84-1.76(m，4H)，1.68-1.56(m，2H)，1.52-1.32(m，6H)；HRMS(ESI+)331.2744(M+H)+。
實施例120[(1-{4-[3-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}-環-己基)甲基]胺
將Et2O(15mL)中的1-{4-[3-(2，2-二甲基吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}環己腈(27mg，0.079mmol)經15分鐘添加至0℃、氮氣氛下的LiAlH4(于二乙醚中1.0M，0.4ml，0.40mmol)的經攪拌懸浮液中，保持溫度為5至10℃。將反應混合物溫至環境溫度，歷經20分鐘，隨后回流30分鐘直至反應完成。將反應混合物冷卻至0℃，添加水(0.5mL)，繼而添加NaOH(2.0M，1.5mL)及水(0.5mL)。添加乙酸乙酯(5mL)且將混合物經硅藻土短墊過濾，以乙酸乙酯(2×15mL)洗脫且于真空下濃縮。將化合物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(97∶3∶0.3)洗脫的Biotage硅膠柱色譜法進行純化以產生呈澄清油狀的標題化合物(10mg，37％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(d，2H)，6.84(d，2H)，4.02(t，2H)，2.86-2.76(m，2H)，2.66(s，2H)，2.58-2.50(m，2H)，2.16-2.06(m，2H)，2.00-2.90(m，2H)，L84-1.72(m，2H)，1.70-1.64(m，2H)，1.56-1.46(m，4H)，1.40-1.32(m，4H)，1.02(s，6H).HRMS(ESI+)345.2901(M+H)+。
實施例121N-乙基-N-9{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)乙胺 將N-乙基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)乙酰胺(119mg，0.307mmol)于四氫呋喃(1mL)中的溶液逐滴添加至0℃、氮氣氛下的LiAlH4(于二乙醚中1.0M，0.614mL，0.614mmol)溶液中。將反應混合物溫至環境溫度過夜。將反應混合物冷卻至0℃，隨后逐滴添加水(0.5mL)，繼而添加氫氧化鈉(2.0M，1.5mL)且再次添加水(0.5mL)。將所得固體經硅藻土短墊過濾，以DCM(100mL)洗滌且于真空下濃縮。將化合物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(94.5∶5.5∶0.55至91∶9∶0.9)洗脫的Biotage硅膠柱色譜法進行純化以產生呈淺黃色油狀的標題化合物(61mg，53％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，2H)，6.86(d，2H)，4.02(t，2H)，3.70-3.78(m，2H)，3.48(dt，2H)，2.64(t，2H)，2.58-2.46(m，4H)，2.38(s，2H)，2.20(四重峰，4H)，2.13-1.96(m，4H)，1.92-1.86(m，2H)，1.82-1.78(m，4H)，0.82(t，6H)；HRMS(ESI+)375.3006(M+H)+。
實施例122N-乙基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)乙酰胺 將乙酰氯(14μL，0.20mmol)逐滴添加至N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)乙胺(70mg，0.20mmol)及三乙胺(28μL，0.20mmol)于0℃的THF(0.50mL)中的溶液中且將反應攪拌2小時。使用NaHCO3(10mL)來猝滅反應，以二氯甲烷(3×10mL)萃取且將有機萃取物經Na2SO4干燥、過濾且于真空下濃縮。將化合物通過以DCM/MeOH/NH3(95∶5∶0.5)洗脫的二氧化硅柱色譜法進行純化以提供呈澄清油狀的標題化合物(33mg，42％)。
旋轉異構體的存在使1H NMR復雜化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.12(m，2H)，6.92-6.86(m，2H)，4.06-4.00(m，2H)，3.88-3.76(m，2H)，2.56-2.48(m，2H)，3.42(s，2H)，2.66(t，2H)，2.58-2.52(m，4H)，2.48(四重峰，2H)，2.08(s，3H)，2.06-1.92(m，6H)，1.84-1.76(m，4H)，0.98(t，0.6H)0.86(t，2.4H).HRMS(ESI+)389.2799(M+H)+。
實施例123N-甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)乙磺酰胺 將乙磺酰氯(43μL，0.456mmol)逐滴添加至三乙胺(58μL，0.418mmol)及N-甲基-1-{1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]環己基}甲胺(125mg，0.38mmol)于0℃的二氯甲烷(1mL)中的溶液中且將反應攪拌30分鐘。以NaHCO3(20mL)來猝滅反應，使用二氯甲烷(3×10mL)萃取，使用Na2SO4干燥且于真空下濃縮。將化合物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(98∶2∶0.2至96∶4∶0.4)洗脫的Biotage硅膠柱色譜法進行純化以產生呈淺褐色油狀的標題化合物(152mg，94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(d，2H)，6.90(d，2H)，4.04(t，2H)，3.84-3.76(m，2H)，2.56-2.50(m，2H)，3.26(s，2H)，2.88(四重峰，2H)，2.68(t，2H)，2.60-2.52(m，4H)，2.22(s，3H)，2.30-2.12(m，2H)，2.02(五重峰，2H)，1.98-1.90(m，2H)，1.86-1.78(m，4H)1.34(t，3H)；HRMS(ESI+)425.2469(M+H)+。
實施例124N-甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)丙-1-磺酰胺 將正丙基磺酰氯(33μL，0.289mmol)逐滴添加至0℃的三乙胺(37μL，0.265mmol)及N-甲基-1-{1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]環己基}甲胺(80mg，0.24mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中且將反應攪拌1小時。以NaHCO3(20mL)來猝滅反應，使用二氯甲烷(3×15mL)萃取，使用Na2SO4干燥且于真空下濃縮。將化合物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(98∶2∶0.2至92∶8∶0.8)洗脫的Biotage硅膠柱色譜法進行純化以產生呈淺褐色油狀的標題化合物(62mg，59％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(d，2H)，6.90(d，2H)，4.02(t，2H)，3.82-3.74(m，2H)，3.50(dt，2H)，3.20(s，2H)，2.74(dt，2H)，2.64(t，2H)，2.56-2.48(m，4H)，2.20(s，3H)，2.18-2.12(m，2H)，2.02(五重峰，2H)，1.98-1.84(m，2H)，1.82-1.68(m，6H)1.00(t，3H)；HRMS(ESI+)439.2625(M+H)+。
實施例125N-乙基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)甲磺酰胺 將甲磺酰氯(19μL，0.24mmol)逐滴添加至0℃的三乙胺(31μL，0.22mmol)及N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)乙胺(70mg，0.20mmol)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中，隨后將其溫至環境溫度且攪拌過夜。以NaHCO3(10mL)來猝滅反應，使用二氯甲烷(3×15mL)萃取，使用Na2SO4干燥且于真空下濃縮。將化合物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96.5∶3.5∶0.35至95∶5∶0.5)洗脫的Biotage硅膠柱色譜法進行純化以產生呈淺褐色油狀的標題化合物(60mg，71％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(d，2H)，6.90(d，2H)，4.02(t，2H)，3.84-3.72(m，2H)，3.50(dt，2H)，3.28(s，2H)，2.72-2.60(m，7H)，2.58-2.52(m，4H)，2.16(m，2H)，2.04(五重峰，2H)，1.96-1.90(m，2H)，1.84-1.76(m，4H)，0.90(t，3H)；HRMS(ESI+)425.2469(M+H)+。
實施例126N-乙基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)乙磺酰胺
將乙磺酰氯(26μL，0.28mmol)逐滴添加至0℃的三乙胺(35μL，0.25mmol)及N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)乙胺(78mg，0.23mmol)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中，將其溫至環境溫度且攪拌過夜。以NaHCO3(10mL)來猝滅反應，使用二氯甲烷(3×10mL)萃取，使用Na2SO4干燥且于真空下濃縮。將化合物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96.5∶3.5∶0.35至95∶5∶0.5)洗脫的Biotage硅膠柱色譜法進行純化以產生呈淺褐色油狀的標題化合物(55mg，54％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(d，2H)，6.90(d，2H)，4.02(t，2H)，3.84-3.72(m，2H)，3.48(t，2H)，3.32(s，2H)，2.76(四重峰，2H)，2.72-2.60(m，4H)，2.60-2.48(m，4H)，2.20-2.08(m，2H)，2.04(五重峰，2H)，1.98-1.90(m，2H)，1.86-1.76(m，4H)，1.30(t，3H)，0.88(t，3H).HRMS(ESI+)439.2625(M+H)+。
實施例127N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)乙胺 于0℃下，將LiAlH4(溶于二乙醚中，1.0M，4.72mL，4.72mmol)逐滴添加至氮氣氛下的(N-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-乙酰胺(848mg，2.36mmol)于四氫呋喃(2mL)中的溶液中。將反應混合物溫至環境溫度，歷經2小時，隨后于50℃下加熱10小時。將反應混合物冷卻至0℃，逐滴添加水(3mL)，繼而添加氫氧化鈉(2.0M，6mL)及水(3mL)。將所得固體經硅藻土小墊過濾，以Et2O/DCM(1∶1，6×50mL)洗滌且于真空下濃縮以產生呈淺黃色固體狀的標題化合物(635mg，78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.88(d，2H)，4.02(t，2H)，3.80-3.68(m，2H)，3.55(dt，2H)，2.68(s，2H)，2.60(t，2H)，2.58-2.42(m，6H)，2.18-2.08(m，2H)，2.00(五重峰，2H)1.94-1.86(m，2H)，1.84-1.76(m，4H)，1.92(t，3H).HRMS(ESI+)347.2693(M+H)+。
實施例128N-甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四-氫-2H-吡喃-4-基}甲基)乙胺 于0℃下，將LiAlH4(溶于二乙醚中，1.0M，1.20mL，0.60mmol)逐滴添加至氮氣氛下的N-甲基-N-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-乙酰胺(220mg，0.60mmol)于四氫呋喃(1mL)中的溶液中。將反應混合物溫至環境溫度過夜。將反應混合物冷卻至0℃，逐滴添加水(1mL)，繼而添加氫氧化鈉(2.0M，3mL)及水(1mL)。將所得固體經硅藻土小墊過濾，以DCM(150mL)洗滌且于真空下濃縮。將化合物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(97.5∶2.5∶0.25至95.5∶4.5∶0.45)洗脫的Biotage硅膠柱色譜法進行純化以產生呈淺黃色油狀的標題化合物(114mg，88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，2H)，6.86(d，2H)，4.04(t，2H)，3.78-3.70(m，2H)，3.52(dt，2H)，2.66(t，2H)，2.52-2.66(m，4H)，2.38(s，2H)，2.18(四重峰，2H)，2.00-2.12(m，4H)，1.92-1.86(m，5H)，1.82-1.76(m，4H)，0.86(t，3H)；HRMS(ESI+)361.2850(M+H)+。
中間體474-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯基)-四氫-2H-吡喃-4-腈在環境溫度下，將4-(4-羥基-苯基)-四氫-吡喃-4-腈(203mg，1.0mmol)及三-正丁基膦(299μL，1.20mmol)于甲苯(6mL)中的溶液添加至3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙-1-醇(172mg，1.20mmol)于甲苯(6mL)及四氫呋喃(2mL)中的溶液中。添加1，1-偶氮雙(N，N-二甲基甲酰胺)(206mg，1.20mmol)，且將反應于85℃下加熱過夜。將反應混合物于真空下濃縮，繼而添加二氯甲烷(30mL)。隨后將有機溶液以NaOH(2.0M，2×20mL)洗滌，以Na2SO4干燥且于真空下濃縮。將化合物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(98∶2∶0.2至96∶4∶0.4)洗脫的Biotage硅膠柱色譜法進行純化以產生呈淺黃色油狀的標題化合物(70mg，21％)。HRMS(ESI+)329.2224(M+H)+。
實施例1294-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-四-氫-2H-吡喃-4-甲酸 將4-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷基]丙氧基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-腈(70mg，0.21mmol)于濃鹽酸(1mL)中的溶液于回流狀態下加熱3日。另外添加2mL濃鹽酸，且將該反應另外于回流狀態下加熱2日。將該溶液于真空下蒸發至干燥，使用丙酮研磨且與甲苯共沸以產生淺褐色固體(51mg，73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，2H)，6.94(d，2H)，4.12(t，2H)，3.92-3.84(m，2H)，3.76-3.46(m，6H)，2.54-2.44(m，2H)，2.20-2.02(m，1H)，(m，8H)，(m，3H)；HRMS(ESI+)348.2170(M+H)+。
中間體484-[4-(4-氰基四氫-2H-吡喃-4-基)苯氧基]-1-哌啶羧酸叔丁酯于56℃下，將4-[(甲磺酰基)氧基]-1-哌啶羧酸叔丁酯(1.35g，4.93mmol)、4-(4-羥基苯基)四氫-2H-吡喃-4-腈(1.00g，4.93mmol)及碳酸鉀(1.36g，9.85mmol)于10ml DMF中攪拌28小時。將反應混合物在乙酸乙酯(50ml)與水(50ml)之間分配。將乙酸乙酯經Na2SO4干燥且于減壓下濃縮。隨后，將粗產物通過以乙酸乙酯中的2％二乙胺洗脫的硅膠柱色譜法進行純化。此步驟僅提供不良分離，因此用二異丙醚(20ml)來研磨該不純材料以產生白色粉末(1.5g)。將該固體溶解于二乙醚(100ml)中且以2M NaOH(50ml)洗滌，隨后以水(50ml)洗滌。將二乙醚經Na2SO4干燥且蒸發以產生呈白色晶體狀的4-[4-(4-氰基四氫-2H-吡喃-4-基)苯氧基]-1-哌啶羧酸叔丁酯(740mg，39％)。
中間體494-[4-(4-哌啶氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-腈于0℃下，將4-[4-(4-氰基四氫-2H-吡喃-4-基)苯氧基]-1-哌啶羧酸叔丁酯(720mg)溶解于二氯甲烷(50ml)中。添加TFA(10ml)且攪拌該混合物，同時經2小時溫至室溫。隨后將該反應混合物于真空下濃縮，且在二氯甲烷(80ml)與0.5M NaOH(50ml)之間分配。將二氯甲烷溶液經Na2SO4干燥且蒸發以產生在靜置時結晶的無色油狀4-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-腈(500mg，94％)。
實施例1304-{4-[(1-環丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-腈 于環境溫度下，將4-[4-(4-哌啶基氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-腈(130mg，0.45mmol)及環丁酮(140μl，1.9mmol)于THF(2ml)及乙酸(26μl，0.45mmol)中攪拌15分鐘。添加三乙酰氧基硼氫化鈉(340mg，1.6mmol)且將該混合物攪拌18小時。通過添加10％Na2CO3水溶液(5ml)來猝滅該反應，且隨后在乙酸乙酯(50ml)與水(30ml)之間分配。將有機物經Na2SO4干燥且蒸發以產生固體，該固體系通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(98∶2∶0.2至94∶6∶0.6)洗脫的硅膠柱色譜法進行純化以產生隨后自二異丙醚(5ml)中結晶的產物，以產生呈白色粉末狀的4-{4-[(1-環丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-腈(50mg，33％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，6.93(d，2H)，4.33(m，1H)，4.08(m，2H)，3.89(m，2H)，2.75(五重峰，1H)，2.62(m，2H)，2.20-1.58(m，16H)。
實施例1314-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺 將4-[4-(1-異丙基哌啶-4-基氧基)苯基]四氫吡喃-4-腈(50mg，0.152mmol)與三氟化硼-乙酸復合物(500μL，3.6mmol)組合且于環境溫度下攪拌18小時，繼而于65℃下攪拌3小時。使反應混合物冷卻且隨后以飽和NaHCO3溶液(15mL)使其堿化。以二氯甲烷(2×35mL)來萃取產物。使用Na2SO4來干燥合并的有機萃取物，過濾且于真空下濃縮。將化合物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4)至二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶10∶1)洗脫的硅膠(15g)柱色譜法進行純化以產生呈白色固體狀的標題化合物(22mg，42％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.3(d，2H)，6.9(d，2H)，4.4(m，1H)，3.8(m，2H)，3.65(m，2H)，2.78-2.85(m，3H)，2.5(m，2H)，2.4(d，2H)，1.95-2.08(m，4H)，1.8(m，2H)，1.1(d，6H)。
實施例1324-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-甲酸 將4-[4-(1-異丙基哌啶-4-基氧基)苯基]四氫吡喃-4-腈(1g，3mmol)與濃鹽酸(10mL)組合且于回流狀態下加熱44小時。將反應混合物于真空下濃縮，用丙酮(20mL)來研磨所得灰色固體以產生奶白色固體。使用以甲醇(60mL)來沖洗且隨后以甲醇(150mL)中的2M NH3沖洗的SCX分離(isolelute)柱來純化該化合物。分離呈奶白色固體狀的標題化合物(550mg，52％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.4(d，2H)，6.9(d，2H)，4.4(m，1H)，3.85(m，2H)，3.65(m，2H)，3.4(m，1H)，3.2(m，2h)，3.03(m，2H)，2.5(m，2H)，2.0-1.8(m，6H)，1.3(d，6H)。
實施例1334-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-N，N-二甲基四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺 將4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-甲酸(150mg，3.9mmol)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(222mg，5.8mmol)、二甲胺鹽酸鹽(96mg，1.1mmol)、吡啶(126μL，1.56mmol)合并且溶解于二甲基甲酰胺(2mL)中。將反應混合物于環境溫度下攪拌18小時。另外添加O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(222mg，5.8mmol)及溶于乙醇(33％)中的二甲胺(500μL)，且將反應混合物于環境溫度下攪拌18小時。以水(20mL)稀釋該反應混合物且隨后以乙酸乙酯(2×40mL)萃取。使用Na2SO4來干燥合并的有機萃取物，過濾且于真空下濃縮。將化合物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(97∶3∶0.3)至二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶10∶1)洗脫的硅膠柱色譜法進行純化以產生呈澄清無色油狀的化合物。將其溶解于乙酸乙酯(70mL)中，且以飽和NaHCO3溶液(2×10mL)洗滌。使用Na2SO4來干燥有機萃取物，過濾且于真空下濃縮以產生呈澄清結晶固體狀的標題化合物(72mg，50％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.2(d，2H)，6.95(d，2H)，4.4(m，1H)，3.85(m，2H)，3.7(m，2H)，2.9-2.5(m，11H)，2.28(m，2H)，2.0(m，4H)，1.8(m，2H)，1.1(d，6H)。
實施例1344-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-N，N-二乙基四-氫-2H-吡喃-4-甲酰胺 將4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-甲酸(86mg，0.2mmol)、二乙胺(27μL，0.26mmol)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(108mg，0.29mmol)、吡啶(53μL，0.66mmol)合并且溶解于二甲基甲酰胺(1.5mL)中。將反應混合物于60℃下攪拌5小時。另外添加二乙胺(500μL)。將反應混合物于環境溫度下攪拌60小時。將反應混合物以水(25mL)稀釋且以乙酸乙酯(2×35mL)萃取。使用Na2SO4來干燥合并的有機物，過濾且于真空下濃縮。將化合物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4)至二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶10∶1)洗脫的15g硅膠柱色譜法進行純化以產生呈澄清黃色油狀的標題化合物(10mg，11％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.2(d，2H)，6.95(d，2H)，4.4(m，1H)，3.85-3.7(m，4H)，3.3(m，2H)，3.05-2.9(m，5H)，2.6(m，2H)，2.25(d，2H)，2.0(m，4H)，1.8(m，2H)，1.1(m，9H)，0.63(m，3H)。
實施例1354-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]羰基}吡咯烷 將4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-甲酸(93mg，0.27mmol)懸浮于二甲基甲酰胺(3mL)中，添加O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(203mg，0.53mmol)及三乙胺(112μL，0.8mmol)。將反應混合物于環境溫度下攪拌1小時。添加吡咯烷(300μL)且將反應混合物于環境溫度下攪拌2.5小時。將反應混合物于真空下濃縮，隨后在飽和NaHCO3溶液(50mL)與二氯甲烷(2×75mL)之間分配。使用Na2SO4來干燥合并的有機物，過濾且于真空下濃縮。將化合物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4)至二氯甲烷∶甲醇∶氨(94∶6∶0.6)洗脫的20g硅膠柱色譜法進行純化以產生呈澄清油狀的標題化合物(34mg，32％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.2(d，2H)，6.9(d，2H)，4.4(m，1H)，3.85-3.7(m，4H)，3.45(m，2H)，2.95(m，2H)，2.8-2.7(m，3H)，2.5(m，2H)，2.3(m，2H)，2.0(m，4H)，1.8-1.7(m，4H)，1.6(m，2H)，1.1(d，6H)。
中間體504-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-硫代碳酸酰胺(carbothioamide)將4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)苯基]-四氫-吡喃-4-腈(2g，6.4mmol)、二硫代磷酸二乙酯(15mL，8.9mmol)及水(1.5mL)合并且于環境溫度下攪拌5小時，于55℃下攪拌2小時，隨后于70℃下攪拌2小時。將該反應混合物以二氯甲烷(100mL)稀釋且以NaHCO3于水中的飽和溶液及固體NaHCO3堿化至pH 8。分離該層且使用另外的二氯甲烷(100mL)以萃取產物。使用Na2SO4來干燥合并的有機物，過濾且于真空下濃縮以留下黃色油狀物。將化合物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4)至二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶10∶1)洗脫的50g二氧化硅柱色譜法進行純化以產生澄清油狀物。將該澄清油狀物溶解于乙酸乙酯(150mL)中且以10％Na2CO3溶液洗滌。使用Na2SO4來干燥有機層，過濾且于真空下濃縮以產生呈白色固體狀的標題化合物(0.61g，28％)。
實施例1364-甲基-2-[4-(4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]-1，3-噻唑 將4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-硫代碳酸酰胺(100mg，0.29mmol)、氯丙酮(46μL，0.57mmol)及乙醇(5mL)合并且于回流狀態下加熱18小時。于真空下濃縮該反應混合物以產生奶白色固體。將此固體溶解于二氯甲烷(100mL)中且以飽和NaHCO3溶液(50mL)洗滌。使用Na2SO4來干燥有機萃取物，過濾且于真空下濃縮。將化合物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(97∶3∶0.3)至二氯甲烷∶甲醇∶氨(94∶6∶0.6)洗脫的15g硅膠柱色譜法進行純化以產生呈白色固體狀的標題化合物(68mg，61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.3(d，2H)，6.9(d，2H)，6.75(s，1H)，4.0(t，2H)，3.83(m，2H)，3.7(m，2H)，2.75-2.58(m，8H)，2.4(s，3H)，2.35(m，2H)，2.03(m，2H)，1.8(m，4H)。
實施例1372-[4-(4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]-1，3-噻唑 將4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-硫代碳酸酰胺(150mg，0.43mmol)、溴乙醛縮二乙醇(67μL，0.43mmol)、濃鹽酸(5滴)及乙醇組合且于回流狀態下加熱5小時。將反應混合物于真空下濃縮且在10％Na2CO3(20mL)與二氯甲烷(2×35mL)之間分配。使用Na2SO4來干燥合并的有機物，過濾且于真空下濃縮。使用以二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5)洗脫的柱色譜法(使用15g硅膠)來純化該化合物以產生奶白色固體。用3mL二乙醚來研磨此固體以產生呈奶白色固體狀的標題化合物(25mg，16％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.7(s，1H)，7.45(s，1H)，7.3(d，2H)，6.9(d，2H)，4.0(t，2H)，3.8(m，2H)，3.7(m，2H)，2.85-2.75(m，6H)，2.6(m，2H)，2.4(m，2H)，2.03(m，2H)，1.9(m，4H)。
中間體51(4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺將LiAlH4(Et2O中的1.0M溶液，22.87ml，22.9mmol)溶液逐滴添加至0℃的4-[4-(1-異丙基哌啶-4-基氧基)苯基]四氫吡喃-4-腈(2.5g，7.62mmol)于無水二乙醚(15ml)中的經攪拌溶液中。將反應于0℃下攪拌30分鐘，隨后于氮氣氛下溫至環境溫度過夜，直至反應完成。將反應冷卻至0℃，逐滴添加水(0.9ml)，繼而添加氫氧化鈉(2.0M，0.9ml)及水(2.7ml)。添加二氯甲烷(25ml)及甲醇(1ml)且通過木質纖維短墊來過濾該混合物，以二氯甲烷(200ml)中的2％甲醇洗脫。將有機洗滌物經Na2SO4干燥且于真空下濃縮以產生呈橘黃色油狀的標題化合物(2.59g，100％)。
中間體52[4-(4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基氨基甲酸叔丁酯將二碳酸二-叔丁酯(540μl，2.35mmol)于二氯甲烷(2.5ml)中的溶液逐滴添加至0℃的(4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺(600mg，1.81mmol)及三乙胺(578μL，5.42mmol)于二氯甲烷(2.5ml)中的經攪拌溶液中。將溶液于0℃下攪拌2小時，隨后將其溫至環境溫度且攪拌，直至反應完成。將反應混合物以二氯甲烷(10ml)稀釋，以水(3×10ml)洗滌，隨后以鹽水(2×10ml)洗滌。將有機洗滌物經Na2SO4干燥且于真空下濃縮。將化合物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至96∶4∶0.4)洗脫的硅膠柱色譜法進行純化以產生呈泡沫狀的標題化合物(532mg，68％)。
實施例138N-[(4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-N-甲胺 將LiAlH4(Et2O中的1.0M溶液，3.69ml，3.69mmol)溶液逐滴添加至0℃的[4-(4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(532mg，1.23mmol)于THF(3.5ml)中的經攪拌溶液中。于另外逐滴添加LiAlH4(Et2O中的1.0M溶液，0.6ml，0.6mmol)之前，將反應于環境溫度下攪拌60小時。于40℃下加熱，直至反應完成。隨后將反應冷卻至0℃，逐滴添加水(0.2ml)，繼而添加氫氧化鈉(2.0M，0.2ml)及水(0.6ml)。添加二氯甲烷(10ml)中的1％甲醇且將該混合物經木質纖維短墊過濾，以二氯甲烷(25ml)中的1％甲醇洗脫。將有機洗滌物經Na2SO4干燥且于真空下濃縮以產生呈固體狀的標題化合物(399mg，94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，7.88(d，2H)，4.22-4.34(m，1H)，3.70-3.80(m，2H)，3.60-4.01(d，2H)，2.70-2.88(m，3H)，2.64(s，2H)，2.32-2.44(m，2H)2.24(s，3H)，2.10-2.18(M，2H)，1.99-2.08(m，2H)，1.79-1.96(m，4H)，1.03(d，6H)。
實施例139N-{[4-(4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}-N-甲基乙酰胺 將乙酸酐(36μl，0.382mmol)逐滴添加至0℃的N-[(4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-N-甲胺(120mg，0.347mmol)及三乙胺(121μl，0.867mmol)于二氯甲烷(1ml)中的經攪拌溶液中。將反應混合物溫至環境溫度，直至反應完成。將水(1ml)及二氯甲烷(15ml)添加至反應中，以飽和NaHCO3(2×10ml)萃取。將有機洗滌物經Na2SO4干燥且于真空下濃縮以產生呈油狀的標題化合物(113mg，83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.10-7.22(由于旋轉異構體，為2雙峰，2H)，6.80(d，2H)，4.24-4.38(m，1H)，3.79-3.80(m，2H)，3.42-3.60(m，2H)，2.70-2.90(m，3H)，2.39-2.48(m，2H)，3.20-3.35(由于旋轉異構體，為單峰及雙峰，3H)，1.75-2.10(m，11H)，1.10(d，6H)。
實施例140N-{[4-(4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}-N-甲基丙酰胺 將丙酸酐(44μl，0.382mmol)逐滴添加至0℃的N-[(4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-N-甲胺(120mg，0.347mmol)及三乙胺(121μl，0.867mmol)于二氯甲烷(1ml)中的經攪拌溶液中。將反應溫至環境溫度，直至反應完成。將水(0.5ml)及二氯甲烷(15ml)添加至反應中。分離有機相且以飽和NaHCO3(3×10ml)萃取。將有機洗滌物經Na2SO4干燥且于真空下濃縮以產生呈油狀的標題化合物(153mg，82％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.20-7.32(由于旋轉異構體而為2個雙重峰，2H)，7.95(d，2H)，3.95-4.05(m，1H)，3.76-3.85(m，2H)，3.40-3.60(由于旋轉異構體而為多重峰，4H)，2.70-2.88(由于旋轉異構體而為多重峰，4H)，2.42-2.58(m，2H)，2.40(s，2H)，2.20-2.38(m，2H)，1.52-2.58(若干多重峰，8H)，1.10(d，6H)，0.70-1.08(由于旋轉異構體而為二個三重峰，3H)。
實施例141N-{[4-(4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}-乙酰胺 將乙酸酐(78μl，0.828mmol)逐滴添加至(4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺(250mg，0.753mmol)及三乙胺(200μl，1.88mmol)于二氯甲烷(2ml)中的經攪拌溶液中。將反應置于環境溫度下，直至反應完成。將二氯甲烷(10ml)添加至反應中，以飽和NaHCO3(3×10ml)來萃取有機相。將有機洗滌物經Na2SO4干燥且于真空下濃縮以產生呈油狀的標題化合物(203mg，72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(d，2H)，6.94(d，2H)，4.95-5.02(寬，1H)，4.24-4.38(m，1H)，3.79-3.88(m，2H)，3.52-3.64(m，2H)，3.45(d，2H)，2.70-2.88(m，3H)，2.36-2.45(m，2H)，1.98-2.10(m，4H)，1.78-1.90(m，7H)，1.05(d，6H)。
實施例142N-[(4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-N-乙胺 將LiAlH4(Et2O中的1.0M溶液，1.54ml，1.54mmol)溶液逐滴添加至0℃的N-{[4-(4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}-乙酰胺(192mg，0.513mmol)于THF(1.5ml)中的經攪拌溶液中。將反應于40℃下加熱24小時，隨后增加至50℃。另外逐滴添加LiAlH4(Et2O中的1.0M溶液，2ml，2mmol)且另外需要于50℃下加熱24小時以使反應達到完成。隨后將反應冷卻至0℃，逐滴添加水(0.15ml)，繼而添加氫氧化鈉(2.0M，0.15ml)及水(0.45ml)。添加二氯甲烷(15ml)中的1％甲醇且將該混合物經木質纖維(Arbocel)短墊過濾、以二氯甲烷(25ml)中的1％甲醇洗脫。將有機洗滌物經Na2SO4干燥且于真空下濃縮(185mg粗產物，82％)。將化合物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(98∶2∶0.2)洗脫的硅膠柱色譜法進行純化以產生呈白色固體狀的標題化合物(9.9mg，4.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，7.88(d，2H)，4.24-4.56(m，1H)，3.71-3.82(m，2H)，3.52-3.63(m，2H)，2.72-2.88(m，3H)，2.70(s，2H)，2.46-2.52(四重峰，2H)，2.34-2.42(m，2H)，1.78-2.18(若干多重峰，8H)，1.08(d，6H)，0.96(t，3H)。
實施例143N-{[4-(4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}-N-乙基乙酰胺 將乙酸酐(29μl，0.312mmol)逐滴添加至N-[(4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-N-乙胺(102mg，0.283mmol)及三乙胺(99μl，0.708mmol)于二氯甲烷(1ml)中的經攪拌溶液中。將反應置于環境溫度下4小時，直至反應完成。將水(1ml)及二氯甲烷(10ml)添加至反應中，以飽和NaHCO3(2×10ml)萃取。將有機洗滌物經Na2SO4干燥且于真空下濃縮以產生呈油狀的標題化合物(107mg，94％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.20-7.31(由于旋轉異構體而為多重峰，2H)，6.92-7.00(由于旋轉異構體而為多重峰，2H)，4.36-4.46(m，1H)，3.70-3.88(m，2H)，3.20-3.55(由于旋轉異構體而為若干峰，4H)，2.78-2.90(m，3H)，2.60，(q，2H)，2.25-2.52(由于旋轉異構體而為多重峰，2H)，1.70-2.10(多重峰，11H)，1.10(d，6H)，0.80-1.00(由于旋轉異構體而為二個三重峰，3H)。
實施例1441-{[4-(4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}吡咯烷-2-酮 將4-溴丁酸乙酯(43μl，0.301mmol)、N，N-二異丙基乙胺(157μl，0.904mmol)及碘化鉀(5mg，0.030mmol)添加至(4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺(100mg，0.301mmol)于甲苯(2ml)中的溶液中。將反應混合物于80℃下加熱48小時，隨后增加至回流。添加碳酸鉀(83mg，0.602mmol)且將反應置于回流下另外24小時，直至反應完成。將反應混合物在乙酸乙酯(20ml)與飽和NaHCO3(10ml)之間分配。將有機洗滌物經Na2SO4干燥且于真空下濃縮以產生褐色油狀物(101mg粗產物，84％)。將化合物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至98∶2∶0.2)洗脫的硅膠柱色譜法進行純化以產生呈油狀的標題化合物(7mg，6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，7.90(d，2H)，4.22-4.36(m，1H)，4.80-4.90(m，2H)，3.52-3.67(m，2H)，3.40(s，2H)，2.72-3.88(若干多重峰，3H)，2.50(t，2H)，2.34-2.44(m，2H)，2.21-2.30(t，2H)，1.60-2.10(若干多重峰，10H)，1.08(d，6H)。
實施例145N-{[4-(4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}嘧啶-2-胺 將(4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺(150mg，0.422mmol)、2-氯嘧啶(52mg，0.422mmol)及N，N-二異丙基乙胺(161μl，0.904mmol)于N-甲基吡咯烷酮(0.5ml)中的混合物于150℃以微波(Smith Personal Synthesiser)加熱900秒鐘。將反應混合物在乙酸乙酯(10ml)與飽和NaHCO3(10ml)之間分配。將有機洗滌物經Na2SO4干燥且于真空下濃縮以產生橘黃色油狀物。將化合物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至96∶4∶0.4)洗脫的硅膠柱色譜法進行純化以產生呈固體狀的標題化合物(87mg，47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(d，2H)，7.21(d，2H)，6.90(d，2H)，6.48(t，2H)，4.71(m，1H)，4.20-4.35(寬，1H)，3.80-3.90(m，2H)，3.55-3.70(多重峰，4H)，2.70-2.90(m，3H)，2.32-2.49(m，2H)，1.78-2.19(若干多重峰，8H)，1.10(d，6H)。
實施例146N-{[4-(4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}嘧啶-2-胺 將{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺(100mg，0.314mmol)、2-氯嘧啶(50mg，0.346mmol)及N，N-二異丙基乙胺(112μl，0.629mmol)于N-甲基吡咯烷酮(0.5ml)中的混合物于180℃下以微波(Smith Personal Synthesiser)加熱600秒鐘。將反應混合物在乙酸乙酯(10ml)與飽和NaHCO3(10ml)之間分配。將有機洗滌物經Na2SO4干燥且于真空下濃縮以產生油狀物。將化合物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至88∶12∶1.2)洗脫的硅膠柱色譜法進行純化。化合物仍不純，因此進一步于Fraction Lynx自動化LC系統中純化以產生呈固體狀的標題化合物(22mg，17％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(brs，2H)，7.34(d，2H)，6.92(d，2H)，6.70(t，1H)，4.10(t，2H)，3.78-3.84(m，2H)，3.62-3.72(多重峰，4H)，3.44-3.55(m，2H)，3.40(m，2H)，3.04-3.18(m，2H)，1.85-2.25(多重峰，10H)。
實施例1472-{[4-(4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}異噻唑烷1，1-二氧化物 將(4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺(100mg，0.30mmol)、3-氯丙烷磺酰氯(51μl，0.40mmol)及N，N-二異丙基乙胺(52μl，0.30mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液于室溫下攪拌18小時。將反應混合物于真空下濃縮且隨后在二氯甲烷(10ml)與碳酸氫鈉溶液(10ml)之間分配。以另外10ml二氯甲烷來萃取含水層，并將合并的有機物經硫酸鈉干燥且于真空下濃縮以產生油狀物。將此油狀物溶解于四氫呋喃(2ml)中。添加叔丁醇鉀(65mg，0.60mmol)至該溶液中且將反應混合物于40℃下攪拌18小時。隨后將此混合物于真空下濃縮，且在二乙醚(10ml)與水(10ml)之間分配。以另外10ml二乙醚來萃取含水層，并將合并的有機物經硫酸鈉干燥且于真空下濃縮以產生淺黃色油狀物。將化合物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4)洗脫的Biotage硅膠柱色譜法進行純化以產生呈淺黃色油狀的標題化合物(19mg，15％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H)，6.90(d，2H)，4.26(m，2H)，3.80(m，2H)，3.58(m，2H)，3.15(s，2H)，2.99(t，2H)，2.80(m，2H)，2.75(m，2H)，2.40(t，2H)，2.38(m，2H)，2.16(m，2H)，2.02(m，4H)，1.90(m，2H)1.81(m，2H)，1.03(d，6H)；HRMS(ESI+)437.2457(M+H)+。
中間體534-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-硫代碳酸酰胺類似于中間體50所用的程序，由4-[4-(1-異丙基哌啶-4-基氧基)苯基]四氫吡喃-4-腈及二硫代磷酸二乙酯來制備標題化合物(320mg，74％)。
LRMS APCI+m/z 363[MH]+。
實施例1481-異丙基-4-{4-[4-(1，3-噻唑-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}哌啶 類似于實施例137所用的程序，由4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-硫代碳酸酰胺及溴乙醛二乙縮醛來制備標題化合物(320mg，74％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.10(d，6H)，1.75-1.80(m，2H)，1.98-2.02(m，2H)，2.37-2.44(m，2H)，2.47-2.51(m，2H)，2.61-2.65(m，2H)，2.75-2.84(m，3H)，3.66-3.70(m，2H)，3.78-3.83(m，2H)，4.37(m，1H)，6.89(d，2H)，7.28(d，2H)，7.46(d，1H)，7.70(d，1H)。
HRMS ESI+m/z 387.2090[MH]+。
微量分析實驗值C，67.42；H，7.83；N，7.08％。C22H30N2O2S.0.2H2O要求C，67.73；H，7.85；N，7.18％。
實施例1494-{4-[4-(吖丁啶-1-基羰基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}-1-異丙基哌啶 于室溫下，將4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-甲酸(200mg，0.58mmol)、吖丁啶鹽酸鹽(81mg，0.87mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(121mg，0.63mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(97mg，0.63mmol)及三乙胺(210μL，1.51mmol)于二氯甲烷(8mL)中攪拌18小時。以二氯甲烷(60mL)來稀釋反應且以碳酸氫鈉水溶液洗滌。再次以二氯甲烷萃取水相。將有機物合并、經硫酸鈉干燥、過濾且于減壓下濃縮。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.5，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供呈白色固體狀的標題化合物(97mg，43％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(d，6H)，1.77-1.82(m，2H)，1.88-1.95(m，2H)，2.01-2.08(m，4H)，2.26-2.29(m，2H)，2.47-2.52(m，2H)，2.76-2.86(m，3H)，3.66-3.74(m，4H)，3.79-3.82(m，2H)，3.92-3.96(m，2H)，4.40(m，1H)，6.95(d，2H)，7.22(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 387.2634[MH]+。
實施例150N-乙基-4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}-N-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺
將O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(286mg，0.75mmol)添加至4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-甲酸(200mg，0.58mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中。隨后添加三乙胺(243μL，1.74mmol)。將該混合物于室溫下攪拌15分鐘。添加乙基甲基胺(500μL，5.8mmol)且將該反應混合物于室溫下攪拌18小時。于真空下濃縮該反應。將殘余物在碳酸氫鈉水溶液(30mL)與乙酸乙酯(2×75mL)之間分配。將有機物組合、經硫酸鈉干燥、過濾且于減壓下濃縮。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.5，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供標題化合物(80mg，35％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.06-1.25(m，9H)，1.90-2.02(m，4H)，2.08-2.12(m，2H)，2.25-2.28(m，2H)，2.58(m，2H)，2.87(m，3H)，2.95(m，2H)，3.09-3.12(m，3H)，3.71-3.76(m，2H)，3.82-3.86(m，2H)，4.53(m，1H)，6.98(d，2H)，7.20(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 389.2791[MH]+。
實施例1511-[(4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)羰基]-4-甲基哌嗪 類似于實施例150所用的程序，由4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-甲酸及N-甲基哌嗪來制備標題化合物(60mg，48％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(d，6H)，1.79-1.81(m，2H)，2.00-2.03(m，7H)，2.15(s，3H)，2.18-2.22(m，2H)，2.37-2.42(m，2H)，2.77-2.79(m，3H)，2.99(m，1H)，3.27-3.56(m，4H)，3.78(t，2H)，3.87-3.89(m，2H)，4.28(m，1H)，6.88(d，2H)，7.14(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 430.3062[MH]+。
實施例152N-[(4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]吡啶-2-胺 于氮氣下，將(4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺(300mg，0.9mmol)、2-溴吡啶(50μL，0.75mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(15mg，0.018mmol)、2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯萘(19mg，0.036mmol)及叔丁醇鈉(100mg，1mmol)在甲苯(6ml)中于70℃下加熱24小時。將該反應在碳酸氫鈉水溶液(302ml)與二氯甲烷(2×75mL)之間分配。將有機物合并、經硫酸鈉干燥、過濾且于減壓下濃縮。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4至94∶6∶0.6，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供在二乙醚中研磨之后呈白色固體狀的標題化合物(81mg，22％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.11(d，6H)，1.86-1.95(m，4H)，2.07-2.16(m，4H)，2.46-2.51(m，2H)，2.82-2.86(m，3H)，3.49(d，2H)，3.56-3.61(m，2H)，3.80-3.85(m，2H)，4.03(m，1H)，4.33(m，1H)，6.22(d，1H)，6.51(t，1H)，6.91(d，2H)，7.24(d，2H)，7.32(t，1H)，8.01(d，1H)。
HRMS ESI+m/z 410.2793[MH]+。
實施例153N-[(4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]吡啶-3-胺
類似于實施例152所用的程序，由(4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺及3-碘吡啶來制備標題化合物(20mg，5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.12(d，6H)，1.88-1.95(m，4H)，2.10-2.21(m，4H)，2.51(m，2H)，2.83-2.88(m，3H)，3.22-3.27(m，3H)，3.55-3.59(m，2H)，3.77-3.82(m，2H)，4.35(m，1H)，6.73(d，1H)，6.93(d，2H)，7.00(t，1H)，7.24(d，2H)，7.87-7.90(m，2H)。
HRMS ESI+m/z 410.2791[MH]+。
中間體541-環丁基哌啶-4-醇于0℃下，將4-羥基哌啶(2.41g，23.8mmol)、環丁酮(5g，71.4mmol)及乙酸(1.36ml，23.8mmol)于四氫呋喃(35ml)中攪拌1.5小時。隨后于0℃下添加三乙酰氧基硼氫化鈉(10.1g，47.7mmol)，且將該反應混合物于0℃下攪拌1小時。將該混合物溫至室溫且攪拌1小時，隨后于40℃下加熱18小時。于真空下濃縮該反應。將殘余物溶于水(30ml)中。將含水層以氨堿化至pH 9且以二乙醚(3×50ml)萃取。將有機物合并、經硫酸鎂干燥、過濾且于真空下濃縮。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至93∶7∶0.7，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供呈油狀的標題化合物(2.47g，67％)。
LRMS APCI+m/z 156[MH]+。
實施例1541-(4-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)-N，N-二甲基甲胺
類似于通用程序C，使4-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-酚(0.75g，3.19mmol)、1-環丁基哌啶-4-醇(0.45g，2.90mmol)、PPh3(0.84g，3.19mmol)、THF(10ml)及DIAD(0.66ml，3.19mmol)共同反應。使粗物質以二氯甲烷∶甲醇∶氨(98∶2∶0.2)洗脫在硅膠上進行色譜法以提供呈灰白色固體狀的標題化合物(114mg，11％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.71-1.77(m，4H)，1.85-1.90(m，4H)，1.94(s，6H)，1.99-2.06(m，4H)，2.12-2.16(m，2H)，2.20-2.28(m，2H)，2.45(s，2H)，2.58-2.70(m，2H)，2.79(m，1H)，3.46-3.53(m，2H)，3.72-3.75(m，2H)，4.39(m，1H)，6.91(d，2H)，7.26(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 373.2846[MH]+。
中間體55{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}乙酸乙酯于0℃下，以10分鐘將DIAD(9.8ml，47.3mmol)逐滴添加至4-羥基苯基乙酸乙酯(7.7g，42.7mmol)、1-環丁基哌啶-4-醇(6.58g，42.5mmol)及PPh3(12.3g，47mmol)于THF(150ml)中的溶液中。隨后將反應混合物于室溫下攪拌18小時。于真空下濃縮該反應。將殘余物溶于乙酸乙酯(150ml)中。將有機層以水(150ml)及2N鹽酸水溶液(50ml)洗滌兩次。以碳酸鈉來堿化酸性層且以二氯甲烷(2×80ml)萃取。將該有機物合并、經硫酸鈉干燥、過濾且于真空下濃縮。將粗產物通過以乙酸乙酯∶戊烷∶二乙胺(70∶30∶2，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供呈無色油狀的標題化合物(2.0g，15％)。
LRMS APCI+m/z 318[MH]+。
中間體564-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-甲酸乙酯于0℃下，將NaH(油中的60％分散體，800mg，20mmol)添加至氮氣下的{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}乙酸乙酯(2g，6.3mmol)于THF(25ml)及N-甲基吡咯烷酮(2ml)中的溶液中。將反應于0℃下攪拌15分鐘。添加雙(2-溴乙基)醚(1.2ml，9.54mmol)及碘化鉀(500mg，3mmol)且將該混合物于0℃下攪拌45分鐘。隨后將反應溫至室溫且攪拌18小時。將反應冷卻至0℃，以冰及固體二氧化碳猝滅。以水稀釋該混合物且以乙酸乙酯(100ml及20ml)萃取。將合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮。將粗產物通過以乙酸乙酯∶二乙胺(99∶1，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供呈淺黃色油狀的標題化合物(870mg，36％)。
LRMS APCI+m/z 388[MH]+。
中間體574-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-甲酸將氫氧化鈉(200mg，5mmol)添加至4-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(870mg，2.25mmol)于二烷(10ml)及水(2ml)中的溶液中。將反應混合物于氮氣下加熱至回流，歷經16小時。反應未完成。添加更多的溶于水(4ml)中的氫氧化鈉(190mg，4.75mmol)且將該反應于回流狀態下加熱18小時。添加2N鹽酸(5ml，9.75mmol)且將該混合物于真空下濃縮為含有標題化合物及氯化鈉的白色粉末(2.0g)。
LRMS APCI+m/z 360[MH]+。
實施例155-160類似于實施例149所用的程序，使用4-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-甲酸及適當胺來制備以下通式的列表實施例化合物。



中間體584-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-硫代碳酸酰胺類似于中間體50所用的程序，由4-{4-[(1-環丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-腈及二硫代磷酸二乙酯來制備標題化合物(223mg，50％)。
LRMS APCI+m/z 375[MH]+。
實施例1611-環丁基-4-{4-[4-(1，3-噻唑-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}哌啶
類似于實施例137所用的程序，由4-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-硫代碳酸酰胺及溴乙醛二乙縮醛來制備標題化合物(92mg，39％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.66-1.72(m，2H)，1.77-1.89(m，5H)，1.95-2.04(m，4H)，2.11(m，1H)，2.36-2.43(m，2H)，2.58-2.72(m，5H)，3.71(t，2H)，3.84-3.88(m，2H)，4.27(m，1H)，6.84(d，2H)，7.23-7.26(m，3H)，7.70(s，1H)。
LRMS APCI+m/z 399[MH]+。
實施例1621-環丁基-4-{4-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}哌啶 類似于實施例136所用的程序，由4-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-硫代碳酸酰胺及氯丙酮來制備標題化合物(155mg，83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.64-1.71(m，2H)，1.78-1.81(m，2H)，1.88-2.04(m，6H)，2.10-2.20(m，2H)，2.31-2.38(m，2H)，2.42(s，3H)，2.61-2.64(m，4H)，2.74(m，1H)，3.71(t，2H)，3.81-3.85(m，2H)，4.28(m，1H)，6.75(s，1H)，6.83(d，2H)，7.23(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 413.2257[MH]+。
中間體591-(4-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺類似于中間體51所用的程序，由4-{4-[(1-環丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-腈及氫化鋁鋰來制備標題化合物(1.05g，100％)。
LRMS APCI+m/z 345[MH]+。
實施例163N-[(4-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]嘧啶-2-胺 類似于實施例145所用的程序，由1-(4-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺及2-氯嘧啶來制備標題化合物(31mg，25％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.66-1.73(m，2H)，1.83-1.95(m，6H)，1.98-2.15(m，8H)，2.60-2.66(m，2H)，2.75(m，1H)，3.57-3.62(m，2H)，3.66(d，2H)，3.81-3.85(m，2H)，4.31(m，1H)，4.68(t，1H)，6.47(t，1H)，6.90(d，2H)，7.23(d，2H)，8.20(d，2H)。
LRMS APCI+m/z 423[MH]+。
實施例164N-[(4-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]吡啶-2-胺 類似于實施例152所用的程序，由1-(4-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺及2-溴吡啶來制備標題化合物(25mg，31％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.68-1.72(m，2H)，1.84-1.94(m，6H)，2.00-2.16(m，8H)，2.63-2.67(m，2H)，2.74(m，1H)，3.49(d，2H)，3.56-3.62(m，2H)，3.80-3.85(m，2H)，4.02(m，1H)，4.31(m，1H)，6.22(d，1H)，6.51(t，1H)，6.91(d，2H)，7.24(d，2H)，7.32(t，1H)，8.01(d，1H)。
HRMS ESI+m/z 422.2792[MH]+。
實施例165N-[(4-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]吡啶-3-胺 類似于實施例153所用的程序，由1-(4-{4-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺及3-碘吡啶來制備標題化合物(28mg，18％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.66-1.94(m，8H)，2.01-2.06(m，4H)，2.17-2.20(m，4H)，2.60-2.68(m，2H)，2.76(m，1H)，3.22-3.27(m，3H)，3.57(t，2H)，3.77-3.81(m，2H)，4.32(m，1H)，6.73(d，1H)，6.92(d，2H)，6.99(m，1H)，7.23(d，2H)，7.88(m，2H)。
HRMS ESI+m/z 422.2789[MH]+。
實施例1661-乙酰基-4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)哌嗪 將乙酸酐(47μl，0.49mmol)逐滴添加至0℃的1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基甲基}哌嗪(160mg，0.41mmol)及N，N-二異丙基乙胺(180μl，1.03mmol)于二氯甲烷(2ml)中的經攪拌溶液中。將反應溫至室溫且攪拌18小時。將反應混合物于減壓下濃縮，且將殘余物在二氯甲烷(20ml)與碳酸鈉水溶液(20ml)之間分配。分離該層且再次以二氯甲烷(20ml)萃取含水層。將有機物合并、經硫酸鈉干燥、過濾且于真空下濃縮。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4至90∶10∶1，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供呈澄清油狀的標題化合物(34mg，19％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78-1.81(m，4H)，1.83-1.89(m，2H)，1.99(s，3H)，2.01-2.03(m，2H)，2.06-2.11(m，3H)，2.15-2.18(m，3H)，2.40(s，2H)，2.51-2.53(m，4H)，2.63(t，2H)，3.22(t，2H)，3.42-3.44(m，2H)，3.52(t，2H)，3.73-3.76(m，2H)，4.02(t，2H)，6.86(d，2H)，7.21(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 430.3052[MH]+。
實施例1671-異丙基-4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)哌嗪 類似于實施例54所用的程序，由1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基甲基}哌嗪及丙酮來制備標題化合物(78mg，44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(d，6H)，1.77-1.80(m，4H)，1.86-1.93(m，2H)，1.98-2.02(m，2H)，2.06-2.09(m，2H)，2.20-2.22(m，4H)，2.34-2.36(m，6H)，2.50-2.54(m，5H)，2.62(t，2H)，3.52(t，2H)，3.71-3.75(m，2H)，4.02(t，2H)，6.85(d，2H)，7.21(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 430.3417[MH]+。
實施例1681-(環丙基甲基)-4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)-哌嗪 類似于實施例54所用的程序，由1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基甲基}哌嗪及環丙烷甲醛來制備標題化合物(26mg，14％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.02(q，2H)，0.43(q，2H)，0.76(m，1H)，1.74-1.76(m，4H)，1.83-1.89(m，2H)，1.95-1.99(m，2H)，2.03-2.06(m，3H)，2.13(d，2H)，2.19-2.21(m，4H)，2.26-2.40(m，5H)，2.47-2.51(m，4H)，2.59(t，2H)，3.49(t，2H)，3.68-3.72(m，2H)，3.98(t，2H)，6.82(d，2H)，7.17(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 442.3412[MH]+。
實施例1691-環丙基-N-(環丙基甲基)-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)甲胺 類似于實施例54所用的程序，由{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺游離堿及環丙烷甲醛來制備標題化合物(169mg，51％)。該實施例的合成要求3當量的環丙烷甲醛。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.04(q，4H)，0.39(q，4H)，0.71-0.76(m，2H)，1.80-1.86(m，4H)，1.94-2.12(m，6H)，2.16(d，4H)，2.55-2.72(m，8H)，3.51(t，2H)，3.75-3.79(m，2H)，4.04(t，2H)，6.88(d，2H)，7.21(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 427.3306[MH]+。
實施例170-178類似于實施例54所用的程序，使用甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-四氫吡喃-4-基甲基}胺及適當醛類或酮類來制備以下通式的列表實施例化合物。



實施例179-191類似于實施例150所用的程序，使用4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲酸、適當胺及O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)或1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(WSCDI)來制備以下通式列表實施例的化合物。





中間體601-(甲氧基乙酰基)-4-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}羰基)哌嗪于0℃下，將甲氧基乙酰氯(55μl，0.6mmol)逐滴添加至實施例181的1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}羰基)哌嗪(200mg，0.5mmol)及N，N-二異丙基乙胺(100μl，0.6mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中。將反應混合物于室溫下攪拌1小時。以二氯甲烷(20ml)來稀釋該反應混合物且以2N氫氧化鈉(20ml)洗滌。分離該層且以二氯甲烷(20ml)進一步萃取含水層。將有機物合并、經硫酸鈉干燥、過濾且于真空下濃縮。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(97∶3∶0.3至90∶10∶1，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供標題化合物(160mg，67％)。
HRMS ESI+m/z 474.2952[MH]+。
實施例192-195類似于實施例142所用的程序，使用氫化鋁鋰、實施例182、183、184的酰胺類及中間體60來制備以下通式列表實施例的化合物。

中間體612-硝基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)苯胺于室溫下，將{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺(300mg，0.94mmol)、2-氟硝基苯(100μl，0.95mmol)及碳酸鉀(150mg，1.08mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中共同攪拌2日。將反應混合物于真空下濃縮且將殘余物在水(30ml)與乙酸乙酯(100ml)之間分配。分離該層且將有機相以水(2×20ml)洗滌、經硫酸鈉干燥、過濾且于真空下濃縮以產生成黃色膠狀的標題化合物(570mg，100％)。
HRMS ESI+m/z 440.2537[MH]+。
中間體62N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)苯-1，2-二胺在室溫下，于10％的Pd/C(60mg，10％w/w)存在下，將2-硝基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)苯胺(570mg，1.3mmol)于乙醇(40mL)中的溶液于50psi下氫化5小時。將反應混合物經木質纖維過濾且以乙醇沖洗。將濾液于真空下濃縮以產生無需進一步純化即可使用的膠狀標題化合物(500mg，94％)。
HRMS ESI+m/z 410.2791[MH]+。
實施例1962-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}-1H-苯并咪唑 將N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)苯-1，2-二胺(500mg，1.22mmol)、原甲酸三甲酯(5ml)及甲酸(0.5ml)于室溫下攪拌18小時。將反應混合物于真空下濃縮且將殘余物在碳酸鈉水溶液(50ml)與乙酸乙酯(100ml)之間分配。分離該層，且將有機相以水(50ml)洗滌、經硫酸鈉干燥、過濾且于真空下濃縮。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(98∶2∶0.2至92∶8∶1，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化。將相關級分蒸發且將殘余物溶于二乙醚(20ml)中。將不溶材料過濾掉且將濾液于真空下濃縮以提供標題化合物(150mg，29％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.83-1.85(m，4H)，1.98-2.06(m，4H)，2.23(d，2H)，2.62(s，4H)，2.69(t，2H)，3.42(t，2H)，3.82(d，2H)，4.00(t，2H)，4.33(s，2H)，6.84(d，2H)，7.06(d，2H)，7.14-7.18(m，3H)，7.26(s，1H)，7.55(d，1H)。
HRMS ESI+m/z 420.2637[MH]+。
實施例197-200類似于實施例152所用的鈀偶合程序，使用{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺及適當溴或碘吡啶類來制備以下通式列表實施例的化合物。

實施例2011-甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺
將{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺(150mg，0.47mmol)、1-甲基苯并咪唑-2-磺酸(83.4mg，0.39mmol)及N，N-二異丙基乙胺(175μl，0.98mmol)于乙腈(1.5ml)中的混合物于155℃下在Smith Personal Synthesiser中加熱2400秒鐘，且隨后再加熱900秒鐘。將反應混合物在二氯甲烷(10ml)與碳酸氫鈉飽和水溶液(10ml)之間分配。將有機層經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至95∶5∶0.5，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供標題化合物(29mg，14％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.83-1.86(m，4H)，1.96-2.02(m，4H)，2.19(d，2H)，2.63-2.66(m，4H)，2.70(t，2H)，3.41(s，3H)，3.50(t，2H)，3.57(s，2H)，3.79-3.82(m，2H)，3.97(t，2H)，6.91(d，2H)，6.97-7.02(m，2H)，7.08(d，1H)，7.22(d，1H)，7.36(d，2H)。
LRMS APCI+m/z 449[MH]+。
中間體636-氯-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)嘧啶-4-胺將{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺(100mg，0.31mmol)、4，6-二氯嘧啶(46.8mg，0.31mmol)及N，N-二異丙基乙胺(137μl，0.78mmol)于異丙醇(1ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時。將反應混合物在乙酸乙酯(3×10ml)與碳酸氫鈉水溶液(10ml)之間分配。將合并的有機層經硫酸鈉干燥、過濾且于真空下濃縮。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至92∶8∶0.8，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供標題化合物(50mg，37％)。
LRMS APCI+m/z 431[MH]+。
實施例202N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)嘧啶-4-胺 在室溫下，于10％Pd/C(5mg，10％w/w)存在下，將6-氯-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)嘧啶-4-胺(50mg，0.12mmol)及三乙胺(48.6μl，0.35mmol)于乙醇(2mL)中的溶液于50psi下氫化16小時。將反應混合物經木質纖維過濾且以乙醇及水沖洗。將濾液于真空下濃縮。將殘余物在乙酸乙酯(20ml)與碳酸鈉水溶液(20ml)之間分配。將有機層經硫酸鈉干燥、過濾且于真空下濃縮。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至95∶5∶0.5，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供標題化合物(9mg，20％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78-1.81(m，4H)，1.85-1.90(m，2H)，2.00-2.05(m，2H)，2.09-2.16(m，2H)，2.53-2.60(m，4H)，2.66(t，2H)，3.54-3.58(m，4H)，3.79-3.83(m，2H)，4.02(t，2H)，4.44(brs，1H)，6.12(d，1H)，6.92(d，2H)，7.20(d，2H)，8.05(d，1H)，8.47(s，1H)。
HRMS ESI+m/z 397.2596[MH]+。
中間體644-氯-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)呔嗪-1-胺將{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺(300mg，0.94mmol)、1，4-二氯呔嗪(188mg，0.94mmol)及N，N-二異丙基乙胺(410μl，2.36mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的混合物于室溫下攪拌18小時。另外添加1，4-二氯呔嗪(188mg，0.94mmol)且將反應于室溫下攪拌36小時，隨后于55℃下加熱18小時。將反應混合物在乙酸乙酯(20ml)與碳酸氫鈉飽和水溶液(20ml)之間分配。以更多碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌有機層，以硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至92∶8∶0.8，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供標題化合物(183mg，61％)。
LRMS APCI+m/z 481[M]+。
實施例203N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)呔嗪-1-胺 類似于實施例202所用的程序，通過氫化自4-氯-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)呔嗪-1-胺制備標題化合物(86mg，51％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80-1.84(m，4H)，2.01-2.08(m，4H)，2.15-2.20(m，2H)，2.55-2.60(m，4H)，2.68(t，2H)，3.61-3.66(m，2H)，3.86-3.92(m，2H)，3.98(d，2H)，4.07(t，2H)，4.62(t，1H)，7.00(d，2H)，7.32-7.36(m，3H)，7.68-7.77(m，3H)，8.89(s，1H)。
HRMS ESI+m/z 447.2746[MH]+。
實施例2042-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}-1H-苯并咪唑 將4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲酸(400mg，1.20mmol)、1，2-二氨基苯(129mg，1.20mmol)及多磷酸(2g)的混合物于130℃下加熱2日。將經冷卻的反應混合物在二氯甲烷(20ml)與氨水(20ml)之間分配。進一步以二氯甲烷(2×50ml)萃取含水層。將有機層組合，經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮。將粗產物通過以水∶乙腈∶TFA(95∶5∶0.1)洗脫的Fraction-Lynx制備性HPLC進行純化以提供標題化合物(3.5mg，1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.92-1.96(m，2H)，2.06-2.21(m，4H)，2.40-2.46(m，2H)，2.96-3.00(m，4H)，3.05-3.09(m，2H)，3.16-3.20(m，2H)，3.57-3.65(m，4H)，3.93(d，2H)，5.45(d，2H)，7.06(d，2H)，7.45(d，2H)，7.71-7.74(m，2H)。
LCMS ESI+m/z 406[MH]+。
實施例2052-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}-吡啶 于室溫下，將三甲基甲硅烷基乙炔(0.9ml，6mmol)添加至4-[3-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-腈(200mg，0.6mmol)及二羰基環戊二烯基鈷(12mg，0.07mmol)于甲苯(3ml)中的溶液中。以10分鐘逐份添加四丁基氟化銨(1.54g，6mmol)。隨后，在室溫下將反應混合物于可見光中于氮氣下攪拌12日。于真空下濃縮該反應混合物。將殘余物在二氯甲烷(50ml)與氫氧化鈉水溶液(50ml)之間分配。再次以二氯甲烷(50ml)萃取含水層。將有機層組合，經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮。將粗產物通過以水∶乙腈∶TFA(95∶5∶0.1)洗脫的Fraction-Lynx制備性HPLC進行純化以提供標題化合物(4mg，2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78-1.81(m，4H)，1.95-2.02(m，2H)，2.32-2.39(m，2H)，2.51-2.56(m，4H)，2.61-2.70(m，4H)，3.67(t，2H)，3.78-3.84(m，2H)，3.98(d，2H)，6.81(d，2H)，7.06(t，1H)，7.13(d，1H)，7.21(d，2H)，7.55(t，1H)，8.58(d，1H)。
HRMS ESI+m/z 367.2375[MH]+。
實施例2065-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}-1，3-唑 將甲苯磺酰基甲基胩(370mg，1.89mmol)添加至4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲醛(500mg，1.58mmol)及碳酸鉀(652mg，4.73mmol)于甲醇(7ml)中的溶液中。將反應混合物于回流下加熱3小時。將反應混合物在乙酸乙酯(2×75ml)與水(20ml)之間分配。將有機層合并，經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮。將粗產物溶于2N鹽酸(3ml)中且于室溫下攪拌1.5小時。隨后將該混合物在碳酸鈉水溶液與二氯甲烷(2×75ml)之間分配。將合并的有機層經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供標題化合物(12mg，2％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.81-1.85(m，4H)，1.97-2.02(m，2H)，2.25-2.31(m，2H)，2.38-2.43(m，2H)，2.60-2.63(m，4H)，2.69(t，2H)，3.61(t，2H)，3.78-3.83(m，2H)，4.01(t，2H)，6.87(d，2H)，6.98(s，1H)，7.22(d，2H)，8.09(s，1H)。
LRMS APCI+m/z 357[MH]+。
實施例2074-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲氧基)吡啶 類似于實施例152所用的程序，由{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲醇及4-溴吡啶來制備標題化合物(75mg，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.76-1.82(m，4H)，1.98-2.04(m，2H)，2.12-2.17(m，4H)，2.49-2.58(m，4H)，2.61-2.66(m，2H)，3.54-3.60(m，2H)，3.81-3.85(m，2H)，3.87(s，2H)，4.03(t，2H)，6.71(d，2H)，6.91(d，2H)，7.29(d，2H)，8.36(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 397.2479[MH]+。
中間體651-{4-[4-(3-氯丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}-N，N-二甲基甲胺將1-溴-3-氯丙烷(0.42ml，4.25mmol)添加至4-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-酚(1.0g，4.25mmol)及碳酸鉀(1.5g，10.8mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中。將反應混合物于45℃下攪拌18小時。于真空下濃縮該反應混合物。將殘余物在乙酸乙酯(100ml)與水(50ml)之間分配。將有機層分離，經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮以提供標題化合物(800mg，60％)。
LRMS APCI+m/z 412[MH]+。
實施例208N，N-二甲基-1-(4-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺 將1-{4-[4-(3-氯丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}-N，N-二甲基甲胺(200mg，0.7mmol)、N-甲基哌嗪(87μl，0.79mmol)、固體碳酸氫鈉(66mg，0.79mmol)及催化量碘化鉀的混合物于50℃下在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中加熱18小時。將反應混合物于真空下濃縮。將殘余物在乙酸乙酯(2×75ml)與水(20ml)之間分配。將有機層組合，經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供標題化合物(102mg，39％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.84-1.91(m，2H)，1.95-1.99(m，8H)，2.07-2.11(m，2H)，2.30(s，3H)，2.40(s，2H)，2.42-2.59(m，10H)，3.54(t，2H)，3.72-3.78(m，2H)，4.00(t，2H)，6.86(d，2H)，7.20(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 376.2951[MH]+。
中間體66N，N-二甲基吖丁啶-3-胺二三氟乙酸酯 該胺被描述于專利WO 2004096810(制備170，p240)中。
實施例209-211類似于實施例208所用的程序，使用1-{4-[4-(3-氯丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}-N，N-二甲基甲胺及適當胺來制備以下通式列表實施例的化合物。

中間體671-二苯甲基-3-氯甲基-吖丁啶鹽酸鹽將(1-二苯甲基-吖丁啶-3-基)-甲醇(3.07g，12.1mmol)溶解于二氯甲烷(60ml)中。將該反應冷卻至0-5℃且緩慢添加亞硫酰氯(1.07ml，14.6mmol)。將反應溫至室溫且攪拌18小時。將反應于真空下濃縮且與甲苯(3×20ml)共沸以產生呈淺褐色固體狀的標題化合物(3.8g，100％)。
實施例2121-(4-{4-[(1-環戊基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)-N，N-二甲基甲胺
步驟1根據通用程序B，使4-(4-二甲氨基甲基-四氫-吡喃-4-基)-酚(1.15g，5.65mmol)、1-二苯甲基-3-氯甲基-吖丁啶鹽酸鹽(1.58g，5.13mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(32ml)及碳酸鉀(2.84g，20.52mmol)共同反應。以乙酸乙酯來稀釋該反應混合物。將有機層以2M氫氧化鈉(3×50ml)、鹽水(3×50ml)洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾且于真空下濃縮以提供呈灰白色固體狀的1-[4-(4-{[1-二苯甲基吖丁啶-3-基]甲氧基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]-N，N-二甲基甲胺(1.82g，81％)。
步驟2在10％Pd/C(300mg)存在下，于60℃下將該中間體于乙醇(20ml)中于大氣壓下氫化4小時。將反應混合物經木質纖維過濾且以乙醇及水沖洗。將濾液于真空下濃縮。將殘余物溶于2N鹽酸(50ml)中且以叔丁基甲醚(3×50ml)萃取。隨后，將含水層以2M氫氧化鈉堿化至pH 14且以二氯甲烷(3×50ml)萃取。將該有機層合并，經硫酸鎂干燥，過濾且于真空下濃縮以提供呈灰白色固體狀的1-{4-[4-(吖丁啶-3-基甲氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}-N，N-二甲基甲胺(850mg，85％)。
步驟3將環戊基溴(0.17ml，1.54mmol)及5M氫氧化鈉水溶液(0.34ml，1.68mmol)添加至1-{4-[4-(吖丁啶-3-基甲氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}-N，N-二甲基甲胺(425mg，1.4mmol)于丙酮(9ml)中的溶液中。將反應混合物于室溫下攪拌18小時。將反應混合物于真空下濃縮。將殘余物溶于2N鹽酸中以達到pH 1且以叔丁基甲醚(2×15ml)萃取。隨后，將含水層以4M氫氧化鈉(約40ml)堿化至pH 14且以二氯甲烷(3×30ml)萃取。將該有機層合并，經硫酸鎂干燥，過濾且于真空下濃縮。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶4∶1，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供呈黃色固體狀的標題化合物(55mg，11％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28-1.73(m，8H)，1.83-1.93(m，2H)，1.96(s，6H)，2.05-2.13(m，2H)，2.40(s，2H)，2.71(m，1H)，2.90(m，1H)，3.00(t，2H)，3.39-3.58(m，4H)，3.72-3.78(m，2H)，4.05(d，2H)，6.87(d，2H)，7.21(d，2H)。
LRMS ESI+m/z 373[MH]+。
實施例213N，N-二甲基-1-{4-[4-(3-嗎啉-4-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲胺 在回流狀態下，將1-{4-[4-(3-氯丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}-N，N-二甲基甲胺(100mg，0.32mmol)、嗎啉(100mg，1.1mmol)及碳酸鉀(100mg，0.72mmol)的混合物于乙腈(5ml)中加熱8小時。另外添加嗎啉(100mg，1.1mmol)及碳酸鉀(100mg，0.72mmol)，且將反應混合物于回流狀態下加熱6小時。將反應混合物于真空下濃縮。將殘余物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶10∶1，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供標題化合物(61mg，52％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.81-0.87(m，2H)，1.04-2.01(m，8H)，2.13-2.18(m，2H)，2.48-2.50(m，6H)，2.56(t，2H)，3.50(t，2H)，3.68-3.77(m，6H)，4.03(t，2H)，6.90(d，2H)，7.27(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 363.2635[MH]+。
實施例2144-(4-{3-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-腈
類似于實施例208所用的程序，由4-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-四氫吡喃-4-腈及(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇來制備標題化合物(30mg，12％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.79-1.85(m，3H)，1.94(m，1H)，2.01-2.12(m，7H)，2.41(m，1H)，2.58(m，1H)，2.78(m，1H)，3.08(m，1H)，3.33(m，1H)，3.49(m，1H)，3.71(d，1H)，3.88(t，2H)，4.04-4.09(m，4H)，6.92(d，2H)，7.38(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 345.2167[MH]+。
中間體681-{4-[4-(3-硫代嗎啉-4-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲胺類似于中間體51所用的程序，使用4-[4-(3-硫代嗎啉-4-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-腈及氫化鋁鋰來制備標題化合物(1.58g，92％)。
LRMS APCI+m/z 351[MH]+。
實施例215N-({4-[4-(3-硫代嗎啉-4-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)乙酰胺 類似于實施例140所用的程序，使用1-{4-[4-(3-硫代嗎啉-4-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲胺及乙酸酐來制備標題化合物(1.16g，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.82-1.86(m，2H)，1.87(s，3H)，2.00-2.04(m，4H)，2.58-2.85(m，10H)，3.45(d，2H)，3.56-3.61(m，2H)，3.79-3.84(m，2H)，4.02(t，2H)，4.97(brs，1H)，6.91(d，2H)，7.19(d，2H)。
LRMS APCI+m/z 393[MH]+。
實施例216N-({4-[4-(3-硫代嗎啉-4-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)乙胺 類似于實施例142所用的程序，使用N-({4-[4-(3-硫代嗎啉-4-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)乙酰胺及氫化鋁鋰來制備標題化合物(492mg，44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(t，3H)，1.88-1.98(m，4H)，2.11-2.15(m，2H)，2.49(q，2H)，2.55(t，2H)，2.68-2.74(m，10H)，3.55(t，2H)，3.74-3.79(m，2H)，4.00(t，2H)，6.89(d，2H)，7.22(d，2H)。
LRMS APCI+m/z 379[MH]+。
中間體694-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-吡喃-4-甲酸將4-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-吡喃-4-腈(10g，46mmol)于濃鹽酸(100mL)中于回流下加熱18小時。以二氯甲烷(2×100mL)來萃取該反應混合物。將合并的有機層經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮為膠質固體。將此固體在2M氫氧化鈉(300ml)與乙酸乙酯(300ml)之間分配。隨后將含水層以濃鹽酸酸化(形成通過添加二氯甲烷(250ml)而溶解的白色沈淀物)。分離該層且進一步以二氯甲烷(250ml)萃取含水層。將該二氯甲烷有機層合并，經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮以提供呈白色固體狀的標題化合物(3.4g，31％)。
LRMS APCI-m/z 235[M-H ]-。
中間體701-{[4-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]羰基}-4-甲基哌嗪類似于實施例166所用的程序，使用4-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-吡喃-4-甲酸、N-甲基-哌嗪及O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)來制備標題化合物(515mg，77％)。
HRMS ESI+m/z 319.2009[MH]+。
中間體711-{[4-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}-4-甲基哌嗪類似于實施例142所用的程序，使用1-{[4-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]羰基}-4-甲基哌嗪及氫化鋁鋰來制備標題化合物(428mg，93％)。
HRMS ESI+m/z 305.2220[MH]+。
中間體724-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-基}酚將N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的1-{[4-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}-4-甲基哌嗪(410mg，1.3mmol)添加至硫代甲醇鈉(660mg，9.4mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的懸浮液中。在氮氣下，將反應混合物于130℃下加熱18小時。隨后將該混合物冷卻至室溫且添加飽和氯化銨水溶液。以乙酸乙酯(2×30ml)來萃取該混合物。將合并的有機萃取物經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮以提供淺褐色油狀物。將此油狀物與甲苯共沸且于高壓下干燥以提供呈灰白色固體狀的標題化合物(390mg，100％)。
HRMS ESI+m/z 291.2062[MH]+。
實施例2171-[(4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-4-甲基哌嗪 類似于中間體55所用的程序，使用4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-基}酚、1-異丙基-4-羥基哌啶(中間體21的步驟1)、PPh3及DIAD來制備標題化合物(72mg，14％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04(d，6H)，1.76-1.90(m，4H)，1.96-2.08(m，4H)，2.17-2.26(m，11H)，2.33-2.38(m，4H)，2.69-2.80(m，3H)，3.51(t，2H)，3.69-3.74(m，2H)，4.24(m，1H)，6.84(d，2H)，7.18(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 416.3268[MH]+。
中間體734-{[4-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]羰基}嗎啉類似于實施例166所用的程序，使用4-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-吡喃-4-甲酸、嗎啉及O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)來制備標題化合物(3.1g，87％)。
HRMS ESI+m/z 306.1696[MH]+。
中間體744-{[4-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}-嗎啉類似于實施例142所用的程序，使用4-{[4-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]羰基}嗎啉及氫化鋁鋰來制備標題化合物(2.48g，87％)。
HRMS ESI+m/z 292.1897[MH]+。
中間體754-[4-(嗎啉-4-基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]酚類似于中間體72所用的程序，使用4-{[4-(4-甲氧基苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}-嗎啉及硫代甲醇鈉來制備標題化合物(1.70g，75％)。
HRMS ESI+m/z 278.1740[MH]+。
實施例2184-[(4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-嗎啉 類似于中間體55所用的程序，使用4-[4-(嗎啉-4-基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]酚、1-異丙基-4-羥基哌啶(中間體21的步驟1)、PPh3及DIAD來制備標題化合物(52mg，12％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.09(d，6H)，1.74-1.80(m，2H)，1.83-1.90(m，2H)，1.98-2.04(m，2H)，2.12-2.18(m，6H)，2.40(s，2H)，2.47(t，2H)，2.75(m，1H)，2.80-2.85(m，2H)，3.47-3.54(m，6H)，3.71-3.77(m，2H)，4.36(m，1H)，6.90(d，2H)，7.28(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 403.2951[MH]+。
中間體764-{[4-(4-{[1-(二苯甲基)吖丁啶-3-基]甲氧基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}-嗎啉類似于中間體55所用的程序，使用4-[4-(嗎啉-4-基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]酚、(1-二苯甲基-吖丁啶-3-基)-甲醇、PPh3及DIAD來制備標題化合物(1.09g，66％)。
HRMS ESI+m/z 513.3103[MH]+。
中間體774-({4-[4-(吖丁啶-3-基甲氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)-嗎啉在室溫下，于Pd(OH)2/C(150mg，15％w/w)存在下，將4-{[4-(4-{[1-(二苯甲基)吖丁啶-3-基]甲氧基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}-嗎啉(1.0g，1.95mmol)于乙醇(10mL)中的溶液于60psi下氫化16小時。添加2N鹽酸(數滴)且將反應混合物于60℃、60psi下氫化16小時。將反應混合物以碳酸鈉水溶液堿化，并將該混合物經木質纖維過濾且以乙醇沖洗。于真空下濃縮濾液。將殘余物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4至90∶10∶1，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供標題化合物(210mg，31％)。
HRMS ESI+m/z 347.2323[MH]+。
實施例219-221類似于實施例54所用的程序，使用4-({4-[4-(吖丁啶-3-基甲氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)-嗎啉、適當酮類及三乙酰氧基硼氫化鈉來制備以下通式列表實施例的化合物。


中間體784-[4-(甲硫基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-腈類似于中間體56所用的程序，使用4-(甲硫基)苯基乙腈、雙(2-溴乙基)醚、氫化鈉及碘化鉀來制備標題化合物(5.5g，77％，用戊烷研磨之后為固體)。
微量分析實驗值C，66.62；H，6.46；N，5.97％。C13H15NOS要求C，66.92；H，6.48；N，6.00％。
中間體794-[4-(甲基亞磺酰基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-腈在0℃下，以15分鐘將間氯過苯甲酸(5.08g，22.66mmol)于二氯甲烷(30ml)中的溶液逐滴添加至4-[4-(甲硫基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-腈(4.8g，20.6mmol)于二氯甲烷(40ml)中的溶液中。以4小時將反應混合物溫至室溫。隨后以二氯甲烷(180ml)來稀釋該混合物，以亞硫酸鈉溶液及10％碳酸鈉水溶液洗滌。將有機層分離，經硫酸鈉干燥且于真空下濃縮。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至95∶5∶0.5，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供呈灰白色固體狀的標題化合物(4.55g，89％)。
LRMS APCI+m/z 250[MH]+。
實施例2224-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-腈 將2，6-二甲基吡啶(3.33ml，28.6mmol)添加至4-[4-(甲基亞磺酰基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-腈(2.3g，9.23mmol)于乙腈(70ml)中的溶液中。將該混合物于冰-丙酮浸泡劑中冷卻且緩慢添加三氟乙酸酐(3.87ml，27.69mmol)。在該溫度下，將該溶液于氮氣下攪拌3小時。隨后將反應混合物于真空下濃縮且將殘余物溶于甲醇(7ml)中。于0℃下添加三乙胺(7ml)且將該混合物于0℃下攪拌30分鐘。于0℃下添加N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，繼而添加碳酸鉀(2.8g，20.31mmol)及溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的1-(3-氯-丙基)-吡咯烷(2.72g，18.46mmol)。隨后將該混合物溫至室溫且攪拌18小時。將該反應混合物于真空下濃縮。將殘余物溶于水(50ml)中且以乙酸乙酯(2×150ml)萃取。將有機層合并，經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(97∶3∶0.3至95∶5∶0.5，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供呈固體狀的標題化合物(2.62g，86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.77-1.80(m，4H)，1.84-1.91(m，2H)，2.01-2.14(m，4H)，2.48-2.52(m，4H)，2.58(t，2H)，2.99(t，2H)，3.89(t，2H)，4.06-4.10(m，2H)，7.34-7.39(m，4H)。
LRMS APCI+m/z 331[MH]+。
中間體801-(4-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺類似于中間體51所用的程序，使用4-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-腈及氫化鋁鋰來制備標題化合物(2.42g，91％)。
LRMS APCI+m/z 335[MH]+。
微量分析實驗值C，64.08；H，8.79；N，7.447％。C19H30N2OS.0.33DCM要求C，64.04；H，8.52；N，7.73％。
實施例223N，N-二甲基-1-(4-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺 將甲醛(水中的37％w/w溶液，650μl，7.58mmol)添加至1-(4-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺(1.0g，3.03mmol)于四氫呋喃(10ml)中的溶液中。隨后添加乙酸(173μl，3.03mmol)且將該混合物于室溫下攪拌10分鐘。將混合物冷卻至0℃且分2部分添加三乙酰氧基硼氫化鈉(1.6g，7.57mmol)。隨后將該混合物溫至室溫且攪拌18小時。將反應以水猝滅且于真空下濃縮。將殘余物溶于碳酸氫鈉中，直至含水層pH值達到8。隨后以二氯甲烷(2×100ml)來萃取含水層。將有機萃取物合并，經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(97∶3∶0.3至90∶10∶1，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供在靜置時結晶的油狀標題化合物(139mg，13％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.77-1.91(m，8H)，1.95(s，6H)，2.13-2.18(m，2H)，2.49(s，2H)，2.51-2.54(m，4H)，2.60(t，2H)，2.96(t，2H)，3.50(t，2H)，3.73-3.78(m，2H)，7.31-7.36(m，4H)。
HRMS ESI+m/z 363.2462[MH]+。
實施例224N，N-二甲基-1-(4-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)磺酰基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.72-1.75(m，4H)，1.90-1.99(將N，N-二甲基-1-(4-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺(70mg，0.19mmol)溶解于丙酮(2ml)及水(0.5ml)中。將該混合物冷卻至0℃且逐滴添加Oxone(131mg，0.21mmol)于水(0.5ml)中的溶液。將該反應混合物于室溫下攪拌18小時。隨后將該混合物以更多水稀釋、以10％碳酸鈉水溶液堿化且以二氯甲烷(2×20ml)萃取。將有機層合并，經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供呈油狀的標題化合物(23mg，30％)。
m，10H)，2.10-2.14(m，2H)，2.40-2.44(m，4H)，2.48-2.52(m，4H)，3.20(t，2H)，3.52(t，2H)，3.75-3.80(m，2H)，7.52(d，2H)，7.86(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 395.2363[MH]+。
中間體814-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-甲酸將4-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-腈(1g，3.03mmol)于濃鹽酸(10ml)中以回流狀態加熱18小時。添加更多鹽酸(11ml)且將該混合物于回流狀態下另外加熱18小時。隨后將反應混合物于真空下濃縮為固體。將此固體溶于二氯甲烷中且添加三乙胺(4ml)。隨后將反應混合物于真空下濃縮。將此過程重復兩次以提供含有三乙胺鹽酸鹽的固體狀標題化合物(2.03g)。
LRMS APCI+m/z 350[MH]+。
中間體821-[3-({4-[4-(吡咯烷-1-基羰基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯基}硫基)丙基]吡咯烷類似于實施例149所用的程序，使用4-{4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)硫基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-甲酸及吡咯烷來制備標題化合物(228mg，40％)。
HRMS ESI+m/z 403.2403[MH]+。
實施例2251-[3-({4-[4-(吡咯烷-1-基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯基}硫基)丙基]吡咯烷 類似于實施例142所用的程序，使用1-[3-({4-[4-(吡咯烷-1-基羰基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯基}硫基)丙基]吡咯烷及氫化鋁鋰來制備標題化合物(58mg，27％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54-1.57(m，4H)，1.75-1.79(m，4H)，1.84-1.94(m，4H)，2.06-2.10(m，2H)，2.18-2.22(m，4H)，2.47-2.50(m，4H)，2.57(t，2H)，2.63(s，2H)，2.96(t，2H)，3.54(t，2H)，3.73-3.78(m，2H)，7.22(d，2H)，7.29(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 389.2615[MH]+。
中間體831-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]環己烷羧酸類似于中間體80所用的程序，使用1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]環己腈及濃鹽酸來制備標題化合物(被氯化銨污染)。
LRMS ESI+m/z 332[MH]+。
中間體841-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]環己基}羰基)哌啶-4-醇類似于實施例149所用的程序，使用1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]環己烷羧酸及4-羥基哌啶來制備標題化合物(200mg，16％)。
HRMS ESI+m/z 415.2943[MH]+。
實施例2261-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]環己基}甲基)哌啶-4-醇 類似于實施例142所用的程序，使用1-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]環己基}羰基)哌啶-4-醇及氫化鋁鋰來制備標題化合物(90mg，46％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29-1.55(m，10H)，1.64-1.69(m，2H)，1.77-1.81(m，4H)，1.90-2.06(m，4H)，2.10-2.13(m，2H)，2.23(s，2H)，2.26-2.30(m，2H)，2.51-2.54(m，4H)，2.62(t，2H)，3.51(m，1H)，4.01(t，2H)，6.83(d，2H)，7.25(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 401.3154[MH]+。
實施例2271-甲基-4-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]環己基}羰基)哌嗪
類似于實施例149所用的程序，使用1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]環己烷羧酸及1-甲基哌嗪來制備標題化合物(10mg，8％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.32(m，1H)，1.64-1.69(m，7H)，1.81-1.85(m，4H)，1.98-2.03(m，2H)，2.05-2.13(m，4H)，2.15(s，3H)，2.25-2.28(m，2H)，2.59-2.62(m，4H)，2.69(t，2H)，3.33-3.42(m，4H)，4.01(t，2H)，6.90(d，2H)，7.16(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 414.3107[MH]+。
中間體851-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]環己基}羰基)哌嗪類似于實施例149所用的程序，使用1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]環己烷羧酸及哌嗪來制備標題化合物(351mg，19％)。
LRMS APCI+m/z 400[MH]+。
實施例2281-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]環己基}甲基)哌嗪 類似于實施例142所用的程序，使用1-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]環己基}羰基)哌嗪及氫化鋁鋰來制備標題化合物(187mg，59％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.33(m，3H)，1.46-1.54(m，4H)，1.78-1.81(m，4H)，1.98-2.05(m，4H)，2.09-2.12(m，6H)，2.23(s，2H)，2.53-2.57(m，4H)，2.62-2.71(m，6H)，4.01(t，2H)，6.83(d，2H)，7.26(d，2H)。
LRMS APCI+m/z 386[MH]+。
實施例2291-乙酰基-4-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]環己基}甲基)哌嗪 類似于實施例166所用的程序，使用1-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]環己基}甲基)哌嗪及乙酸酐來制備標題化合物(73mg，73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31-1.34(m，3H)，1.48-1.53(m，5H)，1.82-1.85(m，4H)，1.99(s，3H)，2.02-2.07(m，4H)，2.13-2.17(m，4H)，2.28(s，2H)，2.58-2.64(m，4H)，2.70(t，2H)，3.20(t，2H)，3.41-3.43(m，2H)，4.01(t，2H)，6.83(d，2H)，7.25(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 428.3264[MH]+。
實施例2301-(甲基磺酰基)-4-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]環己基}甲基)哌嗪 于0℃下，將甲磺酸酐(49mg，0.28mmol)添加至1-({1-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]環己基}甲基)哌嗪(90mg，0.23mmol)及吡啶(47μl，0.58mmol)于二氯甲烷(1ml)中的溶液中。將反應于0℃下攪拌10分鐘，隨后將其溫至室溫且攪拌18小時。將反應混合物于減壓下濃縮，且在二氯甲烷(20ml)與碳酸鈉水溶液(20ml)之間分配。分離該層。將有機層經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供標題化合物(61mg，56％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29-1.36(m，3H)，1.45-1.52(m，5H)，1.85-1.90(m，4H)，2.08-2.15(m，4H)，2.22(t，4H)，2.32(s，2H)，2.67-2.79(m，9H)，3.00-3.03(m，4H)，4.02(t，2H)，6.83(d，2H)，7.24(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 464.2931[MH]+。
中間體86雙(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯將雙-(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(10g，56mmol)于二氯甲烷(150ml)與10％氫氧化鈉水溶液(50ml)的混合物中劇烈攪拌。隨后逐滴添加作為二氯甲烷(75ml)中的溶液的二碳酸二-叔丁酯(12.2g，56mmol)。將該反應混合物于室溫下攪拌5小時。TLC顯示反應未完成，因此添加更多二碳酸二-叔丁酯(4g，18.3mmol)。將該混合物于室溫下劇烈攪拌18小時。隨后分離該且以更多二氯甲烷(2×50ml)來萃取含水層。將合并的有機層經Na2SO4干燥，過濾且于減壓下濃縮。將粗產物通過以戊烷∶乙酸乙酯(99∶1至80∶20，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供標題化合物(7.9g，58％)。
中間體874-氰基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯類似于中間體56所用的程序，使用[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]乙腈、雙(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯、氫化鈉及碘化鉀來制備標題化合物(1.8g，53％)。
LRMS APCI+m/z 414[MH]+及m/z 245[SMH]+。
實施例2314-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-腈 將4-氰基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.24mmol)于三氟乙酸(1.91ml，24.8mmol)及二氯甲烷(30ml)中攪拌1小時。添加更多三氟乙酸(3ml)且將該反應于室溫下攪拌另外1小時。以飽和碳酸鈉水溶液(15ml)來猝滅反應混合物且分離該層。將有機層經硫酸鈉干燥且于真空下濃縮。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5至90∶10∶1，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供標題化合物(450mg，18％，經2步驟)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.81-1.85(m，4H)，1.91-2.09(m，6H)，2.59-2.62(m，4H)，2.69(t，2H)，2.99(t，2H)，3.12-3.15(m，2H)，4.04(t，2H)，6.96(d，2H)，7.42(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 314.2227[MH]+。
實施例2321-乙酰基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-腈 將乙酰基氯(27μl， 0.37mmol)逐滴添加至4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-腈(90mg，0.28mmol)及三乙胺(78μl，0.56mmol)于二氯甲烷(3ml)中的溶液中。將反應混合物于室溫下攪拌1小時。以二氯甲烷(15ml)來稀釋反應混合物且以水(15ml)洗滌。分離該層且進一步以二氯甲烷(2×10ml)萃取含水層。將有機物合并，以鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮。將粗產物通過以乙酸乙酯∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供標題化合物(28mg，28％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.82-1.85(m，4H)，1.89-2.18(m，9H)，2.60-2.63(m，4H)，2.69(t，2H)，3.00(t，1H)，3.50(t，1H)，4.03-4.12(m，3H)，4.70(d，1H)，6.97(d，2H)，7.44(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 356.2329[MH]+。
實施例2331-甲基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-腈
類似于實施例54所用的程序，由4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-腈、甲醛及三乙酰氧基硼氫化鈉來制備標題化合物(80mg，76％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.81-1.85(m，4H)，1.97-2.15(m，6H)，2.37(s，3H)，2.45(t，2H)，2.58-2.62(m，4H)，2.68(t，2H)，2.99(d，2H)，4.04(t，2H)，6.96(d，2H)，7.42(d，2H)。
LRMS APCI+m/z 328[MH]+。
微量分析實驗值C，73.01；H，8.94；N，12.81％。C20H29N3O要求C，73.36；H，8.93；N，12.83％。
實施例2341-異丙基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-腈 類似于實施例54所用的程序，由4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-腈、丙酮及三乙酰氧基硼氫化鈉來制備標題化合物(45mg，58％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(d，6H)，1.81-1.84(m，4H)，1.99-2.14(m，6H)，2.58-2.69(m，8H)，2.82(m，1H)，3.02(d，2H)，4.04(t，2H)，6.96(d，2H)，7.42(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 356.2691[MH]+。
實施例2351-(2-甲氧乙基)-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-腈
將4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]哌啶-4-腈(68mg，0.22mmol)、2-溴乙基甲基醚(21μl，0.22mmol)、固體碳酸氫鈉(84mg，1.0mmol)及碘化鉀(5mg，催化劑)的混合物在50℃下于乙腈(1ml)中加熱18小時。將反應混合物于真空下濃縮。將殘余物在二氯甲烷(2×50ml)與10％碳酸鈉水溶液(20ml)之間分配。將有機層合并，經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(97∶3∶0.3至95∶5∶0.5，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供標題化合物(46mg，61％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.83-1.87(m，4H)，2.01-2.10(m，6H)，2.45-2.52(m，2H)，2.65-2.69(m，6H)，2.75(t，2H)，3.09(d，2H)，3.35(s，3H)，3.56(t，2H)，4.04(t，2H)，6.96(d，2H)，7.42(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 372.2639[MH]+。
實施例2362-[甲基({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)氨基]乙醇 將甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]-四氫吡喃-4-基甲基}胺(350mg，1.05mmol)、乙醇醛二聚體(130mg，1.05mmol)及AcOH(0.15ml，2.1mmol)于DCM(5ml)中的溶液于室溫下攪拌18小時。添加飽和碳酸鈉水溶液(10ml)及DCM(10ml)，且將該混合物震蕩且分配。以DCM(2×10ml)來萃取水相，并將合并的有機物干燥(K2CO3)、過濾且于真空下濃縮。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(92∶8∶1，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供呈澄清無色油狀的標題化合物(223mg，0.59mmol，56％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.70-1.90(m，6H)，1.96(s，3H)，2.00(五重峰，2H)，2.14(m，2H)，2.37(t，2H)，2.40-2.60(m，6H)，2.65(t，2H)，3.35(t，2H)，3.50(m，2H)，3.76(m，2H)，4.01(t，2H)，6.89(d，2H)，7.19(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 377.2796[MH]+。
實施例237N-甲基-N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)環丙胺 將甲基-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基甲基}胺(115mg，0.35mmol)、(1-乙氧基-環丙氧基)-三甲基硅烷(360mg，2.0mmol)、AcOH(0.2ml，3.5mmol)、NaCNBH3(110mg，1.75mmol)及4分子篩(100mg)于MeOH(5ml)中的混合物于回流狀態下加熱18小時。將混合物冷卻，于真空下濃縮且在2M NaOH(10ml)與DCM(10ml)之間分配。將有機相分離且以DCM(2×10ml)萃取水相。將合并的有機相于真空下濃縮且通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(92∶8∶1)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供呈澄清無色油狀的標題化合物(20mg，0.054mmol，15％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.15(m，2H)，0.29(m，2H)，1.68(m，1H)，1.70-1.90(m，6H)，1.85(s，3H)，2.00-2.10(m，4H)，2.60(m，4H)，2.65(s，2H)，2.68(m，2H)，3.50(t，2H)，3.76(m，2H)，4.01(t，2H)，6.85(d，2H)，7.16(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 373.2844[MH]+。
實施例2381-(3-{4-[4-(氮丙啶-1-基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)吡咯烷 將{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺(482mg，1.50mmol)、1，2-二溴乙烷(0.13ml，1.50mmol)及K2CO3(420mg，3.0mmol)于乙腈(50ml)中的混合物于70℃下加熱3日。將該混合物于真空下濃縮且通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(93∶7∶1至91∶9∶1)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供呈澄清無色油狀的標題化合物(51mg，0.15mmol，10％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.71(m，2H)，1.48(m，2H)，1.78(m，4H)，2.00(m，4H)，2.19(m，2H)，2.30(S，2H)，2.54(m，4H)，2.63(t，2H)，3.54(m，2H)，3.78(m，2H)，4.01(t，2H)，6.86(d，2H)，7.21(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 345.2534[MH]+。
實施例2392-(甲硫基)-1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)-1H-咪唑 將{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺(159mg，0.50mmol)及2，2-二乙氧基乙基二硫酰亞氨基-碳酸二甲酯(120mg，0.50mmol，ARKIVOC 2001，viii，34-39)于AcOH(5ml)中的溶液于回流狀態下加熱8小時。將該混合物于真空下濃縮且在飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)與DCM(10ml)之間分配。以DCM(2×10ml)來萃取水相，并將合并的有機物干燥(K2CO3)、過濾且于真空下濃縮。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶10∶1)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供呈澄清無色膠狀的標題化合物(90mg，0.22mmol，43％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80-2.00(m，6H)，2.12(m，2H)，2.21(五重峰，2H)，2.48(s，3H)，2.80-3.00(m，6H)，3.45(m，2H)，3.83(m，2H)，3.98(s，2H)，4.06(t，2H)，6.10(s，1H)，6.85(d，2H)，6.87(s，1H)，7.01(d，2H)。
LRMS APCI+m/z 416[MH]+。
實施例2401-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-1H-咪唑 每隔30分鐘以200mg等分試樣將阮內鎳(Raney Nickel)(水中的50％漿液)添加至2-(甲硫基)-1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)-1H-咪唑(90mg，0.22mmol)于EtOH(4ml)及水(1ml)中的溶液中。3小時之后，所有原料均已消耗。將該混合物經由含有EtOH(200ml)的木質纖維過濾且于真空下濃縮。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(90∶10∶1)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供呈黃色油狀的標題化合物(29mg，0.078mmol，36％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80-2.00(m，6H)，2.10(m，4H)，2.70-2.90(m，6H)，3.50(t，2H)，3.81(m，2H)，3.97(s，2H)，4.04(t，2H)，6.32(s，1H)，6.80-6.90(m，4H)，6.98(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 370.2485[MH]+。
中間體884-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-腈在室溫下，將4-(4-羥基-苯基)-四氫-吡喃-4-腈(5g，25mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.46g，29mmol)及咪唑(2.34g，34mmol)的溶液于DMF(15ml)中攪拌。30分鐘之后，觀察到黃色懸浮液。將該反應在乙醚(75ml)與水(100ml)之間分配。隨后將乙醚進一步以水(4×50ml)洗滌，以硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮。分離呈淺橘黃色蠟狀固體的標題化合物(7g，90％)。
中間體891-[4-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲胺將氫化鋁鋰(乙醚中的1M溶液，44ml，44mmol)逐滴添加至0℃的4-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-腈(3.5g，11mmol)于THF(35ml)中的經攪拌溶液中。將該反應溫至室溫且攪拌4小時，直至反應完成。將反應混合物冷卻至0℃，添加水(1.66mL)，繼而添加NaOH(2.0M，1.66mL)及水(4.97mL)。將該混合物經硅藻土短墊過濾，以二氯甲烷∶甲醇(97∶3，150ml)洗脫且于真空下濃縮。將所得固體在乙酸乙酯(50ml)與碳酸氫鈉(50ml)之間分配。隨后將有機層經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮以產生標題化合物(2.04g，58％)。
LRMS APCI+m/z 322[MH]+。
中間體90N-{[4-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}吡啶-2-胺在氮氣、70℃下，將1-[4-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲胺(3.65g，11.4mmol)、2-溴吡啶(910μl，9.48mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(471mg，0.455mmol)、2，2′-雙(二苯膦基)1，1′-聯萘(binaphy)(567mg，0.910mmol)及叔丁醇鈉(1.29g，13.0mmol)于甲苯(50ml)中攪拌24小時。于真空下除去甲苯且將殘余物在二氯甲烷(50ml)與飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)之間分配。將有機層分離且經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮。將粗產物通過以乙醚∶戊烷(80∶20，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供呈黃色固體狀的標題化合物(2.10g，46％)。
LRMS APCI+m/z 399[MH]+。
中間體914-{4-[(吡啶-2-基氨基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-基}酚在室溫下，將N-{[4-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}吡啶-2-胺(2.099g，5.27mmol)及四丁基氟化銨(THF中的1M溶液，5.80ml，5.80mmol)于THF(20ml)中攪拌24小時，直至反應完成。于真空下除去THF且將殘余物在二氯甲烷(75ml)與碳酸氫鈉(50ml)之間分配。進一步以碳酸氫鈉(2×50ml)洗滌有機層，隨后將其分離且經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至90∶10∶1，以體積計)洗脫的Biotage硅膠柱色譜法進行純化以產生呈固體狀的標題化合物(862mg，58％)。
LRMS APCI+m/z 285[MH]+。
中間體92N-({4-[4-(4-氯丁氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)吡啶-2-胺在60℃下，將4-{4-[(吡啶-2-基氨基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-基}酚(220mg，0.775mmol)、1-溴-4-氯丁烷(146mg，0.852mmol)及碳酸鉀(118mg，0.852mmol)于DMF(1ml)中攪拌24小時，直至反應完成。將反應在乙酸乙酯(50ml)與水(75ml)之間分配。將有機層分離且進一步以水(2×30ml)洗滌，隨后以硫酸鈉干燥、過濾且于真空下濃縮。將粗化合物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至98∶2∶0.2，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以產生呈黃色固體狀的標題化合物(184mg，63％)。
LRMS APCI+m/z 375[MH]+。
實施例241N-({4-[4-(4-吡咯烷-1-基丁氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)吡啶-2-胺 在100℃下，將N-({4-[4-(4-氯丁氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)吡啶-2-胺(180mg，0.481mmol)、吡咯烷(80μl，0.963mmol)、碳酸鈉(102mg，0.963mmol)及碘化鈉(4mg，0.024mmol)的混合物于丁醇(5ml)中攪拌24小時，直至反應完成。于真空下除去丁醇且將殘余物在乙酸乙酯(40ml)與水(40ml)之間分配。將有機層經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮以產生褐色固體。將固體通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(98∶2∶0.2至96∶4∶0.4，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化，繼而自乙醚(1.5ml)中再結晶以產生標題化合物(56.6mg，29％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78-2.00(m，12H)，2.08-2.20(m，2H)，2.54-2.90(m，4H)，3.50(d，2H)，2.54-2.63(m，2H)，3.79-3.88(m，2H)，3.96-4.08(m，2H)，6.23(d，1H)，6.50(t，1H)，6.90(d，2H)，7.25(d，2H)，7.32(t，1H)，8.01(d，1H)。
LRMS APCI+m/z 410[MH]+。
實施例242N-({4-[4-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)吡啶-2-胺 在45℃下，將4-{4-[(吡啶-2-基氨基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-基}酚(200mg，0.704mmol)、3-氯丙基哌啶鹽酸鹽(152mg，0.775mmol)及碳酸鉀(204mg，1.48mmol)于DMF(1ml)中攪拌24小時，直至反應完成。隨后將反應在乙酸乙酯(40ml)與水(40ml)之間分配。將有機層分離，以硫酸鈉干燥且于真空下濃縮以產生固體。將該固體通過制備性HPLC純化以產生呈白色固體狀的標題化合物(220mg，76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44-1.55(m，2H)，1.64-1.78(m，4H)，1.85-2.00(m，2H)，2.08-2.18(m，4H)，2.52-2.70(m，6H)，3.48(d，2H)，3.52-3.62(m，2H)，3.78-3.85(m，2H)，4.02(t，2H)，6.21(d，1H)，6.50(t，1H)，6.90(d，2H)，7.24(d，2H)，7.34(t，1H)，8.01(d，1H)。
LRMS APCI+m/z 410[MH]+。
實施例243N-[(4-{4-[(1-乙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]吡啶-2-胺
將偶氮二羧酸二異丙酯(95％溶液，183μl，0.881mmol)逐滴添加至0℃、氮氣下的4-{4-[(吡啶-2-基氨基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-基}酚(250mg，0.881mmol)、1-乙基哌啶-4-醇(103mg，0.8mmol)及三苯膦(231mg，0.881mmol)于THF(5ml)中的溶液中。將反應攪拌10分鐘，隨后以72小時溫至室溫，直至反應完成。于真空下除去THF且將殘余物在乙酸乙酯(50ml)與飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)之間分配。將有機層分離，以硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至96∶4∶0.4，以體積計)洗脫的急驟色譜法進行純化以產生呈黃色油狀的標題化合物(8.2mg，23％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(t，3H)，1.80-1.98(m，4H)，2.00-2.18(m，4H)，2.28-2.42(m，2H)，2.44-2.54(q，2H)，2.72-2.86(m，2H)，3.50(d，2H)，3.55-3.62(m，2H)，3.78-3.88(m，2H)，4.00-4.08(m，1H)，4.30-4.39(m，1H)，6.22(d，1H)，6.50(t，1H)，6.90(d，2H)，7.23(d，2H)，7.30(t，1H)，8.01(d，1H)。
LRMS APCI+m/z 396[MH]+。
HRMS ESI+m/z 396.2641[MH]+。
中間體93N-(3-氯丙基)-N-甲基環丁胺將1-溴-3-氯丙烷(383μl，3.89mmol)添加至0℃的N-甲基環丁胺(1g，3.89mmol)及碳酸鉀(1.18g，8.56mmol)于乙腈(20ml)中的溶液中。將反應溫至室溫且攪拌24小時。通過過濾來除去固體且將濾液于真空下濃縮以產生呈油狀的標題化合物(241mg，38％)。未進行純化。
LRMS APCI+m/z 162[MH]+。
實施例244N-{[4-(4-{3-[環丁基(甲基)氨基]丙氧基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-基]甲基}吡啶-2-胺
在45℃下，將4-{4-[(吡啶-2-基氨基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-基}酚(386mg，1.36mmol)、N-(3-氯丙基)-N-甲基環丁胺(241mg，1.496mmol)及碳酸鉀(280mg，2.03mmol)于DMF(2ml)中攪拌24小時，直至反應完成。將反應在乙酸乙酯(40ml)與飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)之間分配，隨后以水(50ml)洗滌有機層。將有機層分離且經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至90)∶10∶1，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以產生標題化合物(165mg，30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55-1.72(m，2H)，1.80-1.99(m，6H)，2.00-2.09(m，2H)，2.10-2.20(m，4H)，2.40(t，2H)，2.80(五重峰，1H)，3.50(d，2H)，3.54-3.62(m，2H)，3.78-3.88(m，2H)，4.00(m，3H)，6.20(d，1H)，6.50(t，1H)，6.92(d，2H)，7.22(d，2H)，7.32(t，1H)，8.00(d，1H)。
LRMS APCI+m/z 410[MH]+。
HRMS ESI+m/z 410.2794[MH]+。
中間體944-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-甲醛將二異丁基氫化鋁(二氯甲烷中的1M溶液，12.38ml，12mmol)逐滴添加至-78℃、氮氣下的4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-腈(1.16g，3.53mmol)于二氯甲烷(12ml)中的冷卻溶液中，保持溫度低于-60℃。將反應于-78℃下攪拌40分鐘，隨后在將其溫至室溫之前于-20℃下攪拌1小時。1小時之后，將反應冷卻且以2MHCl(13.2ml)猝滅，并以碳酸鈉堿化至pH 8且經硅藻土短墊過濾，以二氯甲烷∶甲醇(99∶1，以體積計)洗脫。隨后將反應在二氯甲烷(50ml)與水(50ml)之間分配且將有機層于分離之前以另一部分水(50ml)洗滌，以硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮。通過以二氯甲烷∶甲醇(99∶1至92∶8，以體積計)洗脫的急驟色譜法進行純化以產生標題化合物(318mg，27％)。
LRMS APCI+m/z 332[MH]+。
實施例2454-{4-[4-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}-1-異丙基哌啶 在180℃下，將乙酸(1ml)中的4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-甲醛(50mg，0.151mmol)、乙酸銨(116mg，1.51mmol)及2，3-丁二酮(13mg，0.151mmol)于Smith Personal Synthesiser微波中加熱900秒鐘。于真空下除去乙酸且將殘余物在乙酸乙酯(20ml)與飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)之間分配。將有機層分離，經硫酸鈉干燥且于真空下濃縮。通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至95∶5∶0.5，以體積計)洗脫的急驟色譜法進行純化以產生呈褐色油狀的標題化合物(25.5mg，43％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08(d，6H)，1.76-1.88(m，2H)，1.96-2.07(m，2H)，2.10(s，6H)，2.19-2.28(m，2H)，2.39-2.50(m，4H)，2.72-2.87(m，3H)，3.67-3.84(m，4H)，4.20-4.34(m，1H)，6.83(d，2H)，7.14(d，2H)。
LRMS APCI+m/z 398[MH]+。
中間體95(3-硝基-吡啶-4-基)-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-胺將休尼格(Hunig′s)堿(230μL，1.35mmol，1.1當量)及4-乙氧基-3-硝基吡啶氯化氫(250mg，1.2mmol，1當量)添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺(390mg，1.2mmol)于乙腈(約5mL)中的經攪拌溶液中，且將該混合物于回流狀態下攪拌72小時。向此混合物中添加另一部分的4-乙氧基-3-硝基吡啶氯化氫(50mg，0.24mmol，0.2當量)且將該混合物于回流狀態下再攪拌24小時。隨后將反應混合物于真空下濃縮以產生深黃色油狀殘余物。將此殘余物在2MNaOH(30mL)與DCM(2×30mL)之間分配。將有機物合并，經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮以產生深黃色油狀物。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(98∶2∶0.2至90∶10∶1，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供標題化合物(205mg，38％)。
HRMS ESI+m/z 441.2486[MH]+。
中間體96(3-硝基-吡啶-2-基)-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-胺將休尼格堿(190μL，1.1mmol，1.1當量)及2-氯-3-硝基吡啶(175mg，1.1mmol，1.1當量)添加至{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺(320mg，1.0mmol)于乙腈(約5mL)中的經攪拌溶液中，且將該混合物于回流狀態下攪拌4小時。隨后將該反應混合物于真空下濃縮且在飽和NaHCO3溶液(20mL)與DCM(2×20mL)之間分配。將有機物合并，經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮以產生呈黃色油狀的標題化合物(475mg，100％)。
LRMS APCI+m/z 441[MH]+。
中間體97N*4*-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-吡啶-3，4-二胺在室溫下，于10％Pd/C(20mg，10％w/w)存在下，將(3-硝基-吡啶-4-基)-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-胺(200mg，0.45mmol)于乙醇(約5mL)中的溶液于40psi下氫化4小時。將反應混合物經木質纖維過濾且以乙醇沖洗。將濾液于真空下濃縮以產生褐色油狀殘余物。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(94∶6∶0.6，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供標題化合物(68mg，36％)。
HRMS ESI+m/z 411.2750[MH]+。
實施例2462-甲基-1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-1H-咪唑[4，5-c]吡啶 將N*4*-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-吡啶-3，4-二胺(60mg，0.15mmol)及乙酸酐(約1mL)于回流狀態下攪拌18小時。將反應混合物以約1mL水猝滅，隨后以稀碳酸鈉溶液堿化，隨后以DCM(2×20mL)萃取。將有機物合并，經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮以產生褐色油狀物。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5至90∶10∶1，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供呈褐色油狀的標題化合物(19mg，30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78-1.82(m，6H)，1.97-2.10(m，5H)，2.23(m，2H)，2.54(m，4H)，2.62(t，2H)，3.40(m，2H)，3.82(m，2H)，4.00(t，2H)，4.07(s，2H)，6.80-6.88(m，4H)，7.00(d，1H)，8.30(d，1H)，8.92(s，1H)。
LRMS ESI+m/z 435[MH]+。
中間體98N*2*-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-吡啶-2，3-二胺在室溫下，于10％Pd/C(45mg，10％w/w)存在下，將(3-硝基-吡啶-2-基)-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-胺(465mg，1.06mmol)于乙醇(約10mL)中的溶液于40psi下氫化4小時。將反應混合物經木質纖維過濾且以乙醇(30mL)、2M HCl(20mL)及EtOH(30mL)沖洗。將濾液于真空下濃縮以產生標題化合物(365mg，84％)。
HRMS ESI+m/z 411.2750[MH]+。
實施例2471-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶
將N*4*-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-吡啶-3，4-二胺(280mg，0.68mmol)、原甲酸三甲酯(5mL)及甲酸(0.5mL)于40℃下攪拌18小時，隨后于60℃下攪拌24小時，隨后于80℃下攪拌24小時。將該反應混合物于真空下濃縮且將殘余物在2MNaOH(30mL)與DCM(2×30mL)之間分配。將有機物合并，經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮以產生褐色油狀物。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5至90∶10∶1，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供呈澄清黏性油狀的標題化合物(185mg，65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78-1.82(m，4H)，1.91-2.03(m，4H)，2.15-2.20(m，2H)，2.52(m，4H)，2.61(t，2H)，3.44(m，2H)，3.82(m，2H)，4.00(t，2H)，4.19(s，2H)，6.82(d，2H)，6.86-6.93(m.3H)，7.08(s，1H)，8.30(d，1H)，9.01(s，1H)。
HRMS ESI+m/z 421.2590[MH]+。
實施例2483-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶 將N*2*-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基甲基}-吡啶-2，3-二胺(350mg，0.85mmol)、原甲酸三甲酯(5mL)及甲酸(0.5mL)于40℃下攪拌3小時。將該反應混合物于真空下濃縮且將殘余物在飽和NaHCO3溶液(40mL)與DCM(2×40mL)之間分配。將有機物合并，經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮以產生褐色油狀物。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(97∶3∶0.3至93∶7∶0.7，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供呈褐色油狀的標題化合物(255mg，71％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78-1.82(m，4H)，1.99-2.10(m，6H)，2.57(m，4H)，2.64(t，2H)，3.56(m，2H)，3.92(m，2H)，4.03(t，2H)，4.40(s，2H)，6.82(s，1H)，6.90(d，2H)，7.02(d，2H)，7.20(m，1H)，7.99(d，1H)，8.38(d，1H)。
HRMS ESI+m/z 421.2586[MH]+。
實施例2491-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶 步驟1將三氟-甲磺酸2-硝基-吡啶-3-基酯(1.1g，4.1mmol)、{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺(1.3g，4.1mmol)及休尼格堿(1.7ml，9.8mmol)于60℃下攪拌72小時。將該混合物以DCM(30mL)稀釋且用水(10mL)洗滌。將DCM層經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮以產生深褐色油狀物。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(98∶2∶0.2至90∶10∶1，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以在真空下濃縮之后產生綠色油狀殘余物。
步驟2將二氯化甲基紫精水合物(5mg，0.02mmol)及連二亞硫酸鈉(1.07g，6.13mmol)與NaHCO3(940mg，11.2mmol)溶于水(10mL)中的溶液添加至該殘余物于甲醇(10mL)中的溶液中。將該混合物于室溫下攪拌10分鐘且隨后以DCM(2×30mL)萃取。將有機物經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮以產生深綠色油狀物。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(94∶6∶0.6至90∶10∶1，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以在真空下濃縮之后產生深綠色固體。
步驟3將該綠色固體、原甲酸三甲酯(5mL)及甲酸(0.5mL)于室溫下攪拌18小時。將該反應混合物于真空下濃縮，且將殘余物在飽和2MNaOH溶液(20mL)與DCM(2×20mL)之間分配。將有機物合并，經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮以產生橘黃色油狀物。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4至90∶10∶1，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供呈淺黃色油狀的標題化合物(95mg，6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80(m，4H)，1.90-2.02(m，4H)，2.17(m，2H)，2.52(m，4H)，2.61(t，2H)，3.41(t，2H)，3.80(m，2H)，3.98(t，2H)，4.16(s，2H)，6.78(d，2H)，6.90(d，2H)，7.02(m，1H)，7.17(d，1H)，7.31(s，1H)，8.43(m，1H)。
LRMS APCI+m/z 421[MH]+。
實施例250N-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)噠嗪-4-胺 步驟1將{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺(500mg，1.57mmol)、3，4，5-三氯-噠嗪(403mg，2.20mmol)及碳酸鉀(240mg，1.73mmol)于乙腈(5mL)中的混合物于室溫下攪拌72小時。將該混合物于真空下濃縮且在水(30mL)與DCM(2×30mL)之間分配。將合并的有機物經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮以產生深紅色油狀物。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4至93∶70∶7，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以在真空下濃縮之后產生深紅色油狀物。
步驟2在室溫下，于10％Pd/C(60mg，10％w/w)存在下，將該油狀物與氫氧化鈉(110mg，2.7mmol)于乙醇(約5mL)中的溶液于50psi下氫化18小時。將該反應混合物經Arbocel過濾且以乙醇沖洗。將濾液于真空下濃縮以產生油狀殘余物。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(94∶6∶0.6至90∶10∶1，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供標題化合物(230mg，37％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80(m，4H)，1.86(m，2H)，2.01(m，2H)，2.20(m，2H)，2.55(m，4H)，2.63(t，2H)，3.25(d，2H)，3.55(m，2H)，3.80(m，2H)，3.90(t，1H)，4.02(t，2H)，6.33(m，1H)，6.96(d，2H)，7.20(d，2H)，8.40(d，1H)，8.57(d，1H)。
HRMS ESI+m/z 397.2591[MH]+。
中間體994-[4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-甲酸鹽酸鹽將4-[4-(3-嗎啉-4-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-腈(2.0g，6.05mmol)于濃鹽酸(30mL，10體積)中的溶液于回流狀態下加熱16小時。將該溶液冷卻至室溫以提供沉淀物。將此沉淀物過濾，以水(約5mL)及二乙醚(約10mL)洗滌且隨后干燥以產生呈淺橘黃色固體狀的標題化合物(1.34g，57％)。
LRMS(APCI-)348(M-H+)-。
微量分析實驗值C，58.16；H，7.30；N，3.45％。C19H28NO5Cl.0.3H2O要求C，58.32；H，7.37；N，3.58％。
實施例251N-甲基-4-[4-(3-嗎啉-4-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺
將O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(640mg，1.7mmol)添加至4-[4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-甲酸鹽酸鹽(500mg，1.3mmol)、甲胺氯化氫(130mg，1.9mmol)及休尼格堿(790μL，4.5mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中。將該混合物于室溫下攪拌2小時且隨后于真空下濃縮。將殘余物在2M NaOH溶液(20mL)與DCM(2×20mL)之間分配。將有機物合并，經硫酸鈉干燥，過濾且于減壓下濃縮。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5至90∶10∶1，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供呈灰白色固體狀的標題化合物(355mg，76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.93-2.00(m，2H)，2.01-2.08(m，2H)，2.37-2.40(m，2H)，2.48(m，4H)，2.50(t，2H)，2.70(d，3H)，3.67-3.80(m，8H)，4.02(t，2H)，6.88(d，2H)，7.22(d，2H)。
LRMS APCI+m/z 363[MH]+。
實施例2524-(3-{4-[4-(嗎啉-4-基羰基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)嗎啉 將O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(200mg，0.5mmol)添加至4-[4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-甲酸鹽酸鹽(160mg，0.4mmol)、嗎啉(54μL，0.6mmol)及休尼格堿(180μL，1mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中。將該混合物于室溫下攪拌3小時且隨后于真空下濃縮。將殘余物在2M NaOH溶液(20mL)與DCM(2×20mL)之間分配。將有機物合并，經硫酸鈉干燥，過濾且于減壓下濃縮。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5至90∶10∶1，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供呈淺褐色固體狀的標題化合物(182mg，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.93-2.04(m，4H)，2.20(m，2H)，2.42-2.55(m，6H)，3.22-3.43(br m，8H)，3.72(t，4H)，3.79(m，2H)，3.90(m，2H)，4.00(t，2H)，6.88(d，2H)，7.17(d，2H)。
LRMS APCI+m/z 419[MH]+。
實施例2534-(3-{4-[4-(嗎啉-4-基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)嗎啉 將LiAlH4的溶液(Et2O中的1.0M溶液，1.15mL，1.15mmol)逐滴添加至0℃的4-(3-{4-[4-(嗎啉-4-基羰基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)嗎啉(160mg，0.38mmol)于THF(4mL)中的經攪拌溶液中。將該反應混合物于0℃下攪拌20分鐘，隨后于回流狀態下加熱1.5小時。隨后將反應冷卻至0℃，逐滴添加水(0.10ml)，繼而添加氫氧化鈉(2.0M，0.10ml)及水(0.30ml)。將該混合物經硅藻土短墊過濾，以二氯甲烷(15ml)中的1％甲醇洗脫且將有機洗滌物于真空下濃縮。將粗化合物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(97∶3∶0.3至92∶8∶0.8)洗脫的硅膠柱色譜法進行純化以產生呈澄清油狀的標題化合物(125mg，81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.83(m，2H)，1.95(m，2H)，2.07-2.16(m，6H)，2.40(s，2H)，2.43-2.50(m，4H)，2.52(t，2H)，3.51(m，6H)，3.76(m，6H)，4.01(t，2H)，6.82(d，2H)，7.21(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 405.2742[MH]+。
實施例254N-甲基-1-{4-[4-(3-嗎啉-4-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲胺
類似于4-(3-{4-[4-(嗎啉-4-基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)嗎啉的所用程序，由N-甲基-4-[4-(3-嗎啉-4-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺及LiAlH4溶液(Et2O中的1.0M溶液)來制備標題化合物(252mg，77％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.85-2.00(m，6H)，2.12(m，2H)，2.24(s，3H)，2.45(m，4H)，2.53(t，2H)，2.63(s，2H)，3.57(m，2H)，3.70-3.80(m，6H)，4.01(t，1H)，6.88(d，2H)，7.20(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 349.2477[MH]+。
實施例255N-甲基-2-(甲磺酰基)-N-({4-[4-(3-嗎啉-4-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)乙胺 將甲磺酰基-乙烯(64μL，0.72mmol)添加至N-甲基-1-{4-[4-(3-嗎啉-4-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲胺(230mg，0.66mmol)于甲醇(2mL)中的經攪拌溶液中，且將該混合物于室溫下攪拌18小時。將該混合物于真空下濃縮且用二乙醚研磨以產生呈白色固體狀的標題化合物(274mg，91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.81(m，2H)，1.97(m，2H)，2.04(s，3H)，2.13(m，2H)，2.42-2.58(m，8H)，2.62(t，2H)，2.74(s，3H)，2.81(t，2H)，3.50(m，2H)，3.70-3.80(m，6H)，4.00(t，2H)，6.86(d，2H)，7.20(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 455.2570[MH]+。
微量分析實驗值C，60.61；H，8.47；N，6.09％.C23H38N2O5S要求C，60.76；H，8.42；N，6.16％。
實施例2566-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪 將2-甲基吡嗪(580μL，6.4mmol)于THF(4mL)中的溶液添加至-40℃己烷中的4.7mL 1.5M鋰二異丙基酰胺THF復合物中，且將所得深紅色溶液于-40℃下攪拌0.5小時。于-40℃下，添加4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-腈(1.00g，3.2mmol)于THF(5mL)中的溶液且將該反應混合物于該溫度下攪拌0.5小時，隨后于室溫下攪拌18小時。隨后添加另外1當量的鋰二異丙基酰胺復合物，且將該反應混合物于回流狀態下攪拌24小時。將混合物冷卻至室溫，添加水(10mL)且將混合物于真空下濃縮。將殘余物在水(60mL)與DCM(2×60mL)之間分配。將有機物合并，經硫酸鈉干燥，過濾且于減壓下濃縮。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5至90∶10∶1，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供呈褐色油狀的標題化合物(65mg，6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.74-1.80(m，6H)，2.00(m，2H)，2.42-2.55(m，6H)，2.60(t，2H)，3.80(m，4H)，4.00(t，2H)，6.60(s，1H)，6.86(d，2H)，7.21(d，2H)，8.05(d，1H)，8.39(d，1H)。
HRMS ESI+m/z 407.2437[MH]+。
實施例2574-[4-(3-吖丁啶-1-基丙氧基苯基]四氫-2H-吡喃-4-腈
將4-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-四氫吡喃-4-腈與4-[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-四氫吡喃-4-腈的混合物(7.5g，27mmol)、K2CO3(9.6g，70mmol)及溶于乙腈(80mL)中的吖丁啶鹽酸鹽(4.0g，43mmol)于40℃下加熱18小時。將該混合物于真空下濃縮，隨后在水(150mL)與乙酸乙酯(150mL)之間分配。以2M HCl溶液(2×100mL)來萃取有機層且將合并的酸性層以40％氫氧化鉀溶液堿化，隨后以DCM(2×150mL)萃取。將DCM層合并，經硫酸鈉干燥，過濾且于減壓下濃縮以產生呈澄清黏性油狀的標題化合物(1.1g，57％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.80(五重峰，2H)，2.00-2.14(m，6H)，2.58(t，2H)，3.20(t，4H)，3.88(m，2H)，4.00-4.11(m，4H)，6.90(d，2H)，7.38(d，2H)；LRMS(APCI+)m/z 301(MH)+。
實施例2584-({4-[4-(3-吖丁啶-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}羰基)嗎啉 步驟1將4-[4-(3-吖丁啶-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-腈(1.1g，3.7mmol)于濃鹽酸(15mL，10體積)中的溶液加熱且于回流狀態下攪拌24小時。將該溶液冷卻至室溫且隨后于真空下濃縮以提供褐色油狀固體。添加休尼格堿(6mL)且將該混合物于真空下濃縮以產生褐色油狀殘余物。
步驟2將O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(1.7g，4.5mmol)添加至該殘余物、嗎啉(600μL，6.9mmol)及休尼格堿(780μL，4.5mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中。將該混合物于室溫下攪拌72小時且隨后于真空下濃縮。將殘余物在水(50mL)與DCM(2×50mL)之間分配。將有機物合并，經硫酸鈉干燥，過濾且于減壓下濃縮。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5至90∶10∶1，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以在用二乙醚研磨之后提供呈淺粉紅色泡沫狀的標題化合物(128mg，9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.93-2.04(m，4H)，2.20(m，2H)，2.51-2.60(m，2H)，3.22-3.45(br m，10H)，3.78(m，2H)，3.86(m，2H)，4.02(t，2H)，4.13(t，4H)，6.88(d，2H)，7.18(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 389.2426[MH]+。
實施例2594-({4-[4-(3-吖丁啶-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)嗎啉 將LiAlH4溶液(Et2O中的1.0M溶液，1.00mL，1.00mmol)逐滴添加至0℃的4-({4-[4-(3-吖丁啶-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}羰基)嗎啉(120mg，0.31mmol)于THF(1mL)中的經攪拌溶液中。將反應混合物于0℃下攪拌20分鐘，隨后于回流狀態下加熱3小時。隨后將反應冷卻至0℃，逐滴添加水(0.10ml)，繼而添加氫氧化鈉(2.0M，0.10ml)及水(0.30ml)。將該混合物經硅藻土短墊過濾，以二氯甲烷(15ml)中的1％甲醇洗脫且將有機洗滌物于真空下濃縮。將粗化合物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(97∶3∶0.3至94∶6∶0.6)洗脫的硅膠柱色譜法進行純化以產生呈澄清油狀的標題化合物(25mg，22％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78-1.90(m，8H)，2.08(m，2H)，2.13(m，4H)，2.38(s，2H)，2.59(t，2H)，3.20(t，2H)，3.51(m，6H)，3.76(m，2H)，4.00(t，2H)，6.82(d，2H)，7.21(d，2H)。
LRMS APCI+m/z 375[MH]+。
中間體1004-(4-{[1-(二苯基甲基)吖丁啶-3-基]甲氧基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-腈類似于通用程序C，使4-(4-羥基-苯基)-四氫-吡喃-4-腈(6.18g，30.4mmol)、(1-二苯甲基-吖丁啶-3-基)-甲醇(7g，28mmol)、PPh3(8g，30.4mmol)及DIAD(69mL，30.4mmol)共同反應。將粗物質通過以戊烷∶乙酸乙酯∶二乙胺(50∶45∶5至0∶95∶5)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供呈黃色固體狀的標題化合物(5.03g，41％)。
LRMS APCI+m/z 439[MH]+。
中間體1014-[4-(吖丁啶-3-基甲氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-腈將4-(4-{[1-(二苯基甲基)吖丁啶-3-基]甲氧基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-腈(0.605g，1.38mmol)、氫氧化鈀(0.08g)、濃鹽酸(0.115mL，1.38mmol)及乙醇(8mL)組合且于40psi、40℃下氫化18小時。將該混合物經木質纖維過濾且以乙醇沖洗。于真空下濃縮濾液。將殘余物溶解于DCM(50mL)中且以10％碳酸鈉水溶液(20mL)洗滌。將有機物經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮以提供綠色油狀物。將此油狀物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5至90∶10∶1)洗脫的硅膠急驟色譜進行純化以提供呈黃色油狀的標題化合物(0.145g，39％)。
LRMS APCI+m/z 273[MH]+。
實施例2604-{4-[(1-環丁基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-腈
將4-[4-(吖丁啶-3-基甲氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-腈(0.2g，0.73mmol)溶解于THF(2mL)中。添加環丁酮(0.06mL，0.80mmol)及乙酸(0.042mL，0.73mmol)。將該混合物于室溫下攪拌30分鐘。添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.311g，1.47mmol)。將該混合物于室溫下攪拌18小時。以10％碳酸鈉水溶液(5mL)稀釋該反應混合物，隨后以DCM(2×50mL)萃取。將有機物合并，經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮以提供澄清油狀物。將此油狀物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4至95∶5∶0.5)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供呈澄清油狀的標題化合物(0.194g，81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-1.70(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，1.95-2.00(m，2H)，2.0-2.15(m，2H)，2.9(m，1H)，3.1(t，2H)，3.16(m，1H)，3.4(t，2H)，3.9(m，2H)，4.10(m，4H)，6.90(d，2H)，7.40(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 327.2059[MH]+。
實施例2611-(4-{4-[(1-環丁基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺 將4-{4-[(1-環丁基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-腈(0.29g，0.89mmol)溶解于THF(5mL)中。將該溶液于氮氣下冷卻至0℃。逐滴添加氫化鋁鋰(2.7mL，二乙醚中的1.0M溶液)。將該反應于0℃下攪拌30分鐘，隨后于氮氣氛下以4小時溫至環境溫度，直至反應完成。將反應冷卻至0℃，逐滴添加水(0.1mL)，繼而添加氫氧化鈉(2.0M，0.1mL)及水(0.3mL)。經硅藻土過濾(使用二氯甲烷∶甲醇(90∶10))該混合物。將有機物經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮以提供澄清油狀物。將此油狀物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4至90∶10∶1)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供呈澄清無色油狀的標題化合物(0.175g，59％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-1.70(m，2H)，1.70-1.85(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，1.95-2.06(m，2H)，2.1-2.18(m，2H)，2.79(s，2H)，2.9(m，1H)，3.1(t，2H)，3.2(m，1H)，3.48(m，2H)，3.54(m，2H)，3.8(m，2H)，4.10(d，2H)，6.9(d，2H)，7.2(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 331.2374[MH]+。
實施例262N-[(4-{4-[(1-環丁基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]吡啶-2-胺 將1-(4-{4-[(1-環丁基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺(0.175g，0.53mmol)溶解于甲苯(5mL)中，添加2-溴吡啶(0.051mL，0.53mmol)、2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯萘(0.013g，0.02mmol)及叔丁醇鈉(0.076g，0.79mmol)。以氮氣凈化該反應混合物，添加三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.011g，0.01mmol)。將該混合物于氮氣、70℃下加熱18小時。以水(20mL)稀釋該反應混合物且以DCM(2×30mL)萃取。將合并的有機物經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮以提供黃色油狀物。將此油狀物通過以甲醇∶10nM甲酸銨(含水)(1∶1)洗脫的HPLC進行純化，將級分合并且于真空下濃縮以留下澄清油狀物。將此油狀物溶解于DCM(50mL)中且以于水(10mL)中的飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機物經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮以提供呈澄清無色油狀的標題化合物(0.016g，7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-1.70(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，1.80-1.92(m，2H)，1.92-2.0(m，2H)，2.18(m，2H)，2.90(m，1H)，3.10(t，2H)，3.15(m，1H)，3.40(t，2H)，3.50(d，2H)，3.60(m，2H)，3.80(m，2H)，4.0(m，1H)，4.10(d，2H)，6.22(d，1H)，6.50(d，1H)，6.90(d，2H)，7.28(d，2H)，7.32(t，1H)，8.0(d，1H)。
HRMS ESI+m/z 408.2641[MH]+。
中間體102N-[(二甲氨基)亞甲基]-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺將4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲酸酰胺(0.561g，1.69mmol)與N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(5mL)合并且于回流狀態下加熱4小時。將該反應混合物于真空下濃縮且與甲苯(2×10mL)共沸以提供呈褐色固體狀的標題化合物(0.655g，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80-1.85(m，4H)，1.85-1.95(m，2H)，2.0-2.10(m，2H)，2.6-2.78(m，8H)，3.0(s，3H)，3.05(s，3H)，3.60(m，2H)，3.90(m，2H)，4.0(t，2H)，6.80(d，2H)，7.35(d，2H)，8.30(s，1H)。
LRMS APCI+m/z 388[MH]+。
實施例2633-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}-1H-1，2，4-三唑 將N-[(二甲氨基)亞甲基]-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺(0.15g，0.39mmol)、肼水合物(0.048mL，0.98mmol)及乙酸(1mL)組合且于100℃下加熱1.5小時。于真空下濃縮該反應混合物。將殘余物溶解于二氯甲烷(100mL)中且以10％碳酸鈉水溶液(20mL)洗滌。將有機物經硫酸鈉干燥且蒸發以提供澄清油狀物。將此油狀物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(92∶8∶0.8至90∶10∶1)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以產生澄清油狀物，將其用二乙醚(3mL)研磨，將白色固體分離為標題化合物(0.034g，24％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.82-1.95(m，4H)，2.0-2.10(m，2H)，2.30(m，2H)，2.60-2.70(m，2H)，2.70-2.80(m，6H)，3.62(t，2H)，3.89(m，2H)，3.95(t，2H)，6.80(d，2H)，7.20(d，2H)，7.95(d，1H)。
HRMS ESI+m/z 357.2279[MH]+。
實施例2641-甲基-5-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}-1H-1，2，4-三唑 將N-[(二甲氨基)亞甲基]-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺(0.34g，0.88mmol)、甲肼(0.116mL，2.19mmol)及乙酸(1mL)組合且于100℃下加熱2小時。以水(10mL)稀釋該反應混合物，添加固體碳酸鈉，直至混合物為pH 9。將二氯甲烷(2×50mL)用于萃取。將合并的有機物經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮以提供黃色油狀物。將此油狀物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4至90∶10∶1)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以產生呈白色固體狀的標題化合物(0.065g，20％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.83-1.93(m，4H)，2.05-2.16(m，2H)，2.30(m，2H)，2.48(m，2H)，2.60-2.85(m，6H)，3.37(s，3H)，3.80(m，2H)，3.90(m，2H)，4.0(t，2H)，6.85(d，2H)，7.07(d，2H)，7.88(s，1H)。
HRMS ESI+m/z 371.2434[MH]+。
中間體103N′-甲酰基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-碳酰肼將二氯甲烷(10mL)中的4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲酸(0.75g，0.225mmol)、甲酰肼(0.162g，0.27mmol)、1-羥基苯并三唑(0.304g，0.225mmol)、二異丙基乙胺(1.18mL，0.68mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.431g，0.225mmol)于室溫下攪拌18小時。以二氯甲烷(100mL)稀釋該反應混合物且以水(2×20mL)洗滌。將有機物經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮以提供乳霜固體。將此固體通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5至90∶10∶1)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供呈澄清油狀的標題化合物(0.145g，17％)。
LRMS ESI+m/z 376[MH]+，ESI-m/z 374[M-H+]-。
實施例2652-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}-1，3，4-二唑 將三苯膦(0.203g，0.78mmol)、碘(0.198g，0.78mmol)及三乙胺(0.217mL，1.56mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中。將該混合物于室溫下攪拌10分鐘。添加二氯甲烷(5mL)中的N′-甲酰基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-碳酰肼(0.145g，0.39mmol)。將該混合物于室溫下攪拌18小時。以二氯甲烷(100mL)稀釋該反應混合物且以水(25mL)洗滌。將有機物經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮以提供黃色油狀物。使用以水∶乙腈∶三氟乙酸(95∶5∶0.1)洗脫的Fraction-Lynx制備性HPLC來純化此油狀物以提供呈澄清油狀的標題化合物(0.028g，20％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78-1.85(m，4H)，2.05(m，2H)，2.30(m，2H)，2.56-2.60(m，4H)，2.60-2.70(m，4H)，3.59(m，2H)，3.90-4.05(m，4H)，6.90(d，2H)，7.20(d，2H)，8.30(s，1H)。
HRMS ESI+m/z 358.2117[MH]+。
中間體1042-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}-4，5-二氫-1H-咪唑將4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-腈(0.5g，3.1mmol)、乙二胺(1.5mL，22mmol)、乙酸銅(II)(0.07g，0.3mmol)及N-甲基吡咯烷酮(1.5mL)合并且于220℃下經歷1小時的微波(SmithPersonal Synthesiser)輻射。將該反應混合物于真空下濃縮以提供褐色油狀物。通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(94∶6∶0.6至85∶15∶1.5)洗脫的硅膠急驟色譜法使此油狀物通過柱以提供呈黃色油狀的標題化合物(0.157g，31％)。
LRMS ESI+m/z 358[MH]+。
實施例2662-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}-1H-咪唑 將二甲亞砜(0.156mL，2.19mmol)及二氯甲烷(15mL)合并且于氮氣下冷卻至-78℃，添加草酰氯(0.191mL，2.19mmol)且將反應混合物于氮氣、-78℃下攪拌1小時。緩慢添加2-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}-4，5-二氫-1H-咪唑(0.314g，0.88mol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液。將該反應于-78℃下攪拌1小時。隨后添加三乙胺(0.611mL，4.4mmol)且將反應再攪拌1小時。以1小時將該反應混合物溫至室溫。以二氯甲烷(100mL)稀釋該反應混合物且以氨水溶液(20mL)洗滌。將有機物經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮以提供黃色油狀物。將此油狀物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4至90∶10∶1)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供黃色油狀物，用二乙醚研磨此油狀物。將乳霜固體過濾以提供標題化合物(0.07g，22％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80(m，4H)，2.05(m，2H)，(2.30(m，2H)，2.50(m，2H)，2.60-2.78(m，6H)，3.73(m，2H)，3.83(m，2H)，4.0(t，2H)，6.85(d，2H)，6.95(s，2H)，7.15(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 356.2327[MH]+。
實施例267N-[(4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]噠嗪-4-胺
步驟1將(4-{4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺(0.5g，1.5mmol)、3，4，5-三氯噠嗪(0.275g，1.5mmol)、碳酸鉀(0.690g，5mmol)及乙腈(5mL)合并且于室溫下攪拌20小時。將該反應混合物在水(20mL)與二氯甲烷(2×50mL)之間分配。將合并的有機物經硫酸鈉干燥，過濾且于真空下濃縮以提供橘黃色油狀物。將此油狀物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至90∶10∶1)洗脫的急驟色譜法進行純化以提供褐色油狀物。
步驟2將步驟1的產物(0.162g，0.34mmol)及氫氧化鈉(0.033g，0.82mmol)溶解于乙醇(3mL)中。添加10％披鈀木炭(0.02g)。將該混合物于室溫、50psi下氫化18小時。將反應混合物經Arbocel過濾，于真空下濃縮濾液以提供黃色油狀物。將此油狀物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(94∶6∶0.6至90∶10∶1)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供呈黃色油狀的標題化合物(0.08g，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08(d，6H)，1.78-1.90(m，4H)，2.05(m，2H)，2.20(m，2H)，2.43(m，2H)，2.72-2.82(m，3H)，3.28(d，2H)，3.55(m，2H)，3.78(m，2H)，4.30(m，1H)，4.35(m，1H)，6.25(d，1H)，6.90(d，2H)，7.20(d，2H)，8.40(s，1H)，8.48(d，1H)。
HRMS ESI+m/z 411.2749[MH]+。
中間體1054-[4-(3-[1，4]氧氮雜環庚烷-4-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-腈將4-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-腈(5.3g，19mmol)溶于乙腈(30ml)中，向其中添加休尼格堿(6g，47mmol)及高嗎啉氯化氫(2.8g，20mmol)。將該溶液于回流狀態下加熱18小時。于真空下除去溶劑，且將殘余物通過以DCM∶MeOH∶NH3梯度(98∶2∶0.2至94∶6∶0.6)洗脫的硅膠柱色譜法進行純化以提供呈黃色油狀的標題化合物(3.35g，51％)。
HRMS ESI+m/z 345.2166[MH]+。
中間體106C-{4-[4-(3-[1，4]氧氮雜環庚烷-4-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基}-甲胺將4-[4-(3-[1，4]氧氮雜環庚烷-4-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-腈(900mg，26mmol)溶解于THF(5ml)中且于氮氣下冷卻至0℃。逐滴添加氫化鋁鋰(EtO2中1M，7.8ml，78mmol)且將其攪拌10分鐘，之后加熱至回流狀態18小時。將該溶液冷卻至0℃，之后以水(0.78ml)猝滅，繼而以氫氧化鈉(2M，0.78ml)且最后以水(2.4ml)猝滅。將所得漿液經木質纖維過濾，經DCM(2×10ml)洗滌。于真空下濃縮濾液以提供呈無色油狀的標題化合物(650mg，72％)。
HRMS ESI+m/z 349.2480[MH]+。
實施例2684-(3-{4-[4-(嗎啉-4-基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)-1，4-氧氮雜環庚烷 將C-{4-[4-(3-[1，4]氧氮雜環庚烷-4-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基}-甲胺(150mg，0.43mmol)及1-溴-2-(2-溴-乙氧基)-乙烷(110mg，0.47mmol)溶解于乙腈(10ml)中且添加K2CO3(130mg，0.95mmol)。將該溶液于60℃下加熱18小時，之后過濾該溶液以除去固體K2CO3。于真空下濃縮濾液，之后使用以DCM∶MeOH∶NH3梯度(99∶1∶0.1至90∶10∶1)洗脫的柱色譜法進行純化以提供呈無色油狀的標題化合物(75mg，42％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.80-2.00(m，6H)，2.11-2.20(m，6H)，2.41(s，2H)，2.69-2.79(m，6H)，3.48(m，6H)，3.72-3.80(m，6H)，4.02(t，2H)，6.87(d，2H)，7.15(d，2H)。
HRMS ESI+m/z 419.2896[MH]+。
實施例269N-[(4-{4-[3-(1，4-氧氮雜環庚烷-4-基)丙氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]吡啶-2-胺 將C-{4-[4-(3-[1，4]氧氮雜環庚烷-4-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基}-甲胺(210mg，0.48mmol)添加至2-溴吡啶(70mg，0.42mmol)、Pd2(dba)3(91mg，0.1mmol)、BINAP(126mg，2mmol)及叔丁醇鈉(56mg，5.7mmol)于甲苯(3ml)中的溶液中。將該溶液于110℃下以微波(Smith Personal Synthesiser)加熱15分鐘。經硅藻土過濾該溶液且于真空下濃縮濾液。將殘余物通過以DCM∶MeOH∶NH3梯度(99∶1∶0.1至95∶5∶0.5)洗脫的柱色譜法進行純化以提供呈黃色油狀的標題化合物(120mg，59％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.88-2.00(m，6H)，2.17(m，2H)，2.68-2.79(m，6H)，3.43(s，2H)，3.50(m，2H)，3.76(m，2H)，3.80(m，4H)，4.03(t，2H)，6.39(d，1H)，6.44(t，1H)，6.91(d，2H)，7.33(m，3H)，7.81(d，1H)。
HRMS ESI+m/z 426.2741[MH]+。
實施例2704-(3-{4-[4-(哌嗪-1-基羰基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)-1，4-氧氮雜環庚烷
步驟1將4-[4-(3-[1，4]氧氮雜環庚烷-4-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-腈(1g，29mmol)溶解于濃鹽酸(15ml)中且于90℃下加熱24小時，并隨后于真空下除去溶劑。隨后，將2-叔丁基1，1，2，2-四甲基胍(2ml)及水(1ml)添加至殘余物中且于真空下濃縮，并與甲苯(2×4ml)共沸以提供呈橘黃色油狀的粗4-[4-(3-[1，4]氧氮雜環庚烷-4-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-甲酸胍鹽(3g)。
步驟2將4-[4-(3-[1，4]氧氮雜環庚烷-4-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-甲酸胍(1.2g，0.88mmol游離酸)溶解于DMF(5ml)中，向其中添加N-BOC哌啶(200mg，1.06mmol)、HBTU(400mg，1.06mmol)及休尼格堿(129mg，1.06mmol)。將該反應于室溫下攪拌3小時，之后添加飽和碳酸氫鈉溶液(15ml)且將產物萃取至EtOAc(15ml)中。將有機層以鹽水(15ml)洗滌，經Na2SO4干燥且于真空下濃縮，之后通過以DCM∶MeOH∶NH3梯度(99∶1∶0.1至92∶8∶0.8)洗脫的柱色譜法來純化殘余物。此提供呈無色油狀的4-{4-[4-(3-[1，4]氧氮雜環庚烷-4-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-羰基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其于過夜靜置后隨即成為白色固體(260mg，55％)。
步驟3將4-{4-[4-(3-[1，4]氧氮雜環庚烷-4-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-羰基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(260mg，0.48mmol)溶解于氯化氫于二烷(4M，5ml)中的溶液中且于室溫下攪拌2小時。于真空下除去溶劑且將殘余物溶解于DCM(10ml)中，且以飽和碳酸氫鈉溶液(15ml)洗滌。將有機層經Na2SO4干燥且于真空下濃縮，之后使用以DCM∶MeOH∶NH3梯度(99∶1∶0.1至92∶8∶0.8)洗脫的柱色譜法來純化殘余物以提供呈白色固體狀的標題化合物(80mg，37％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.70-1.88(m，6H)，2.08(m，2H)，2.52-2.63(m，6H)，3.04-3.35(m，8H)，3.58(m，4H)，3.64(m，2H)，3.72(m，2H)，3.98(t，2H)，6.92(d，2H)，7.12(d，2H)。
LRMS ESI+m/z 432[MH]+。
實施例2714-[3-(4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]四氫-2H-吡喃-4-基}苯氧基)丙基]-1，4-氧氮雜環庚烷 將4-(3-{4-[4-(哌嗪-1-基羰基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}丙基)]-1，4-氧氮雜環庚烷(45mg，0.1mmol)溶解于DCM(3ml)中，向其中添加甲醛(H2O中的37％w/w，12mg，0.12mmol)及乙酸(8mg，0.12mmol)且于室溫下攪拌30分鐘，之后添加STAB(25mg，0.12mmol)。將溶液攪拌另外45分鐘，之后以飽和碳酸氫鈉(10ml)、繼而以鹽水(10ml)洗滌該溶液。將有機層經Na2SO4干燥且于真空下濃縮以提供呈白色固體狀的標題化合物(25mg，56％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.76-2.13(m，11H)，2.55-2.78(m，6H)，3.16-3.39(m，8H)，3.50-3.62(m，4H)，3.63(m，2H)，3.72(M，2H)，3.99(t，2H)，6.92(d，2H)，7.12(d，2H)。
LRMS ESI+m/z 446[MH]+。
實施例2724-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)-4H-1，2，4-三唑
將{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺(200mg，0.63mmol)、N′-[(1E)-(二甲氨基)亞甲基]-N，N-二甲基亞肼基甲酰胺(300mg，2.11mmol)及對甲苯磺酸單水合物(10mg，0.05mmol)的混合物于甲苯(2ml)中以回流狀態加熱24小時。于真空下濃縮該反應混合物。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(95∶5∶0.5至80∶20∶2)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供160mg米色膠狀物。用二乙醚(3ml)研磨該膠狀物以產生呈白色粉末狀的標題化合物(120mg，51％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(s，2H)，6.97(d，2H)，6.89(d，2H)，4.02(m，4H)，3.82(m，2H)，3.43-3.52(m，2H)，2.62(t，2H)，2.51(m，4H)，2.12(m，2H)，2.02(m，2H)，1.84(m，2H)，1.80(m，4H)。
LRMS ESI+m/z 371[M+H]+HRMS ESI+m/z 371.2433[M+H]+中間體107(1-異丙基吖丁啶-3-基)甲醇鹽酸鹽于50psi/50℃下，將(1-二苯甲基吖丁啶-3-基)甲醇(4.0g，15.8mmol)、丙酮(20ml)、2-丙醇(80ml)、濃HCl(1.5ml)及Pd(OH)2的混合物氫化18小時。將該反應混合物經木質纖維過濾且于真空下濃縮，用二異丙醚(50ml)研磨殘余物以產生呈淺綠色吸濕性粉末狀的標題化合物(2.6g，99％)。
LRMS ESI+m/z 130[M+H]+中間體1083-(氯甲基)-1-異丙基吖丁啶鹽酸鹽將(1-異丙基吖丁啶-3-基)甲醇鹽酸鹽(2.6g，15.7mmol)溶解于二氯甲烷(50ml)中且冷卻至0℃。經5分鐘逐滴添加亞硫酰氯(1.4ml，19.2mmol)。隨后攪拌該反應混合物，同時將其溫至環境溫度。于環境溫度下攪拌48小時。于真空下濃縮該反應混合物且與甲苯(40ml)共沸以產生呈米色吸濕性粉末狀的標題化合物(2.8g，99％)。
LRMS ESI+m/z 148/150[M+H]+(CI同位素)實施例2734-{4-[(1-異丙基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-腈 將3-(氯甲基)-1-異丙基吖丁啶鹽酸鹽(2.8g，15.2mmol)、4-(4-羥基苯基)四氫吡喃-4-腈(3.1g，15.2mmol)及碳酸鉀(8.5g，61.6mmol)于DMF(40ml)中合并且于50℃下攪拌2小時。添加碘化鉀(0.5g，3.0mmol)且混合物于50℃下攪拌18小時，隨后于90-95℃下攪拌另外5小時。于真空下濃縮該反應混合物，隨后在乙酸乙酯(80ml)與水(50ml)之間分配。將乙酸乙酯以飽和NaCl(50ml)洗滌，隨后經Na2SO4干燥且于真空下濃縮以產生褐色半結晶材料，用二異丙醚(25ml)對其進行研磨以產生呈米色粉末狀的標題化合物(2.9g，60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，2H)，6.91(d，2H)，4.08(m，4H)，3.89(m，2H)，3.41(t，2H)，3.02(t，2H)，2.87(m，1H)，2.31(m，1H)，2.15-2.00(m，4H)，0.94(d，6H)。
實施例2741-(4-{4-[(1-異丙基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺 于氮氣氛下，將4-{4-[(1-異丙基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-腈(1.8g，5.73mmol)于THF(80ml)中的溶液冷卻至0℃。經5分鐘逐滴添加氫化鋁鋰溶液(Et2O中的1.0M溶液，17ml，17mmol)。攪拌該混合物，同時以18小時將其溫至環境溫度。將反應冷卻至0℃且以水(0.5ml)猝滅，隨后以2M NaOH(0.5ml)及隨后以水(1.5ml)猝滅。添加硅藻土(Celite)(3g)且將該混合物于環境溫度下攪拌0.5小時。以乙酸乙酯(50ml)稀釋，過濾且于真空下濃縮以產生無色油狀物(1.8g)。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(97∶3∶0.3至88∶12∶1.2，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以產生呈白色結晶固體狀的標題化合物(1.55g，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，2H)，6.89(d，2H)，4.18(d，2H)，3.77(m，2H)，3.54(m，2H)，3.41(t，2H)，3.02(t，2H)，2.88(m，1H)，2.75(s，2H)，2.31(五重峰，1H)，2.11(m，2H)，1.80(m，2H)，0.95(d，6H)。
LRMS ESI+m/z 319[M+H]+HRMS ESI+m/z 319.2375[MH]+實施例275N-[(4-{4-[(1-異丙基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]吡啶-2-胺 將1-(4-{4-[(1-異丙基吖丁啶-3-基)甲氧基]苯基}四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺與2-溴吡啶(60μl，0.63mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(15mg，0.018mmol)、2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯萘(19mg，0.036mmol)及叔丁醇鈉(90mg，0.94mmol)一起攪拌且于氮氣、80℃下在甲苯(5ml)中加熱3小時。將該反應混合物在氫氧化鈉水溶液(50ml)與乙酸乙酯(80ml)之間分配。將有機物經Na2SO4干燥，過濾且于真空下濃縮。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(97∶3∶0.3至90∶10∶1，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以產生需要進一步通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(96∶4∶0.4至94∶6∶0.6，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法純化的產物以產生在靜置時結晶的淺黃色油狀物，用二乙醚(2ml)來研磨此油狀物以產生呈淺黃色粉末狀的標題化合物(65mg，26％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，1H)，7.31(t，1H)，7.25(d，2H)，6.91(d，2H)，6.50(t，1H)，6.20(d，1H)，4.09(d，2H)，3.99(t，1H)，3.82(m，2H)，3.59(m，2H)，3.48(d，2H)，3.45(m，2H)，3.03(m，2H)，2.88(m，1H)，2.33(m，1H)，2.13(m，2H)，1.92(m，2H)，0.93(d，6H)。
LRMS ESI+m/z 396[M+H]+HRMS ESI+m/z 396.2639[M+H]+中間體1091-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}乙酮將甲基鋰/溴化鋰復合物(二乙醚中的1.5M溶液，4.5ml，6.75mmol)添加至4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-苯基]四氫吡喃-4-腈(2.0g，6.37mmol)于二乙醚(30ml)及THF(5ml)中的溶液中，將該反應混合物于環境溫度下攪拌18小時。將反應混合物通過添加水(5ml)來猝滅且于真空下濃縮。將殘余物在DCM(100ml)與水(30ml)之間分配，將有機物經Na2SO4干燥、過濾且于真空下濃縮以產生通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(98∶2∶0.2至92∶8∶0.8，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法來純化的粗產物以提供無色膠狀物(500mg，24％)。
LRMS ESI+m/z 332[M+H]+實施例2764-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}嘧啶 步驟1.
將1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}乙酮(500mg，1.51mmol)溶解于二甲基甲酰胺二甲縮醛(3ml)中且于150℃下在密封管狀微波反應器(Smiths Personal Synthesizer)中加熱1800秒鐘，隨后于170℃下加熱2400秒鐘。于真空下濃縮該反應混合物以產生無需純化即可用于下一步驟的粗產物(3-二甲氨基-1-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}丙烯酮，500mg)。
步驟2.
將粗中間體溶解于乙醇(10ml)中，添加甲脒乙酸鹽(320mg，3.07mmol)及乙醇鈉(乙醇中的21％w/v溶液，1.0ml，3.09mmol)且將該混合物于環境溫度下攪拌1.5小時，隨后于70℃下加熱2小時。添加甲脒乙酸鹽(500mg，4.80mmol)且于70℃下攪拌18小時。添加甲脒乙酸鹽(500mg，4.80mmol)及碳酸鉀(2.0g，14.5mmol)且于回流狀態下攪拌5小時。添加甲脒乙酸鹽(500mg，4.80mmol)且于回流狀態下攪拌18小時。將反應混合物在DCM(80ml)與10％Na2CO3(50ml)之間分配，將有機物經Na2SO4干燥、過濾且于真空下濃縮以產生黑色固體。將粗產物通過以二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶0∶0至94∶6∶0.6，以體積計)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以產生呈褐色油狀的標題化合物(45mg，8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.16(s，1H)，8.53(d，1H)，7.20(d，2H)，7.08(d，1H)，6.83(d，2H)，3.96(t，2H)，3.78(m，2H)，3.66(m，2H)，2.68-2.55(m，2H)，2.50(m，4H)，2.33(m，2H)，1.96(m，4H)，1.76(m，4H)。
LRMS ESI+m/z 368[M+H]+中間體1104-甲基-1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)-1H-咪唑-2-硫醇在環境溫度下，將2-氨基丙醛二甲縮醛(0.2g，1.7mmol)、硫代羰基二咪唑(0.36g，2.0mmol)及三乙胺(0.23ml，1.7mmol)于DMF(2.0ml)中攪拌30分鐘，之后于50℃下加熱18小時。添加{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫吡喃-4-基}甲胺(540mg，1.7mmol)且于環境溫度下攪拌4小時。添加2M HCl(6ml)，于70℃下攪拌18小時，隨后添加濃HCl(1.0ml)且將該混合物于110℃下攪拌18小時。冷卻該反應混合物且在乙酸乙酯(100ml)與稀碳酸鈉水溶液(50ml)之間分配。將有機物經Na2SO4干燥且于真空下濃縮以產生呈灰色固體狀的標題化合物(600mg，84％)。
LRMS ESI+m/z 416[M+H]+實施例2774-甲基-1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)-1H-咪唑 將4-甲基-1-({4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}甲基)-1H-咪唑-2-硫醇(0.6g，1.44mmol)溶解于乙醇(20mL)中，添加水(5mL)且將該混合物于冰中冷卻。添加阮內鎳(4g)，將該反應混合物溫至室溫且攪拌2小時。將反應混合物經木質纖維過濾且于真空下濃縮以提供褐色油狀物。將此油狀物通過以乙酸乙酯∶二乙胺(95∶5)洗脫的硅膠急驟色譜法進行純化以提供呈澄清油狀的標題化合物(0.086，16％)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ1.80-1.90(m，6H)，2.08-2.18(m，7H)，2.65-2.80(m，6H)，3.50(t，2H)，3.80(m，2H)，3.90(s，2H)，4.05(t，2H)，6.10(s，1H)，6.70(s，1H)，6.89(d，2H)，7.0(d，2H)。
LRMS ESI+m/z 384[MH]+實施例2784-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-基}-1H-咪唑 步驟1將4-[4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)苯基]四氫-2H-吡喃-4-甲醛(500mg，1.6mmol)及TosMIC(340mg，1.7mmol)溶解于EtOH(20ml)中，向其中添加NaCN(12mg，0.25mmol)。該溶液即刻轉變為淺黃色且將其于室溫下攪拌2小時。于真空下除去溶劑且將殘余物溶于DCM(10ml)中，并以飽和碳酸氫鈉溶液(15ml)洗滌，繼而以鹽水(15ml)洗滌。將有機層經Na2SO4干燥且于真空下濃縮以提供呈淺褐色泡沫狀的5-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基}-4-(甲苯-4-磺酰基)-4，5-二氫-唑(500mg)。
LRMS ESI+m/z 513[MH]+步驟2將5-{4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-四氫-吡喃-4-基}-4-(甲苯-4-磺酰基)-4，5-二氫-噁唑(500mg)溶解于充滿氨的EtOH(7ml)中，之后于110℃的高壓容器(bomb)中加熱18小時。于真空下除去溶劑且將殘余物溶于DCM(10ml)中，并以飽和碳酸氫鈉溶液(15ml)洗滌，繼而以鹽水(15ml)洗滌。將有機層經Na2SO4干燥且于真空下濃縮，之后通過以DCM∶MeOH∶NH3(99∶1∶0.1至90∶10∶1)梯度洗脫的柱色譜法進行純化，但此步驟未能自接近流動雜質中分離產物。因此，再次使用以環己烷DCM∶Et2O∶MeOH∶NH3(10∶5∶3∶2∶0.2)的等度溶液洗脫的柱色譜法來純化殘余物以提供呈無色固體狀的標題化合物(70mg，12％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.8(m，4H)，1.93-2.05(m，2H)，2.24-2.39(m，4H)，2.57(m，4H)，2.63(t，2H)，3.67(m，2H)，3.79(m，2H)，4.00(t，2H)，6.77(s，1H)，6.81(d，2H)，7.18(d，2H)，7.38(s，1H)。
LRMS ESI+m/z 356[MH]+，354[M-H+]-實施例2794-[4-(4-{3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-基甲基]-嗎啉 步驟1
將4-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-四氫吡喃-4-腈(3.0g，10.7mmol)、碘化鉀(100mg，0.60mmol)及乙基甲基胺(5.0ml，58.3mmol)于乙腈(30mL)中的混合物于60℃下加熱過夜。冷卻該混合物，于真空下濃縮且在稀Na2CO3溶液(40ml)與乙酸乙酯(80ml)之間分配。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾且于真空下濃縮。以急驟色譜(硅膠，乙酸乙酯/甲醇/氨水，98∶2∶0.2至85∶15∶1.5)進行粗物質的純化以提供呈淺黃色油狀的4-(4-{3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-腈(2.0g，6.6mmol，62％)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ1.06(t，3H)，1.91-2.00(m，2H)，2.00-2.14(m，4H)，2.25(s，3H)，2.40-2.50(m，2H)，2.53(t，2H)，3.89(m，2H)，4.00-4.11(m，4H)，6.91(d，2H)，7.38(d，2H)。
LRMS ESI+m/z 303[MH]+步驟2將氫化鋁鋰(9.93ml，四氫呋喃中的1M溶液，9.93mmol)添加至0℃、N2下的4-(4-{3-[乙基(甲基)氨基]丙氧基}苯基)四氫-2H-吡喃-4-腈(2.0g，6.6mmol)于四氫呋喃(10ml)中的溶液中。以18小時將該反應混合物溫至室溫且隨后通過依次添加水(0.4ml)、2M NaOH溶液(0.4ml)及水(0.4ml)來猝滅。將該混合物經木質纖維過濾且于真空下濃縮以產生呈淺黃色油狀的3-{4-[4-(氨基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}-N-乙基-N-甲基丙-1-胺(1.93g，6.3mmol，95％)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ1.02-1.08(t，3H)，1.73-1.83(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，2.06-2.16(m，2H)，2.23(S，3H)，2.40-2.48(q，2H)，2.50-2.58(t，2H)，2.75(s，2H)，3.48-3.58(m，2H)，3.70-3.80(m，2H)，3.98-4.04(t，2H)，6.89(d，2H)，7.19(d，2H)。
LRMS APCI+m/z 307[MH]+步驟3將碳酸鉀(450mg，3.3mmol)添加至3-{4-[4-(氨基甲基)四氫-2H-吡喃-4-基]苯氧基}-N-乙基-N-甲基丙-1-胺(500mg，1.6mmol)及雙(2-溴乙基)醚(345mg，1.5mmol)于無水乙腈(50mL)中的經攪拌溶液中。將該混合物于60℃下加熱過夜，隨后于真空下濃縮。將粗產物在二氯甲烷(50ml)與水(50ml)之間分配，以二氯甲烷(25ml)萃取水相且將合并的有機物干燥(Na2SO4)、過濾且于真空下濃縮。以急驟色譜(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨水，100∶0∶0至96∶4∶0.4)來進行粗物質的純化以提供呈澄清無色油狀的標題化合物(315mg，0.84mmol，52％)。
1H NMR(400MHz CDCl3)δ1.05(t，3H)，1.82-1.93(m，2H)，1.92-2.00(m，2H)，2.08-2.20(m，6H)，2.25(s，3H)，2.39(s，2H)，2.40-2.50(q，2H)，2.50-2.59(m，2H)，3.48-3.60(m，6H)，3.70-3.80(m，2H)，4.00(t，2H)，6.86(d，2H)，7.20(d，2H)。
LRMS APCI+m/z 377[MH]+HRMS ESI+m/z 377.2792[MH]+基于H3細胞的功能試驗使用通過β-內酰胺酶報道基因活性測量cAMP的基于細胞的功能試驗來評估化合物。穩定細胞系產生自表達CRE β-內酰胺酶報道基因的HEK-293細胞且用人類組織胺H3受體cDNA轉染。以500,000個細胞/ml的密度來接種細胞，且使細胞在經聚D賴氨酸涂布的384孔培養板(BD Biosciences)中在補充了1％滲析的FBS(Sigma)、2mM谷氨酰胺(Sigma)、1mM丙酮酸鈉(Sigma)、0.1mM非必需氨基酸(Invitrogen)及25mM HEPES(Sigma)的MEM(Invitrogen)中生長過夜。通過在CCF4-AM染料(Invitrogen)的β-內酰胺酶裂解4.5小時之后測量，H3受體激動劑艾美特(imetit)(Tocris)劑量依賴性地抑制經10μm毛喉素(Calbiochem)刺激的cAMP合成。對于IC50測定而言，在PBS(Sigma)及DMSO(Sigma)中制備測試化合物，劑量反應為5×10-10至5×10-5M，該試驗中的最終DMSO濃度為0.5％。將細胞培育15分鐘+/-化合物并如上所述測量它們在1nM艾美特存在下允許10μM毛喉素刺激的cAMP合成的能力。基于以實驗所測定的350pM艾美特EC50(在等式中表示為Kd)及1nM艾美特濃度[L]，根據Cheng-Prussoff等式(其中Ki＝(IC50)/(1+([L]/Kd)))由作為拮抗劑的受測試的化合物的IC50來計算功能Ki值。
如上所述在本試驗中測試了全部實施例，且發現其具有小于5μm的Ki值。實施例中的大部分具有小于100nM的Ki值。
下面以舉例的方式給出一些所述優選化合物的數據。

權利要求
1.下式(1)的化合物 或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑合物(包括水合物)，其中式-Z-R的取代基處于該苯基的間或對位；X選自-CN、-CH2OH、-CH2-O-(C1-C4)烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C4)烷基、-CH2-NR1R2、-C(O)NR3R4、-CH2-O-het2、-CH2-het1及het1，-CH2-het1及het1中的基團het1任選被獨立選自以下基團的一個或兩個取代基取代鹵素、氰基、(C1-C4)烷基、-S-(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基；R1為氫或任選被(C3-C6)環烷基取代的(C1-C4)烷基；R2選自由以下基團組成的組氫；(C1-C6)烷基，其任選被獨立選自以下基團的一個或兩個取代基取代(C3-C6)環烷基、羥基、-S-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-SO2-(C1-C4)烷基、-SO-(C1-C4)烷基、鹵素、het1、氨基、(C1-C4)烷氨基、[(C1-C4)烷基]2氨基及苯基，該苯基任選被獨立選自以下基團的一個或兩個取代基取代鹵素、羥基、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基；(C3-C6)環烷基；het2，其任選被獨立選自以下基團的一個或兩個取代基取代鹵素、氰基、(C1-C4)烷基、NH2及(C1-C4)烷氧基；-SO2-R5，其中R5選自由以下基團組成的組(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷氨基、[(C1-C4)烷基]2氨基、苯基及-(C1-C4)烷基-苯基，該苯基任選被獨立選自以下基團的一個或兩個取代基取代鹵素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基；以及-C(O)-R6，其中R6選自由以下基團組成的組(C1-C4)烷基、氨基、(C1-C4)烷氨基、[(C1-C4)烷基]2氨基、苯基及-(C1-C4)烷基-苯基，該苯基任選被獨立選自以下基團的一個或兩個取代基取代鹵素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基；或，R1及R2與它們所連接的N原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元飽和雜環，其中一個C原子可被N、O、S、SO或SO2置換且其中該飽和雜環任選被獨立選自以下基團的一個或兩個基團取代羥基、鹵素、＝O、(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、[(C1-C4)烷基]2氨基、氨基、(C1-C4)烷氨基、-C(O)NH2、C(O)O(C1-C4)烷基及吡咯烷酮；R3和R4各自獨立地選自以下基團氫、(C3-C6)環烷基及(C1-C4)烷基，該(C3-C6)環烷基及(C1-C4)烷基任選被氨基、(C1-C4)烷氨基、[(C1-C4)烷基]2氨基或(C3-C6)環烷基取代，或R3及R4與它們所連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元飽和雜環，其中一個C原子可被N或O置換且其中該飽和雜環任選被(C1-C4)烷基、[(C1-C4)烷基]2氨基、氨基、(C1-C4)烷氨基或-C(O)(C1-C4)烷基取代，該-C(O)(C1-C4)烷基任選被甲氧基或乙氧基取代；Y選自CH2、CH(OH)、O、C＝O及N，該N被H、(C1-C4)烷基、C(O)(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基取代；Z選自O、S、SO及SO2；m及p均為整數，其獨立為1、2或3，其條件為m+p等于或小于4，以使由下式形成的環為4-、5-或6-元環 且R為下式的基團 其中*代表與Z的連接點，L為直鏈或支鏈(C2-C6)亞烷基且R7和R8各自獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、羥基(C1-C6)烷基，或R7及R8與它們所連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元飽和雜環，其中一個C原子任選被N、O、S、SO或SO2置換且其中該飽和雜環任選被獨立選自以下基團的一個或兩個基團取代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、羥基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基-NH2、-C(O)NH2、鹵素、氨基、(C1-C4)烷氨基及[(C1-C4)烷基]2氨基，或R為下式的基團 其中*代表與Z的連接點，含N的環為4-至7-元飽和雜環，n為等于0、1或2的整數且R9代表選自氫、(C1-C4)烷基、羥基(C1-C6烷基)及(C3-C6)環烷基的取代基；het1選自具有5至10個環成員的單環或雙環雜芳族基團，其含有選自氮、氧及硫的1、2、3或4個雜原子；且het2選自具有5至10個環成員的單環或雙環雜芳族基團，其含有選自氮、氧及硫的1、2、3或4個雜原子。
2.權利要求1中所限定的式(1)化合物，其中X選自-CH2-NR1R2、-C(O)NR3R4、-CH2-het1及het1，het1任選被(C1-C4)烷基取代一次或兩次，其中R1、R2、R3、R4及het1如先前權利要求1中所定義。
3.權利要求2中所限定的式(1)化合物，其中X為-CH2-het1或het1，且het1選自5或6元單環雜芳族基團或9元雙環雜芳族基團，各雜芳族基團含有1至3個氮原子，或1至2個氮原子和1個氧原子，或1個氮原子和1個硫原子，且各雜芳族基團任選被(C1-C4)烷基取代一次或兩次。
4.權利要求3中所限定的式(1)化合物，其中X為噻唑基、苯并咪唑基甲基-、吡啶基、噁唑基、咪唑并吡啶基甲基-、嘧啶基、咪唑基、咪唑基甲基-或三唑基甲基-，該噻唑基、苯并咪唑基甲基-、吡啶基、噁唑基、咪唑并吡啶基甲基-、嘧啶基、咪唑基、咪唑基甲基-及三唑基甲基-各自任選被一個甲基取代。
5.權利要求1或權利要求2中所限定的式(1)化合物，其中R1為氫、甲基或乙基。
6.權利要求1或權利要求2或權利要求5中所限定的式(1)化合物，其中R2選自由以下基團組成的組氫；(C1-C6)烷基，其任選被獨立選自以下基團的一個或兩個取代基取代-S-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、-SO2-(C1-C4)烷基及苯基，該苯基任選被獨立選自以下基團的一個或兩個取代基取代鹵素、羥基、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基；(C3-C6)環烷基；het2，其任選被獨立選自以下基團的一個或兩個取代基取代鹵素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基，其中het2如權利要求1所定義；-SO2-R5，其中R5選自由以下基團組成的組(C1-C4)烷基、[(C1-C4)烷基]2氨基、苯基及-(C1-C4)烷基-苯基，其中該苯基任選被獨立選自鹵基及氰基的一個取代基取代；以及-C(O)-R6，其中R6選自由以下基團組成的組(C1-C4)烷基、[(C1-C4)烷基]2氨基、氨基及-(C1-C4)烷基-苯基，該苯基任選被獨立選自以下基團的一個或兩個取代基取代鹵素、氰基、(C1-C4)烷基及(C1-C4)烷氧基。
7.權利要求6中所限定的式(1)化合物，其中R2選自由以下基團組成的組(C1-C3)烷基，其任選被-O-(C1-C3)烷基取代；(C3-C5)環烷基；het2，其中het2選自由含有1至2個氮原子或1個氮原子和1個氧原子或1個氮原子和1個硫原子的5或6元單環雜芳族基團組成的組，該het2任選被(C1-C4)烷基取代；SO2-R5，其中R5為(C1-C4)烷基；以及C(O)-R6，其中R6為(C1-C4)烷基。
8.權利要求7中所限定的式(1)化合物，其中R2為任選被甲氧基取代的(C1-C3)烷基。
9.權利要求7中所限定的式(1)化合物，其中R2為het2且het2選自由含有1或2個氮原子的5或6元單環雜芳族基團組成的組。
10.權利要求9中所限定的式(1)化合物，其中R2為噠嗪基。
11.權利要求1或權利要求2中所限定的式(1)化合物，其中R1及R2與它們所連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元飽和雜環，其中一個C原子可被N、O、S、SO或SO2置換且其中該飽和雜環任選被獨立選自以下基團的一個或兩個基團取代羥基、鹵素、＝O、(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基(C3-C6)環烷基、(C1-C4)烷氧基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、[(C1-C4)烷基]2氨基、-C(O)NH2、C(O)O(C1-C4)烷基及吡咯烷酮。
12.權利要求11中所限定的式(1)化合物，其中R1及R2與它們所連接的N原子一起形成嗎啉基。
13.權利要求1或權利要求2中所限定的式(1)化合物，其中R3和R4各自獨立地選自氫及(C1-C4)烷基，或R3及R4與它們所連接的N原子一起形成4、5或6元飽和雜環，其中一個C原子可被N或O置換且其中該飽和雜環任選被(C1-C4)烷基取代。
14.權利要求13中所限定的式(1)化合物，其中R3和R4獨立地選自氫、甲基及乙基，或R3及R4與它們所連接的N原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吖丁啶基環，各吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及吖丁啶基環任選被甲基取代。
15.如前述權利要求任一項中所限定的式(1)化合物，其中Y選自CH2、CH(OH)、O及C＝O。
16.權利要求15中所限定的式(1)化合物，其中Y為O。
17.如前述權利要求任一項中所限定的式(1)化合物，其中Z為O。
18.如前述權利要求任一項中所限定的式(1)化合物，其中m和p均為2。
19.如前述權利要求任一項中所限定的式(1)化合物，其中R為下式的基團 其中*代表與Z的連接點，L為(C2-C5)亞烷基且R7和R8各自獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、羥基(C1-C6)烷基，或R7及R8與它們所連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元飽和雜環，其中一個C原子任選被N、O、S、SO或SO2置換且其中該飽和雜環任選被獨立選自以下基團的一個或兩個基團取代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、羥基、-C(O)O(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基-NH2、-C(O)NH2及鹵基。
20.權利要求19中所限定的式(1)化合物，其中R7及R8與它們所連接的N原子一起形成嗎啉基或氧氮雜環庚烷基。
21.權利要求19中所限定的式(1)化合物，其中R7及R8與它們所連接的N原子一起形成4-、5-或6-元飽和雜環，其任選被一個或兩個(C1-C4)烷基取代。
22.權利要求21中所限定的式(1)化合物，其中該飽和雜環為吡咯烷基，其任選被一個或兩個甲基取代。
23.權利要求19中所限定的式(1)化合物，其中R7和R8為(C1-C3)烷基。
24.權利要求19至23任一項中所限定的式(1)化合物，其中L為亞丙基。
25.權利要求1至18任一項中所限定的式(1)化合物，其中R為下式的基團 其中*代表與Z的連接點，含N的環為4-或6-元飽和雜環，n為等于0或1的整數且R9代表選自氫、(C1-C4)烷基及(C3-C6)環烷基的取代基。
26.權利要求25中所限定的式(1)化合物，其中R9為異丙基或環丁基。
27.如本文中任一實施例中所限定的式(1)化合物。
28.一種藥物組合物，其包含如前述權利要求任一項中所限定的式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑合物，以及藥學上可接受的賦形劑。
29.權利要求1至27任一項中所限定的式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑合物，用作藥物。
30.權利要求1至27中任一項的式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑合物在制造用于治療適于用H3配體治療的疾病的藥物中的用途。
31.根據權利要求30的式(1)化合物的用途，用于制造用于治療以下疾病的藥物睡眠障礙、偏頭痛、運動障礙、壓力誘發的焦慮、精神病障礙、癲癇、認知缺陷性疾病例如阿爾茨海默氏病或輕度認知損害、抑郁癥、心境障礙、精神分裂癥、焦慮障礙、注意渙散多動癥(ADHD)、精神病障礙、肥胖、頭暈、眩暈、癲癇、運動病、炎性疾病、成人呼吸窘迫綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、哮喘、肺氣腫、鼻炎、慢性鼻竇炎、過敏、過敏誘發的氣道反應、過敏性鼻炎、病毒性鼻炎、非過敏性鼻炎、全年及季節性鼻炎、鼻充血、過敏性充血、男性性功能障礙或女性性功能障礙。
32.一種治療患有適于用H3配體治療的疾病的包括人在內的哺乳動物的方法，該方法包括給予所述哺乳動物有效量的權利要求1至27中任一項中所限定的式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑合物或組合物。
33.權利要求1至27中任一項中所限定的式(1)化合物與另一種藥理學活性劑的組合。
34.權利要求33的組合，其中所述另一種藥理學活性劑為組織胺H1受體拮抗劑。
35.權利要求1至27任一項中所限定的式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑合物，用作如權利要求30或31所述的用途。
全文摘要
本發明涉及式(1)的3－或4－單取代酚及苯硫酚衍生物，并涉及制備該衍生物的方法、制備該衍生物中使用的中間體、含有該衍生物的組合物和該衍生物的用途。所述3－或4－單取代酚及苯硫酚衍生物為H
文檔編號C07D413/12GK1950351SQ200580014662
公開日2007年4月18日 申請日期2005年4月19日 優先權日2004年5月7日
發明者P·伯納德里, A·M·克羅寧, A·丹尼斯, S·M·丹頓, H·雅克柏利, M·I·坎普, E·洛爾蒂瓦, F·魯索, D·薩拉德爾-西維特, F·韋爾涅 申請人:沃尼爾·朗伯有限責任公司