專利名稱：氫溴酸刺烏頭堿的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種天然產物鎮痛劑的制備工藝。尤其是一種刺烏頭堿衍生物氫溴酸刺烏頭堿的合成方法。
背景技術：
刺烏頭堿[acontine-4，8，9-triol-19-ethyl-1，14，16-trimethoxy-4-[2-(acetylamino)benzoate]是天然生物堿來源于毛莨科植物高烏頭的根。刺烏頭堿有明顯的止痛和局麻作用，其作用比可卡因和普盧卡因強于嗎啡和杜冷丁。藥理，毒性及代謝研究均證明它是一個好的藥物(引自《植物藥有效成分手冊》人民衛生出版社國家醫藥管理局中草藥情報中心站編1986年3月出版)。除此刺烏頭堿對治療細菌性痢疾和腸炎也有良好的療效(見藥學通報16(9)567，1981)。他的衍生物鹽已經證明鎮痛強度是安替比林(Antipyrine)的七倍，與杜冷丁(Dolantin)鎮痛效果相同，而且維持時間長，并具有顯著的抗炎消腫、降溫解熱與局部麻醉作用。對患者肝腎功能、造血功能均無不良影響。其安全性高，無成癮性，無致畸變、致突變和致癌作用。適用于胃腸潰瘍、胃炎、肝炎、膽囊炎、風濕病、坐骨神經痛、牙痛、術后疼痛、癌痛等癥。
發明內容
本發明的目的是以刺烏頭堿和1，6-二溴己烷為原料，在常壓條件下進行反應，合成了一種刺烏頭堿衍生物氫溴酸刺烏頭堿，制備一種新的鎮痛藥物。
本發明的目的可通過如下措施來實現一種氫溴酸刺烏頭堿的合成方法，合成步驟為①在反應釜中，將1，6-二溴己烷和刺烏頭堿按質量比1∶5.02混合；②加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，控溫80℃-85℃，反應4h后得到溶液A；
③將溶液A減壓至50-60mmHg減壓蒸餾；④蒸餾后，用乙酸乙酯洗滌后得產物氫溴酸刺烏頭堿 然后封罐包裝。
反應原理用1，6-二溴己烷和刺烏頭堿為原料，在常壓條件下進行反應，合成了一種刺烏頭堿衍生物氫溴酸刺烏頭堿 從上述結構式中可以看出，分子式中具有一個坦平的芳環結構和一個堿性中心堿性中心在生理pH條件下大部分電離為陽離子，和坦平結構在同一平面上；含有哌啶和類似于呱啶的空間結構，具有鎮痛藥特點(李正化主編《藥物化學》(北京人民衛生出版社，1985；96))。
氫溴酸刺烏頭堿為無色固體，溶于水，易溶于乙醇。
本發明用元素分析和光譜測試的數據來表征氫溴酸酸刺烏頭堿(C32H44N2O8·.HBr·.H2O)Yield89％.Anal.Calcd.(％)for C32H44N2O8·.HBrC，57.74；H，6.81；N，4.21.Found(％)C，57.66；H，6.92；N，4.35.IR(KBr pellet，cm-1)spectrav＝3527w，3292w，1585vs，1700s，1271s，765m.MS m/s585.3175(M+)13C NMR(CD3OD)δ171.4，167.9，141.4，135.4，132.1，124.7，122.7，119.0，90.5，83.8，82.2，81.7，78.3，75.7，63.9，58.3，58.1，56.8，56.5，52.1，50.7，50.6，49.2，43.7，43.1，37.7，29.9，27.9，24.7，24.2，22.6，10.9.
晶體數據如下Crystal dataC32H47BrN2O9Z＝2Mr＝683.63 Dx＝1.428Mgm-3Monoclinic，P2(1) Mo Kαradiationa＝10.619(2) Cell parameters from 34 reflectionsb＝12.196(3) θ＝3.1-16.8°c＝12.282(2) μ＝1.35mm-1β＝90.87(1)° T＝287(2)KV＝1590.4(5)3Block，colourlessData collectionSeiemns P4 diffractomer Rint＝0.023ωscans θmax＝27.0°Absorption correctionempirical(using h＝-13→13intensity measurements)Tmin＝0.782，Tmax＝0.984 k＝-15→158039 measured reflections l＝-15→156951 independent reflections3 standard reflections3856 reflections with I＞2σ(I) every 97 reflectionsRefinementRefinement on F2Calculated weights w＝1/[σ2(Fo2)+(0.0166P)2]where P＝(Fo2+2Fc2)/3R[F2＞2σ(F2)]＝0.036(Δ/σ)max＝0.001
wR(F2)＝0.053 Δρmax＝0.44 e-1S＝0.87 Δρmin＝-0.25 e-16951 reflections Extinction correctionSHELXL430 parameters Extinction coefficient0.0076(4)Mixture of independent and constrained Absolute structureFlack H D(1983)，H-atom refinementActa Cryst.A39，876-881Table 1.Atomic Coordinates(×104)and Equivalent Thermal Parameters(2×103)
Ueqis defined as one third of the trace of the orthogonalized Uijtensor.
Table 2.Selected Bond Lengths ()
Table 3.Selected Bond Angles(°)
Table 4.Hydrogen Bond Parameters(，°)
Symmetry codesax，y，1+z b1-x，-1/2+y，1-z
Fig.1 Stereo view of the X-ray crystal structure of the title compound根據以上元素分析、晶體結構及波普數據鑒定，所合成的化合物為氫溴酸刺烏頭堿。
本發明具有的優點1、刺烏頭堿來自純天然產物；2、原料易得，廉價；3、合成工藝簡單；4、反應時間短；5、產率高，為止痛和局麻開辟了新的藥物。
具體實施例方式
本發明將結合實例作作進一步描述實施例1在反應釜中加入刺烏頭堿12.25克1，6-二溴己烷2.44克。加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)100ml，以1000轉/分速率攪拌，并加熱控溫80℃，反應4h后得到溶液A，將溶液減壓至50-60mmHg減壓蒸餾，蒸餾后，用乙酸乙酯洗滌后得產物氫溴酸刺烏頭堿。取出產物，真空干燥后封罐包裝。
實施例2在反應釜中加入刺烏頭堿12.25克，6-二溴己烷2.44克。加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)100ml，以1000轉/分速率攪拌，并加熱控溫85℃，反應4h后得到溶液A，將溶液減壓至50-60mmHg減壓蒸餾，蒸餾后，用乙酸乙酯洗滌后得產物氫溴酸刺烏頭堿。取出產物，真空干燥后封罐包裝。
實施例3在反應釜中加入刺烏頭堿12.25克1，6-二溴己烷2.44克。加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)100ml，以1000轉/分速率攪拌，并加熱控溫83℃，反應4h后得到溶液A，將溶液減壓至50-60mmHg減壓蒸餾，蒸餾后，用乙酸乙酯洗滌后得產物氫溴酸刺烏頭堿。取出產物，真空干燥后封罐包裝。
權利要求
1.一種氫溴酸刺烏頭堿的合成方法，其特征在于合成步驟為①在反應釜中，將1，6-二溴己烷和刺烏頭堿按質量比1∶5.02混合；②加入N，N-二甲基甲酰胺，控溫80℃-85℃，反應4h后得到溶液A；③將溶液A減壓至50-60mmHg減壓蒸餾；④蒸餾后，用乙酸乙酯洗滌后得產物氫溴酸刺烏頭堿 然后封罐包裝。
全文摘要
本發明涉及一種刺烏頭堿衍生物氫溴酸刺烏頭堿的合成方法，其合成步驟為①在反應釜中，將1，6－二溴己烷和刺烏頭堿按質量比1∶5.02混合；②加入DMF，控溫75℃－85℃，反應4h后得到溶液A；③將溶液減壓至50－60mmHg減壓蒸餾；④蒸餾后，用乙酸乙酯洗滌后得產物氫溴酸刺烏頭堿然后封罐包裝。本發明原料都為天然產物；原料易得，廉價；合成工藝簡單；反應時間短；產率高。
文檔編號C07D221/00GK1923815SQ20061010461
公開日2007年3月7日 申請日期2006年9月13日 優先權日2006年9月13日
發明者王云普, 孫文秀, 張繼, 劉漢士, 溫慧慧, 王冰, 田震坤 申請人:西北師范大學