專利名稱：長鏈芳香哌嗪修飾的度洛西汀類似化合物及制備和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種長鏈芳香哌嗪修飾的度洛西汀類似化合物及制備方法和應用，該技術屬于具有抗抑郁活性的藥物化學領域。
背景技術：
抑郁癥是一種常見的精神疾病，屬情感性障礙。隨著生活節奏的不斷加快，人們的精神壓力也逐漸增大，抑郁癥已成為現代社會的常見病、高發病，其發病率正在快速攀升，據不完全統計，目前全世界抑郁癥患者已占世界人口的3～5％，幾乎見于各個年齡階段，如末及時識別和治療，將會帶來較嚴重的后果(如自殺、殘疾、過多的醫療資源浪費等)。根據世界衛生組織發表的<2002年世界衛生報告>，抑郁癥目前已成為世界第四大疾患，到2020年，抑郁癥可能將成為僅次于心臟病的第2大疾病。
自從50多年前第一代抗抑郁藥物發明以來，抗抑郁藥物至今已經發展到第三代，但是當前應用的大多數抗抑郁藥物的共同弱點是延遲起效，即一般在開始服藥的第2～6周后才能出現抗抑郁作用，第二代的SSRIs(fluoxetine，paroxetine，citalopram，fluvoxamine，sertaline)雖然在這方面有所改進，但仍有2～4周的起效時間，新作用機制的第三代抗抑郁藥物即使好的品種(例如度洛西汀、文拉發新)也仍有2周左右的起效時間。快速起效的藥物可以減輕病人癥狀及其與家屬的痛苦，降低自殺的危險性，同時減輕社會經濟負擔。因此研究快速起效的抗抑郁藥物的重要性日顯突出。
1993年Artigas等首次報道將pindolol(混合的5-HT1A/β腎上腺素受體拮抗劑)與SSRIS抗抑郁藥物聯合用藥能夠顯著減小SSRIs的滯后期，增強抗抑郁效果，使病人癥狀得到顯著改善。隨后的研究結果表明，5-HT1A拮抗劑WAY100635與幾個SSRIs聯和用藥也能顯現出這種效果。對這種現象的一種假設認為可能是前神經突觸的5-HT1A自主受體的拮抗作用能夠阻斷前神經突觸5-HT自主受體，因此增加了神經突觸間隙間的5-HT濃度，從而提高療效，降低滯后期等。
在此基礎上，當前國際上抗抑郁藥物的的研究焦點主要是將各種5-HT1A受體拮抗劑或激動劑主要結構與SSRIs的主要結構組合在一個分子中使之對5-HT傳導體和5-HT1A受體都具有較高的親和性，從而發揮雙重抗抑郁作用，將此種想法進一步延伸，就形成了所謂的SSRI‘plus’方法。在此方法的指導下，出現了一些新作用機制的化合物目前處于臨床研究階段，例如Flibanserin和Vilazodone，它們能夠在服用幾天后就出現抗抑郁作用。
發明內容
本發明的目的在于提供一種長鏈芳香哌嗪修飾的度洛西汀類似化合物及制備方法和應用，該化合物可同時具有5-HT和5-HT1A活性，可用于制備抗抑郁癥的藥物。
本發明是通過下述技術方案加以實現的，一種長鏈芳香哌嗪修飾的度洛西汀類似化合物，其特征在于結構式如下 其中Ar為 R2為氫、C1-C3的烷基、五元脂肪環、六元脂肪環、含S、N、O的五元雜環、含S、N、O的六元雜環、苯基、取代苯基、羥基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、鹵素、羧酸、酯、酰胺、硝基、腈基和三鹵甲基中的一種、兩種或三種；R1為氫、C1-C3的烷基或C1-C3的酰基；X、Y為C、S、N或O；Z為羰基或亞甲基；n＝1～4。
上述的R2為氫、C1-C3的烷基、羥基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、鹵素、羧酸、硝基、腈基和三鹵甲基中的一種、兩種或三種；X、Y為C或N；R1為氫或甲基；n＝1～3。
上述的長鏈芳香哌嗪修飾的度洛西汀類似化合物包括以下化合物N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)乙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)乙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)乙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)乙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)乙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)乙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)乙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)乙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)乙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)乙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)乙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)乙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)乙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)乙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)乙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)乙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)乙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)乙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)乙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)乙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)丙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)丙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)丙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)丙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)丙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)丙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)丙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)丙酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丁酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)丁酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)丁酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)丁酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丁酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)丁酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)丁酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)丁酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)丁酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)丁酰基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)乙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)乙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)乙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)乙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)乙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)乙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)乙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)乙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)乙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)乙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)丙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)丙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)丙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)丙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)丙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)丙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)丙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)丙基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丁基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(4-甲氧基苯基哌嗪)丁基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二甲基苯基哌嗪)丁基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2，3-二氯苯基哌嗪)丁基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丁基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-氯苯基哌嗪)丁基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-萘基哌嗪)丁基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(1-嘧啶基哌嗪)丁基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-吡啶基哌嗪)丁基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(苯基哌嗪)丁基]-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺。
上述的長鏈芳香哌嗪修飾的度洛西汀類似化合物的制備方法，其制備通式為 其特征在于包括以下過程以1摩爾的度洛西汀或N-R1取代的度洛西汀和1～1.3摩爾的氯代酰氯在氯仿中于20℃-30℃在三乙胺或吡啶等縛酸劑存在下反應1～10小時生成酰胺；再以1摩爾的酰胺與1～1.5摩爾的芳香哌嗪在乙腈、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺溶劑發生烷基化生成長鏈芳香哌嗪酰胺，最后以1摩爾的長鏈芳香哌嗪酰胺與0.5～5摩爾的氫化鋁鋰在四氫呋喃中于回流下還原生成長鏈芳香哌嗪度洛西汀類似化合物。
上述的長鏈芳香哌嗪修飾的度洛西汀類似化合物的應用，是以其游離堿或鹽的形式用于制備抗抑郁癥的藥物，所述的化合物的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽或硫酸鹽的無機鹽，或者為三氟醋酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或馬來酸鹽的有機鹽。
上述的化合物的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、草酸鹽、或馬來酸鹽。
本發明的優點在于其制備過程簡單、易操作。所制得的產物可同時具有5-HT和5-HT1A活性，可用于制備抗抑郁癥的藥物。
具體實施例方式
中間體的制備N-2-氯乙酰基-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(中間體1)度洛西汀(860mg，2.9mmol)，溶于二氯甲烷(40mL)中，加入三乙胺(0.6mL，4.4mmol)，25℃下保持攪拌，在冰水浴下20min滴加氯乙酰氯(0.25ml，3.2mmol)，25℃反應1.5h，減壓蒸出溶劑，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得淺黃色膠狀物(880mg，81.3％)。
N-3-氯丙酰基-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(中間體2)度洛西汀(860mg，2.9mmol)，溶于二氯甲烷(40mL)中，加入三乙胺(0.6mL，4.4mmol)，30℃下保持攪拌，在冰水浴下20min滴加3-氯丙酰氯(0.24ml，3.2mmol)，25℃反應1.5h，減壓蒸出溶劑，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得淺黃色膠狀物淺黃色膠狀物(10.5g，94.6％)。
N-4-氯丁酰基-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(中間體3)度洛西汀(860mg，2.9mmol)，溶于二氯甲烷(40mL)中，加入三乙胺(0.6mL，4.4mmol)，20℃下保持攪拌，在冰水浴下20min滴加4-氯乙酰氯(0.25ml，3.2mmol)，25℃反應1.5h，減壓蒸出溶劑，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得淺黃色膠狀物淺黃色膠狀物(438.1mg，99.3％)。
實施例1N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺將中間體1(450.0mg，1.2mmol)，溶于乙腈(40mL)中，加入三乙胺(0.37mL，2.7mol)，催化量無水碘化鈉，20℃攪拌下加入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽(275.6mg，1.2mmol)，80℃回流反應4h，減壓蒸出溶劑，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得淺黃色膠狀物，PTLC分離(乙酸乙酯∶乙醇＝1∶0.8)，得到淺黃色膠狀物(303.6mg，47.6％)。
實施例2N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺將中間體1(450.0mg，1.2mmol)，溶于乙腈(40mL)中，加入三乙胺(0.37mL，2.7mol)，催化量無水碘化鈉，25℃攪拌下加入1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽(275.6mg，1.2mmol)，80℃回流反應4h，減壓蒸出溶劑，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得淺黃色膠狀物，PTLC分離(乙酸乙酯∶乙醇＝1∶0.8)，得到淺黃色膠狀物(320.0mg，52.7％)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.19-8.11(m，1H，-Nap-H)，7.81(m，1H，Nap-H)，7.51-7.41(m，4H，-Ar-H)，7.37-7.27(m，3H，-Ar-H)，7.17(m，1H，-Ar-H)，7.10-7.02(m，2H，-Ar-H)，6.98-6.91(m，2H，-Ar-H)，5.07(m，1H，-OCH)，4.50-4.25(m，2H，-COCH2)，3.94(m，2H，-PhNCH2)，3.59-3.52(m，2H，-PhNCH2)，3.43-3.21(m，6H，-CH3NCH2，-CH2N(CH2)2)，2.99-2.89(m，3H，-NCH3)，2.43-1.91(m，2H，-OCHCH2)。
實施例3N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺將中間體1(450.0mg，1.2mmol)，溶于乙腈(40mL)中，加入三乙胺(0.37mL，2.7mol)，催化量無水碘化鈉，30℃攪拌下加入1-(2-嘧啶基)哌嗪(275.6mg，1.2mmol)，80℃回流反應4h，減壓蒸出溶劑，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得淺黃色膠狀物，PTLC分離(乙酸乙酯∶乙醇＝1∶0.8)，得到淺黃色膠狀物(340.6mg，55.3％)實施例4N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺將中間體2(450.0mg，1.2mmol)，溶于乙腈(40mL)中，加入三乙胺(0.37mL，2.7mol)，催化量無水碘化鈉，室溫攪拌下加入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽(275.6mg，1.2mmol)，80℃回流反應4h，減壓蒸出溶劑，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得淺黃色膠狀物，PTLC分離(乙酸乙酯∶乙醇＝1∶0.8)，得到淺黃色膠狀物(319.2mg，25.0％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.18-8.09(m，1H，-Nap-H)，7.81(m，1H，-Nap-H)，7.52-7.41(m，3H，-Ar-H)，7.36-7.26(m，2H，-Ar-H)，7.09-6.88(m，7H，-Ar-H)，5.05-4.95(m，1H，-OCH)，3.89(s，3H，-OCH3)，3.55-2.78(m，17H，-CH2NCH3，-COCH2CH2，-Pip-H)，2.47-2.33(m，2H，-OCHCH2)。
MS m/z(FAB)80.2(63)，154.1(100)，307.1(11)，400.2(22)，544.1(M+1，22)。
實施例5N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺將中間體2(450.0mg，1.2mmol)，溶于乙腈(40mL)中，加入三乙胺(0.37mL，2.7mol)，催化量無水碘化鈉，室溫攪拌下加入1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽(275.6mg，1.2mmol)，80℃回流反應4h，減壓蒸出溶劑，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得淺黃色膠狀物，PTLC分離(乙酸乙酯∶乙醇＝1∶0.8)，得到淺黃色膠狀物(125mg，25.0％)。
MS m/z(FAB)76.8(63)，136.0(73)，243.1(100)，424.1(39)，568.1(M+1，39)。
實施例6N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺將中間體2(450.0mg，1.2mmol)，溶于乙腈(40mL)中，加入三乙胺(0.37mL，2.7mol)，催化量無水碘化鈉，25℃攪拌下加入1-(2-嘧啶基)哌嗪(275.6mg，1.2mmol)，80℃回流反應4h，減壓蒸出溶劑，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得淺黃色膠狀物，PTLC分離(乙酸乙酯∶乙醇＝1∶0.8)，得到淺黃色膠狀物(180.0mg，23.0％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.47(m，2H，-Pm-H)，8.19-8.09(m，1H，-Nap-H)，7.80(m，1H，-Nap-H)，7.50-7.41(m，3H，-Ar-H)，7.36-7.27(m，2H，-Ar-H)，7.07-7.02(m，1H，-Ar-H)，6.96-6.91(m，2H，-Ar-H)，6.77(m，1H，-Ar-H)，5.01-4.93(m，1H，-OCH)，3.56-2.64(m，17H，-CH2NCH3，-COCH2CH2，-Pip-H)，2.47-2.31(m，2H，-OCHCH2)。
MS m/z(FAB)80.2(50)，154.1(100)，307.1(15)，372.1(9)，516.1(M+1，9)。
實施例7N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3(2-噻吩基)-丙胺將中間體3(450.0mg，1.2mmol)，溶于乙腈(40mL)中，加入三乙胺(0.37mL，2.7mol)，催化量無水碘化鈉，30℃攪拌下加入1-(2-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽(275.6mg，1.2mmol)，80℃回流反應4h，減壓蒸出溶劑，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得淺黃色膠狀物，PTLC分離(乙酸乙酯∶乙醇＝1∶0.8)，得到淺黃色膠狀物(1.20g，62.6％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.18-8.09(m，1H，-Nap-H)，7.80(m，1H，-Nap-H)，7.52-7.41(m，3H，-Ar-H)，7.36-7.25(m，2H，-Ar-H)，7.07-6.68(m，6H，-Ar-H)，4.99-4.93(m，1H，-OCH)，3.89(s，3H，-OCH3)，3.48(m，4H，-PhN(CH2)2)，3.38-3.05(m，8H，-CH3NCH2，-CH2N(CH2)2)，2.96-2.83(m，3H，-NCH3)，2.45-1.78(m，6H，-COCH2CH2，-OCHCH2)。
MS m/z(FAB)58.3(12)，136.0(73)，154.0(100)，288.9(6)，307.0(8)，414.0(10)，558.0(M+1，5)。
實施例8N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺將中間體3(450.0mg，1.2mmol)，溶于乙腈(40mL)中，加入三乙胺(0.37mL，2.7mol)，催化量無水碘化鈉，20℃攪拌下加入1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽(275.6mg，1.2mmol)，80℃回流反應4h，減壓蒸出溶劑，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得淺黃色膠狀物，PTLC分離(乙酸乙酯∶乙醇＝1∶0.8)，得到淺黃色膠狀物(445.6mg，68.1％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.18-8.09(m，1H，-Nap-H)，7.81(m，1H，-Nap-H)，7.45-7.41(m，4H，-Ar-H)，7.36-7.27(m，4H，-Ar-H)，7.17(m，1H，-Ar-H)，6.97-6.90(m，3H，-Ar-H)，3.94(m，2H，-PhNCH2)，3.54-3.48(m，2H，-PhNCH2)，3.31-3.08(m，8H，-CH3NCH2-CH2N(CH2)2)，2.92-2.78(m，3H，-NCH3)，2.35-1.82(m，6H，-COCH2CH2，-OCHCH2)。
MS m/z(FAB)76.3(28)，154.1(100)，299.1(16)，366.0(10)，452.1(34)，596.1(M+1，40)。
實施例9N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺將中間體3(450.0mg，1.2mmol)，溶于乙腈(40mL)中，加入三乙胺(0.37mL，2.7mol)，催化量無水碘化鈉，28℃攪拌下加入1-(2-嘧啶基哌嗪)哌嗪(275.6mg，1.2mmol)，80℃回流反應4h，減壓蒸出溶劑，加入水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，水洗(50mL×3)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得淺黃色膠狀物，PTLC分離(乙酸乙酯∶乙醇＝1∶0.8)，得到淺黃色膠狀物(386.7mg，51.2％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.46(m，2H，-Pm-H)，8.17-8.09(m，1H，-Nap-H)，7.81(m，1H，-Nap-H)，7.52-7.43(m，3H，-Ar-H)，7.36-7.25(m，2H，-Ar-H)，7.07-7.02(m，1H，-Ar-H)，6.97-6.91(m，2H，-Ar-H)，6.78(m，1H，-Ar-H)，4.98-4.94(m，1H，-OCH)，3.54-3.44(m，-PhN(CH2)2)，3.83-2.80(m，11H，-CH3NCH2，-CH2N(CH2)2，-NCH3)，2.47-1.81(m，6H，-COCH2CH2，-OCHCH2)。
MS m/z(FAB)66.3(43)，123.1(100)，233.1(40)，386.0(74)，530.1(M+1，75)。
實施例10N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺將氫化鋁鋰(205mg，5.4mmol)溶于四氫呋喃(20mL)中，于攪拌回流下(64℃)，在30min內滴加N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(1.07g，1.8mmol，)的四氫呋喃(30mL)溶液。滴畢，在64℃下回流反應12h。冷卻，依次緩慢加入蒸餾水(2mL)，15％氫氧化鈉(2mL)，蒸餾水(6mL)，混合物激烈攪拌30min，減壓過濾，用二氯甲烷洗濾餅至淺白色。濾液加入蒸餾水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×2)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得到黃色粘稠油狀物(740mg，68.9％)。
實施例11N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺將氫化鋁鋰(205mg，5.4mmol)溶于四氫呋喃(20mL)中，于攪拌回流下(64℃)，在30min內滴加N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(1.07g，1.8mmol，)的四氫呋喃(30mL)溶液。滴畢，在64℃下回流反應12h。冷卻，依次緩慢加入蒸餾水(2mL)，15％氫氧化鈉(2mL)，蒸餾水(6mL)，混合物激烈攪拌30min，減壓過濾，用二氯甲烷洗濾餅至淺白色。濾液加入蒸餾水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×2)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得到黃色粘稠油狀物(0.3g，90.22％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.45(m，2H，-Pm-H)，8.19-8.11(m，1H，-Nap-H)，7.81(m，1H，-Nap-H)，7.53-7.41(m，3H，-Ar-H)，7.38-7.31(m，2H，-Ar-H)，7.11-7.07(m，1H，-Ar-H)，6.97-6.89(m，2H，-Ar-H)，6.77(m，1H，-Ar-H)，4.94(m，1H，-OCH)，3.57-3.43(m，4H，(CH2)2NPh)，3.1 7-3.04(m，10H，-CH2NCH2，-CH2N(CH2)2)，2.73(m，3H，-NCH3)，2.63(m，2H，-OCHCH2)，1.81-1.70(m，4H，-NCH2CH2CH2CH2N)實施例12N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺將氫化鋁鋰(205mg，5.4mmol)溶于四氫呋喃(20mL)中，于攪拌回流下(64℃)，在30min內滴加N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3(2-噻吩基)丙胺(1.07g，1.8mmol，)的四氫呋喃(30mL)溶液。滴畢，在64℃下回流反應12h。冷卻，依次緩慢加入蒸餾水(2mL)，15％氫氧化鈉(2mL)，蒸餾水(6mL)，混合物激烈攪拌30min，減壓過濾，用二氯甲烷洗濾餅至淺白色。濾液加入蒸餾水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×2)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得到黃色粘稠油狀物(0.18g，49.82％)。
實施例13N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(15b)將氫化鋁鋰(205mg，5.4mmol)溶于四氫呋喃(20mL)中，于攪拌回流下(64℃)，在30min內滴加N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3(2-噻吩基)-丙胺(1.07g，1.8mmol，)的四氫呋喃(30mL)溶液。滴畢，在64℃下回流反應12h。冷卻，依次緩慢加入蒸餾水(2mL)，15％氫氧化鈉(2mL)，蒸餾水(6mL)，混合物激烈攪拌30min，減壓過濾，用二氯甲烷洗濾餅至淺白色。濾液加入蒸餾水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×2)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得到黃色粘稠油狀物(0.18g，49.82％)。
實施例14N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(15c)將氫化鋁鋰(205mg，5.4mmol)溶于四氫呋喃(20mL)中，于攪拌回流下(64℃)，在30min內滴加N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)丙酰基]-N-甲基3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(1.07g，1.8mmol，)的四氫呋喃(30mL)溶液。滴畢，在64℃下回流反應12h。冷卻，依次緩慢加入蒸餾水(2mL)，15％氫氧化鈉(2mL)，蒸餾水(6mL)，混合物激烈攪拌30min，減壓過濾，用二氯甲烷洗濾餅至淺白色。濾液加入蒸餾水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×2)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得到黃色粘稠油狀物(0.12g，59.79％)。
實施例15N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3(2-噻吩基)-丙胺(15a)將氫化鋁鋰(205mg，5.4mmol)溶于四氫呋喃(20mL)中，于攪拌回流下(64℃)，在30min內滴加N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(1.07g，1.8mmol，)的四氫呋喃(30mL)溶液。滴畢，在64℃下回流反應12h。冷卻，依次緩慢加入蒸餾水(2mL)，15％氫氧化鈉(2mL)，蒸餾水(6mL)，混合物激烈攪拌30min，減壓過濾，用二氯甲烷洗濾餅至淺白色。濾液加入蒸餾水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×2)，干燥(無水硫酸鈉)，減壓蒸出溶劑，得到黃色粘稠油狀物(0.26g，37.69％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.19-8.13(m，1H，-Nap-H)，7.81(m，1H，-Nap-H)，7.50-7.42(m，4H，-Ar-H)，7.38-7.24(m，2H，-Ar-H)，6.97-6.89(m，6H，-Ar-H)，5.12-5.06(m，1H，-OCH)，3.80(s，3H，-OCH3)，3.51(m，4H，(CH2)2NPh)，3.25-3.00(m，10H，-CH2NCH2，-CH2N(CH2)2)，2.78-2.74(m，5H，-NCH3，-OCHCH2)，2.21-2.16(m，2H，-NCH2CH2CH2N)。
實施例16抗抑郁活性實驗通過測定受試化合物對標準品(3H-8-OH-DPAT與3H-paroxetine)與兩種受體結合的抑制率來評價抗抑郁活性，若受試化合物對標準品與受體結合均有抑制率，則說明受試化合物對兩種受體均具有親合性，從而具有抗抑郁活性。
1.膜的制備大鼠斷頭，冰上操作，迅速取腦皮層，稱重。加20倍體積的冰冷蔗糖溶液0.32mol/Lploytron 5檔10s勻漿，70g，4℃離心10min，棄沉淀，上清于45000g，4℃離心15min，沉淀用10倍體積的0.05mol/L Tris緩沖液混懸，37℃溫孵15min，然后于45000g，4℃再離心15min，沉淀加適量體積的組織貯存緩沖液懸浮，使濃度為50mg濕組織/mL，分裝，-20℃儲存備用。
2.化合物與5-HT1A受體結合實驗第一步各反應管分別加入放射性配體3H-8-OH-DPAT 100μL(終濃度1nmol/L)；第二步總結合管(TB)加入100μL試驗緩沖液，非特異性結合管(NB)加入50μL冷藥8-OH-DPAT(終濃度10μmol/L)和50μL試驗緩沖液，各化合物特異性結合管(SB)加入100μL受試化合物(終濃度10-6M)；第三步各反應管分別加入膜制備物200μL(終濃度10mg濕組織/ml)、及不同濃度的待試藥100μL，非特異性結合管另加一固定濃度的8-OH-DPAT 50μL(終濃度10μmol/L)第四步補充試驗緩沖液至總體積1mL(各反應管均設3個平行管，加樣時各管置于冰上)。
第五步將各反應管37℃溫孵15min，然后4℃，4000rpm離心10min；第六步各反應管重置于冰上，盡量吸除上清，加入冰冷的試驗緩沖液重懸沉淀，充分洗滌；第七步各反應管4℃，4000rpm再次離心10min，盡量吸除上清；第八步各反應管加入1mL無水乙醇重懸沉淀，并移入盛有5mL甲苯閃爍液的閃爍瓶中并混勻；第九步將閃爍瓶放入液閃計數儀計數。
化合物與5-HT轉運體結合實驗第一步各反應管分別加入放射性配體3H-paroxetine20μL(終濃度0.2nmol/L)；第二步總結合管(TB)加入100μL試驗緩沖液，非特異性結合管(NB)加入100μL冷藥fluoxetine(終濃度10μmol/L)，各化合物特異性結合管(SB)加入100μL受試化合物(終濃度10-6M)；第三步各反應管分別加入膜制備物200μL(終濃度10mg濕組織/ml)第四步補充試驗緩沖液至總體積1mL(各反應管均設2-3個平行管，加樣時各管置于冰上)。
第五步將各反應管23℃溫孵60min，然后4℃，4000rpm離心10min；第六步各反應管重置于冰上，盡量吸除上清，加入冰冷的試驗緩沖液重懸沉淀，充分洗滌；第七步各反應管4℃，4000rpm再次離心10min，盡量吸除上清；第八步各反應管加入1mL無水乙醇重懸沉淀，并移入盛有5mL甲苯閃爍液的閃爍瓶中并混勻；第九步將閃爍瓶放入液閃計數儀計數。
3.抑制率計算公式Inhibiting rate＝1-[(CPMSB-CPMNB)/(CPMTB-CPMNB)]％4.實驗結果
由結果可以看出，受試化合物對標準品與受體結合均有一定程度的抑制率，說明受試化合物對兩種受體都具有一定的親合性，從而都具有不同程度的抗抑郁作用。
權利要求
1.一種長鏈芳香哌嗪修飾的度洛西汀類似化合物，其特征在于結構式如下 其中Ar為 R2為氫、C1-C3的烷基、五元脂肪環、六元脂肪環、含S、N、O的五元雜環、含S、N、O的六元雜環、苯基、取代苯基、羥基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、鹵素、羧酸、酯、酰胺、硝基、腈基和三鹵甲基中的一種、兩種或三種；R1為氫、C1-C3的烷基或C1-C3的酰基；X、Y為C、S、N或O；Z為羰基或亞甲基；n＝1～4。
2.按權利要求1所述的長鏈芳香哌嗪修飾的度洛西汀類似化合物，其特征在于R2為氫、C1-C3的烷基、羥基、C1-C3的烷氧基、氨基、取代氨基、鹵素、羧酸、硝基、腈基和三鹵甲基中的一種、兩種或三種；X、Y為C或N；R1為氫或甲基；n＝1～3。
3.按權利要求1所述的長鏈芳香哌嗪修飾的度洛西汀類似化合物，其特征在于衍生物包括以下化合物N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺；N-[4-(3三氟甲基苯基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)丙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)丁酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)3(2噻吩基)丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丁基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3(2-噻吩基)丙胺；N-[4-(3-三氟甲基苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-嘧啶基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺；N-[4-(2-甲氧基苯基哌嗪)丙基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺。
4.一種按權利要求1所述的長鏈芳香哌嗪修飾的度洛西汀類似化合物的制備方法，其特征在于制備通式為 制備過程包括以1摩爾的度洛西汀或N-R1取代的度洛西汀和1～1.3摩爾的氯代酰氯在氯仿中于室溫在三乙胺或吡啶等縛酸劑存在下反應1～10小時生成酰胺；1摩爾的酰胺與1～1.5摩爾的芳香哌嗪發生烷基化生成長鏈芳香哌嗪酰胺，反應溶劑為乙腈、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺溶劑；1摩爾的長鏈芳香哌嗪酰胺用0.5～5摩爾的氫化鋁鋰在四氫呋喃中于回流下還原生成長鏈芳香哌嗪度洛西汀類似化合物。
5.權利要求1所述的長鏈芳香哌嗪修飾的度洛西汀類似化合物的應用，其特征在于該化合物是以其游離堿或鹽的形式用于制備抗抑郁癥的藥物，鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽或硫酸鹽的無機鹽，或者為三氟醋酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或馬來酸鹽的有機鹽。
6.按權利要求5所述的長鏈芳香哌嗪修飾的度洛西汀類似化合物的應用，其特征在于鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、草酸鹽、或馬來酸鹽。
全文摘要
本發明公開了一種長鏈芳香哌嗪修飾的度洛西汀類似化合物及制備方法和應用，屬于具有抗抑郁活性的藥物化學領域。所述化合物特征在于結構式如(Ⅰ)其中Ar為(Ⅱ)該化合物的制備過程包括度洛西汀或N－R
文檔編號C07D295/00GK1935808SQ20061015327
公開日2007年3月28日 申請日期2006年9月19日 優先權日2006年6月15日
發明者李愛軍, 劉東志, 周雪琴 申請人:天津大學