專利名稱：制備度洛西汀和相關化合物的方法
制備度洛西汀和相關化合物的方法
根據35U.S.C. § 119(e)，本申請要求2006年12月22日提交 的U. S.臨時申請序號60/871， 626的優先權，通過引用將其全部內容 引入本文。
背景技術：
本發明涉及制備度洛西汀及其相關化合物的方法，還涉及其中有 用的中間體。
度洛西汀藥學活性化合物，用作抗抑郁藥。化學上度洛西汀是式 (1 a)的S (+) -N-甲基-3- (1 -萘基氧基)-2-瘞吩丙胺，
、 S-
并且通常作為它的鹽酸鹽用于藥物組合物。以如CYMBALTA 的商 品名銷售的上市度洛西汀藥物劑型是包含多個含有度洛西汀鹽酸鹽的 腸衣包衣丸劑的膠嚢。據信實際上市丸劑的藥物劑型描述于Eli Lilly & Co的EP 693282 (US 5, 508, 276)。
EP 273， 658描述了各種3-芳氧基-3-取代的丙胺，包括度洛西汀 及其外消旋體。 一般反應流程可描述如下
6<formula>formula see original document page 7</formula>
通過2-乙酰基噻吩i與仲甲醛和二甲胺鹽酸鹽的曼尼希(Mannich) 反應，獲得起始的二甲氨基酮i。所述酮i被還原為羥基化合物^。還 原可以是立體選擇性的，也可以是外消旋的，或者所述外消旋體或混 合物可以被拆分。因此，光學異構體的混合物以及純或相對純的光學 異構體屬于上述式1和1。在與氟萘基團偶聯后，所得化合物經過脫 甲基化形成i;或k，如果使用立體選擇性中間體。可替代地，可通 過如拆分試劑、色鐠法等來拆分外消旋體i，從而形成h，也即度洛 西汀。Deeter等人在Tetrahedron Letters, 31(49)， 7101-04 (1990) 中更詳細地討論了該合成，并且在US 5, 362, 886 (EP 650965)、 EP457559、 WO 00-061540、 WO 03-97632 (EP 1506965)、 WO2004-056795 和W0 2006-045225中教導或提出了細化方法、變型、變體和/或改進。
但是，上述一般流程需要脫曱基化步驟。上述方法不太具備吸引力，原因是其脫甲基化步驟通常使用有毒性且有刺激性的卣代甲酸酯。
另外，化合物丄與i-氟萘的縮合通常伴隨手性的失去，盡管根據us
5， 362， 886通過使用/存在含鉀化合物可使手性的失去減至最小。W0 2004/005307描述了通過甲胺的下述應用來形成度洛西汀
<formula>formula see original document page 8</formula>
特別地描述了將外消旋體l拆分為異構體2i。可以通過與制備化合物i的情況中類似的曼尼希反應來制備化合物^。幾篇其它專利描
述了制備或使用這種化合物(參見W0 2004-031168、 WO 2004-005307、WO 2004-005239、 WO 2004-065376)。但是通過曼尼希反應來制備6有可能存在問題，原因是可以形成高水平的雜質比如二聚產物(氧代叔胺)。這可能是由于氨基氮上帶有易于副反應的氫。此外，所述化合物[是相對不穩定的化合物，尤其是游離堿形式。所以，使用堿性條件形成1_的還原方法具有低產率，并且當進行對映選擇性還原時具有低選擇性。
W0 03-070720描述了另一個變型，其中化合物3. 1首先轉化為氧代氨基曱酸酯i并隨后還原為相應的醇2。此還原可以是立體選擇性和/或其對映體可以拆分。所述氨基甲酸酯接著水解形成2，然后轉化為度洛西汀。該制備度洛西汀的反應可描述如下
優選的基團R是節基基團。所述化合物i明顯是上述丄到l的脫甲基化中的中間體。因此該方法也與其他使用脫甲基化步驟的方法一樣有類似缺點。
其它制備度洛西汀的方法公開于WO 2004-013123 、 US2003-0225153、 WO 2004-024708、 Chirality 2000， 12， 26-29、 Drugsof the Future 2000， 25(9)， 907-916、 Adv. Synth. Catal. 2003 ，354 ， 261 -274、 WO 03-97632、 WO 2004-005307、 WO 03-062219、WO 03-070720和JP 2004/123596。
盡管已進行了許多合成嘗試，還是需要方便又簡單的制備度洛西汀的方法。
9發明概要
本發明提供制備度洛西汀和相關化合物的方法，它使用方便的原料和新穎的中間體。
在第一方面，本發明提供式復化合物，
<formula>formula see original document page 10</formula>
及其酸加成鹽，特別是鹽酸鹽。
本發明的另一方面涉及制備式il化合物和/或其酸加成鹽的方
法，包含根據下述流程將式l化合物與N-甲基羥胺和甲醛反應。
<formula>formula see original document page 10</formula>本發明的另 一方面涉及這樣的方法，其中化合物復被轉化為式1化合物或其藥學上可接受的鹽。例如，可通過下述任意路線完成所述
轉化在括號中表示化合物i^因為它可在典型縮合反應條件下原位轉
化為化合物！_，例如經由化合物ii從化合物ii一步轉化為i。化合物i、 2、 H和il包括外消旋體和單獨的R-或S-對映體，以及對映體的混合物。在任一化合物2、 1L和il中S-對映體有優勢從而直接形成度洛西汀j^。因此，任一合成步驟，無論什么時候只要它提供外消旋體或對映體的混合物，就可附帶包含拆分外消旋體(或對映體的混合物)為單獨對映體的進一步的步驟。這包括形成化合物L的最終步驟；即如需要，化合物JL可拆分為ii。
中間體jJL和il，尤其是其單獨對映體和最尤其是其(s)-對映體
及其酸加成鹽，形成本發明的另一特定方面。
發明詳述
如本文所用，除非特別指明，全部結構式包括全部可能的空間構
型。特別地，有兩種對映體的結構式包括外消旋混合物以及R和S形式的其他混合物和單獨的R-和S-對映體。為明確起見，以文字或結構式指明具體對映體表示所述化合物是相對地對映體純，具有不超過
10%的另一種對映體，通常5%或更少，更通常3%或更少，常常1%或少。在某些實施方式中，所述單獨對映體如式jJL希望是高純度的，具有0. 5%或更少、更優選0. 2%或更少和甚至0. 1%或更少的另一種對映體。
本發明基于所述發現可以按使用式1新型原料的方法制備式i化合物和特別地其(S)-對映體，即式k的度洛西汀。
可通過從已知的式l化合物起始的簡單反應制備式il化合物，其中所獲產物的產率和純度通常高于制備原料l的類似方法。存在與氮原子相連的羥基從而使后續步驟中在所述氮原子上的副反應減至最少，與出于同樣目的使用第二個甲基相比(例如在已知中間體i中)，可以用更方便的方法在需要時將其除去。
在曼尼希反應條件，即在甲醛存在下和酸性催化下，可通過式2化合物與N-甲基羥胺縮合制備式復化合物。盡管羥胺的化學性質和反應性不同于該相應胺，發現N-曱基羥胺可以在基本上與使用甲胺和二甲胺相同的條件下進行曼尼希反應。通常，優選較低的溫度以使反應成功進行。在典型方法中，乙酰基噻吩2、曱醛(優選多聚曱醛)和N-甲基羥胺(優選是鹽酸鹽和/或分開加入酸如鹽酸)在50-IOO'C下(適宜地在回流條件下)于適宜溶劑如低級醇比如乙醇中反應。
式ll化合物可以從反應混合物中作為酸加成鹽形式分離出來。選擇酸來形成這種鹽是不受特別限制的。優選將化合物作為鹽酸鹽分離出來，其可以形成穩定結晶化合物。
所述酸加成鹽， 一旦制備出來，就可以用堿在適宜溶劑如水中通過常規中和反應轉化為化合物il的游離堿。所述化合物復不溶于水并因此可以從含水環境中作為固體沉淀分離出來。無需任何特別的純化步驟，即可如此獲得式il化合物，具有高純度，通常純度高于98%,以及很高的產率。游離堿il據信在固態比如已知的化合物i更穩定。
所述化合物包括其酸加成鹽(比如鹽酸鹽)是用于制備通式i特別是k化合物及其鹽的適宜又有利的原料。應注意，在本發明范圍內，結構式1包括外消旋化合物和其任意單獨對映體，特別是式j^的度洛西汀。
所述化合物H可通過各種路線轉化為式1_化合物或其鹽。下文描 述幾種變型。
在變型A中，通過除去與氮原子連接的羥基將化合物il轉化為化 合物(6)。
,NH隱CH，
12 $
這可以通過水解，即通過將化合物ll與鋅或鋁和酸，優選乙酸， 在含水介質中反應來完成。所述化合物i可從反應混合物中以游離堿 或酸加成鹽分離出來。
在后續步驟中，通過已知方法如在與1-自萘縮合后還原為l將化 合物^進一步轉化或"轉變"為式1_化合物，特別是式k的度洛西汀。
在更優選的變型B中，首先將化合物復轉化為通式il的化合物。
OH
is ii
所述式11_包含外消旋體化合物及其任意對映體，特別是s-對映 體(s-ii)
、s,
OH
(s-ii)
通式1L的化合物可以通過還原C=0雙鍵由化合物il制得。可使 用任意有用的還原劑，例如氫化催化劑存在下的氫氣，或化學還原劑 如乙硼烷、氬化物，例如硼氬化物如硼氬化鈉或氬化鋁，或鋅等。通
性的，即可特別地或某種程度上產生所述化合物iL的單獨對映體。如 果產生了外消旋體化合物，或如果所述還原的對映體選擇性不夠，可 以在還原后將所述外消旋體拆分為對映體，優選目標是獲得所述s-對
13映體(S-11)。適宜的拆分方法包含形成并拆分一對由手性酸制得的非 對映體鹽。適宜手性酸的實例包括酒石酸、0， o-二苯甲酰基酒石酸、 0， 0-二甲苯酰基酒石酸、杏仁酸、樟腦磺酸和二亞異丙基-2-酮古洛糖 酸，其中可以使用所述手性酸的任意對映體。例如，可以通過用 2， 3: 4， 6-二亞異丙基-2-酮-L-古洛糖酸拆分化合物(ll)獲得化合物 (S-ll)。
關于整個方法的優選最終產物，即式k度洛西汀，通過對映選擇 性還原化合物il優選地還原產生單獨的對映體，優選所形成醇11_的 S-對映體。使用結構上類似的原料上或i的各種還原方法以及或多或 少具有對映選擇性的還原方法已知于現有4支術(例如W0 2004-031168; Angew. Chem. Int. Ed. 2005， 44， 1687-1689)中。這些方法可以類似 地用于化合物il的情況中。然而，更優選地，使用新的對映選擇性還 原方法，其包含在(R)-甲基-CBS-氧雜硼咬(oxazaborolidine) (=(R)-3, 3-二苯基-l-甲基吡咯烷并[1， 2-c] -1， 3, 2-噁唑硼烷(oxazaborole))催 化下用硼烷進行還原
一般還進一步存在路易斯酸。(R)-甲基-CBS-氧雜硼啶是已知且可 商購的化合物。為了獲得足夠的對映選擇性，有利地加入至少一摩爾 當量的路易斯酸，這阻斷羥胺的自由電子對。適宜的路易斯酸是例如 硼酸三甲酯。適宜的反應溶劑是四氫呋喃。
可通過對反應混合物的常規處理分離出化合物(S-ll)。如果所分 離出的產物的對映體純度不足以用于后續合成步驟，可以通過用光學 活性酸形成式ll對映體混合物的鹽的溶液并隨后從所述溶液中沉淀 出希望的S-對映體來提高純度。
如果在(S)-甲基-CBS-氧雜硼啶催化下還原，上述硼烷還原也可以 用來制備il的鏡像對映體，即(R-ll)。
式il化合物，包括外消旋體、對映體混合物和單獨的對映體，可以從反應混合物中作為游離堿或酸加成鹽分離出來，優選為固態。通 式il化合物可以通過幾種路線轉化為式1_化合物。
例如，與化合物il中的氮相連的羥基可以通過氫解除去從而產生
化合物7。
通過內部形成的氬，例如通過鋅與酸的反應形成的氫來進行適宜 地上述氫解。乙酸是適宜的酸并且還可以充當反應溶劑。在優選方面， 化合物il的單獨對映體，特別是式(S-11)的S-對映體，有利地用作 原料，提供基本不外消旋化的通式l化合物的單獨對映體(化合物(S-7) 或(R-7))。可替代地，化合物l的單獨對映體可以通過拆分外消旋化 合物l來獲得，其如果使用化合物il的外消旋原料可通過上述氬解產 生。此拆分方法優選基于拆分與手性酸的非對映體鹽對，其實例已知 于現有技術中。
式L化合物，包括外消旋體、對映體混合物或單獨對映體，可以 分離為游離堿或酸加成鹽，比如鹽酸鹽或草酸鹽。通過已知方法，例 如與l-離萘縮合，將化合物L轉化為化合物i,特別是度洛西汀ii。 可替代地，式ll化合物可以經由通式il化合物轉化為化合物1。
根據il的構象，上述化合物ll可以作為外消旋體化合物或單獨 對映體如式(S-12)的S-對映體存在。(S-12)
通式1^_化合物可以通過通式11化合物與i-卣萘，特別是i-氟萘 的縮合來獲得。在式i或i原料結構類似的情況下，反應條件可以類 似于現有技術中所公開的條件。通式il化合物隨后通過氫解反應轉化 為式l化合物。
發現上述兩步縮合和隨后的氫解可以在一步方法中進行。在制備 度洛西汀分子現有技術中使用的常規條件下，也即在通式1L化合物在
氫化鈉存在下與l-氟萘縮合的條件下，所述0H-基團被容易地氫解從
而產生化合物1,而不需要分離化合物il或隨后添加任何其它試劑。
這樣一來，與萘部分的縮合和保護OH-基的除去都在一個方法步驟中 實現。這樣的過程是化合物il例如作為不分離中間體的優選應用。不 過化合物il也可根據需要分離。
當將單獨對映體il(或"與l-囟萘進行縮合時，優選在鉀鹽存在 下進行縮合以將外消旋化降到最低。在U. S. 5， 362， 886中使用化合物 l的二甲基類似物提出了此觀點。適宜的鉀鹽包括苯甲酸鉀、乙酸鉀 和己酸鐘。
在第三種變型c中，化合物n可直接轉化為化合物i，即與c=o
鍵還原的同一步驟中進行N-OH-基團的氬解。隨后，通過已知方法例 如與l-囟萘縮合將化合物l轉化為式L化合物，特別是式k度洛西 汀。
式k度洛西汀可以從反應混合物中作為游離堿或酸加成鹽分離 出來，例如度洛西汀草酸鹽，可選地純化并根據需要轉化成藥學上可 接受的酸加成鹽，如現有技術中描述的鹽。通常度洛西汀轉化為度洛 西汀鹽酸鹽。當il到1_的轉化產生外消旋體或其它對映體混合物時， 可經由已知拆分方法進一步進行拆分從而獲得S-對映體，即度洛西 汀。本發明由下述非限制性實施例進一 步描述。 實施例1 制備化合物U
向配有回流冷凝器、攪拌器和氮氣入口管的50ml瓶中加料8. 0g 的2-乙酰基瘞吩、10 ml乙醇、7. 5 g的N-甲基羥胺鹽酸鹽、2. 5 g 多聚甲醛和0.05 ml的36 %鹽酸。在回流下攪拌該混合物。全部固 體溶解，在3小時之后用10 ml乙醇稀釋反應混合物，在水箱中冷卻 并與70ml丙酮混合。攪拌混合物30分鐘，濾去固體，用丙酮洗滌濾 餅，空氣干燥給出10. 35 g的iL鹽酸鹽。
將5. 1 g的i^鹽酸鹽溶于10 ml水，加入3. 15 g碳酸鉀的10 ml 水溶液。沉淀出白色晶體，用水洗滌濾餅，空氣干燥給出3. 7g的i^， HPLC相對純度是99. 1 %。
醒R確認了該結構。
實施例2
制備外消旋化合物ii
將3. 8 g化合物il溶于200 ml乙醇，加入溶于4 mL堿性水的 0. 74 g硼氫化鈉，在環境溫度下攪拌該混合物16小時。然后加入8 mL 丙酮，攪拌混合物1小時，加入20 mL水。混合物用20 mL乙酸乙酯 萃取兩次。合并的乙酸乙酯萃取物用鹽水洗滌，真空濃縮。冷卻沉淀 出晶體，過濾，空氣干燥給出2.5 g產物式ii,是黃色固體。
實施例3 制備化合物工
將0.47 g化合物il溶于6 ml冰乙酸與水(l:l v/v)的混合物， 形成淺黃色溶液。然后加入O. 39 g鋅，在5or;下攪拌反應混合物1 小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，用15%的NaOH水溶液堿化，蒸 發至干。固體用20 ml甲苯萃取。真空濃縮合并的曱苯萃取物，將殘余物溶于3 ml異丙醇，加入0. 22 g草酸的1 ml異丙醇溶液。過濾形 成的沉淀，用異丙醇洗滌濾餅，空氣干燥給出0. 39g式L化合物，是 草酸鹽。
實施例4
制備化合物i
在氮氣氛下，將2. 5 g化合物iL溶于50 ml的DMS0與20 ml四 氫呋喃的混合物。加入1. 40 g的60%氫化鈉，隨后加入0. 27 g己酸 鉀。在環境溫度下攪拌反應混合物1小時，加入2. 48 g的l-氟萘。 在60。C加熱反應混合物44小時。然后冷卻混合物，用50 ml水稀釋， 用30 ml曱苯萃取四次。合并的甲苯萃取物用20 ml鹽水洗滌。真空 下除去曱苯，將殘余物溶于20 ml異丙醇，加入1. 3 g草酸的10 ml 異丙醇溶液。加入50 ml二異丙基醚，過濾形成的沉淀，用二異丙基 醚洗滌，干燥后給出2.35 g化合物i，是草酸鹽。
實施例5
制備化合物(S-ll)
將0. 80 mL的1 M (R)-曱基-CBS-氧雜硼啶溶于12 mL無水四氫 呋喃并加入2. OmL的1. 1 M硼烷-四氫呋喃絡合物。攪拌溶液1小時， 然后用冰浴冷卻。在2小時期間，將3. 3g化合物復和3. 2 g硼酸三 甲酯溶于24mL無水四氫呋喃的溶液與24mL硼烷-四氫呋喃絡合物同 時添加。在環境溫度下攪拌反應混合物過夜。蒸發溶劑，殘余物用20 mL曱醇萃取三次，給出5. 5g油狀殘余物。部分殘余物(O. 70 g)在硅 膠填充柱上進行色譜法處理，用4 %甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，獲得 0. 38 g黃色油狀殘余物，aD = - 9. 26° (c = 0. 82，甲醇中)。
實施例6
制備化合物(R-ll)按照實施例5的條件，條件是使用(S)-甲基-CBS-氧雜硼啶，從 8.1 g化合物il得到5 g化合物(R-ll)， ee = 88 %。
實施例7
制備化合物(S-7)
將1. 36 g化合物(S-ll)溶于40 ml的50 %乙酸水溶液。加入2. 5 g鋅，在50。C攪拌1. 5小時。過濾反應混合物，用400 mL的15%氫氧 化鈉溶液堿化濾液，所獲混合物用50 mL乙酸乙酯萃取五次。合并的 乙酸乙酯萃取物用鹽水洗滌。真空濃縮乙酸乙酯層，提供3. 5 g殘余 物，將其與50mL甲醇攪拌，濾去不溶部分，將濾液蒸發至干，給出 1.25 g油狀殘余物。產率是定量的。
cu = -12.8。
(c = 0.60，甲醇中)。
實施例8
制備化合物(R-7)
在實施例7的條件下，從1.6 g化合物(R-11)荻得1.5 g化合物 (R-7)， ocD=13.1。
(c = 0.85，甲醇中)。
實施例9
從(S-l 1)制備(S)-度洛西汀草酸鹽
在氮氣氛下，將2. 3 g化合物(S-ll)溶于30mLDMSO和12mLTHF。 將0. 84 g己酸鉀溶于上述混合物，隨后加入1. 50 g的60%氬化鈉。 在環境溫度下攪拌反應混合物1小時，加入2. 5 g的l-氟萘。在60 。C下攪拌反應混合物6小時。然后冷卻反應混合物，用60mL水稀釋， 用20 mL甲苯萃取四次。合并甲苯萃取物，用30 mL鹽水洗滌。真空 下除去曱苯，將殘余物溶于30 mL異丙醇，加入l. 5 g草酸的溶液。 濾去沉淀固體，用異丙醇洗滌，空氣干燥，給出3.3 g粗產物。將產 物溶于熱的50 mL甲醇與1.6mL水的混合物。冷卻沉淀出晶體，過濾， 用曱醇洗滌，空氣干燥給出3.3 g度洛西汀草酸鹽，ee = 85% (通過HPLC測得)。通過NMR證實產物的結構。
實施例10
從(R-11)制備(R)-度洛西汀草酸鹽
在實施例9的條件下，從2. 5 g R-ll獲得1. 6 g的(R)-度洛西汀 草酸鹽，ee - 87%。
實施例11
從(S-7)制備(S)-度洛西汀草酸鹽
在氮氣氛下，將2. 24 g化合物(S-7)溶于28mLDMSO和4mLTHF。 將1. 0 g己酸鉀溶于上述混合物，隨后加入1. 8 g的60%氫化鈉。在 環境溫度下攪拌反應混合物1小時，加入2. 9 g的l-氟萘。在60。C下 加熱反應混合物6小時。然后冷卻反應混合物，用lOOmL水稀釋，用 50 mL甲苯萃取五次。合并曱苯萃取物，用30 mL鹽水洗滌。真空下 除去甲苯，將殘余物溶于40mL異丙醇，加入2. 52g草酸。過濾沉淀 出的固體，用異丙醇洗滌，空氣干燥給出3.5 g粗產物。將此產物溶 于熱的50mL曱醇與1.7mL水的混合物。冷卻沉淀出晶體，過濾，用 曱醇洗滌，空氣干燥給出3. lg度洛西汀草酸鹽，ee = 91% (通過HPLC 測量)。通過NMR證實產物結構。
實施例12
從(R-7)制備(R)-度洛西汀草酸鹽
在實施例ll的條件下，從1.4g (R-7)獲得l. lg (R)-度洛西汀 草酸鹽，ee = 96%。
實施例13 拆分化合物ii
將11. 4 g化合物讓溶于66 ml丙酮，力口入15. 9g 2， 3: 4， 6-二亞 異丙基-2-酮-L-古洛糖酸。攪拌上述反應混合物，然后放入冰箱中72
20小時。過濾白色沉淀，真空蒸發濾液。將殘余物溶于水，加入10ml 氨水，混合物用20 ml二氯甲烷萃取三次。合并的二氯甲烷萃取物用 鹽水洗滌，蒸發給出4 g產物。
上述提及的各專利、專利申請和期刊文章都通過引用全部并入本 文。已經描述了本發明，顯然可以用許多方式將其變化，所有這些變 型都被認為屬于本發明范圍，如下述權利要求所定義。
權利要求
1.式10化合物或其酸加成鹽。
2.選自式11和12的化合物及其酸加成鹽。
3. 根據權利要求2的化合物，其是式ll化合物的S-對映體和/ 或其酸加成鹽。
4. 一種方法，其包含將式il化合物或其酸加成鹽轉化為式l化合物或其藥學上可接受的鹽。
5.根據權利要求4的方法，其中所述轉化步驟包含還原所述式 10化合物或其鹽從而形成式1L化合物或其酸加成鹽。
6.權利要求5的方法，進一步包含拆分對映體混合物以獲得式 (S-ll)化合物的步驟(s-H)。
7. 根據權利要求5的方法，其中所述還原是對映選擇性還原方 法，其提供式1L化合物或其鹽的S-對映體。
8. 根據權利要求7的方法，其中所述對映選擇性還原方法在(R)-曱基-CBS-氧雜硼啶催化和路易斯酸存在下用硼烷進行。
9. 根據權利要求8的方法，其中所述路易斯酸是硼酸三甲酯。
10. 根據權利要求8或9的方法，其中所述對映選擇性還原方法 在包含四氫呋喃或者由四氫呋喃組成的溶劑中進行。
11. 根據權利要求7-10的方法，其中所述轉化步驟進一步包含在 氫化鈉和任選的含鉀化合物存在下使所述式11_化合物的S-對映體與 1-氟萘化合物縮合，從而形成所述式1_化合物，為式k化合物或其藥學上可接受的鹽。
12. 根據權利要求5的方法，其中所述轉化步驟進一步包含在氫 化鈉存在下使所述式1L化合物與l-氟萘化合物縮合，從而形成所述 式L化合物或其鹽。
13. 根據權利要求12的方法，其中所述轉化步驟產生所述式i 化合物，為對映體混合物。
14. 根據權利要求12或13的方法，其進一步包含拆分所述對映 體混合物從而獲得式1jl化合物或其藥學上可接受的鹽。
15.根據權利要求5的方法，其中所述轉化步驟進一步包含 使所述式il化合物氬解從而形成式2_化合物或其鹽；以及使所述式l化合物與1-氟萘化合物縮合從而形成所述式jj匕合物。
16. 根據權利要求4的方法，其中所述轉化步驟包含還原所述式 il化合物從而形成式i化合物<formula>formula see original document page 5</formula>或其鹽以及將所述式i化合物轉化為所述式1_化合物。
17. 根據權利要求4-6的方法，其進一步包含使式l乙酰基噻吩與甲醛和N-羥基甲胺反應從而形成所述式JA化合物。
18. —種方法，其包含使式l乙酰基噻吩<formula>formula see original document page 5</formula>與甲醛和N-羥基甲胺反應從而形成式H化合物或其酸加成鹽。
19. 根據權利要求18的方法，其中所述化合物ll以固態從反應 混合物中分離出來。
20. 根據權利要求19的方法，其中所述化合物il作為鹽酸鹽分 離出來。
21. 化合物jj^、化合物il、化合物(S-ll)、化合物H和/或化合 物(S-12)或其酸加成鹽在制備化合物L或1^_中的用途。
全文摘要
式(10)化合物可用于制備度洛西汀。
文檔編號C07D333/16GK101657438SQ200780050077
公開日2010年2月24日 申請日期2007年12月19日 優先權日2006年12月22日
發明者B·戴梅克, K·伯斯皮斯里克 申請人:斯索恩有限公司