專利名稱：β-3受體配體及其治療用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及新穎的化合物，它們是(3-3腎上腺素受體，本發明還涉及這些化合 物的制備和治療用途或者作為所述受體的研究工具。發明背景1967年把(3腎上腺素受體分為(3-1和P-2。 80年代初期，發現在包括人在內的多 種物種存在一種新的腎上腺素受體，后來稱之(3-3腎上腺素受體(Proc. Nutr. Soc. l卿，48: 215-223)。(3-3腎上腺素受體在多種組織中表達，其中包括脂肪組織、心臟、子宮、膀胱 和腸，它在這些組織中調節不同的功能。已經合成了(3-3腎上腺素受體的激動劑和拮抗劑化合物，并且已發現，由激動 劑化合物激活該受體可誘導熱產生并增加對胰島素的敏感度；在不同動物模型中， 這些作用可減輕體重，舒緩糖尿病癥狀。還注意到，增強(3-3腎上腺素受體在內臟脂肪積聚物的功能能夠有利于增大脂 解作用，進而增大門非酯化類脂肪酸的通量，所以對肝的新陳代謝產生有害的影響。 事實上，非酯化類脂肪酸刺激極低密度脂蛋白(VLDL)的分泌和葡糖異生，并干擾胰 島素對肝的清除，引致血脂蛋白異常、葡萄糖耐受性和高胰島素血癥，對動脈血壓 產生影響。如上所述，關于激動劑和拮抗劑化合物已經有報導了，但迄今為止還未見有關 腎上腺素受體的反向激動劑的描述。發明內容本發明的一個目的是提供新穎的P-3腎上腺素受體的配體。 本發明的另一目的是提供具有(3-3腎上腺素受體的激動劑活性的新穎化合物。 發明的又--個目的是提供具有P-3腎上腺素受體的反向激動劑活性的新穎化合物。本發明的再一個目的是提供具有(3-3腎上腺素受體的拮抗劑活性的新穎化合
圖1所示為化合物la-lh的DELFIA測試結果。
具體實施例方式
根據第一方面，本發明的主題是通式(I)所示的化合物及其鹽和溶劑化物，
式中
R代表氫原子、羥基、垸氧基、烷基、甲醛肟基團(carbaldoxunegroup)或鹵素 原子；
R,代表氫原子或甲基；
R2代表氫原子、羥基、烷氧基、烷基、或鹵素原子；
R3、 R4各自獨立地代表烷基，或是R3代表氫原子，R4是烷基；
R5代表氫原子或垸基。
根據本發明，術語"垸氧基"指的是較低級的具有1至6個碳原子的直鏈或支 鏈烷氧基。優選的烷氧基是甲氧基。
根據本發明，術語"烷基"指的是較低級的具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈 烷基。優選的烷基是甲基。
本發明的"鹵素原子"指的是四種鹵素中任一種溴、氯、氟和碘；優選氯和溴。
本發明的"溶劑化物"指的是由本發明任一化合物與溶劑，例如與溶劑的一或 多個分子，形成的復合物，以便用來分離本發円的化合物。本發明的溶劑化物包括 水合物。
根據本發明的一優選方面，基團R位于苯基的對位和間位上。 根據本發明的另一優選方面，基團R是氫原子、羥基或者鹵素原子，優選氯原根據本發明另一優選方面，基團R,是氫原子或甲基。 根據本發明另一優選方面，基團R3是氫原子，基團R4是甲基。 根據本發明另--優選方面，基團R3和R4各自代表甲基。 根據本發明另一優選方面，基團R5是氫原子或者甲基或者乙基。
根據另一方面，本發明涉及通式(II)所示的化合物及其鹽和溶劑化物，
式中，
Y是CH或N;
Z是直接鍵或者基團-0-CH2-，其中氧原子與環鍵合；
n是0、 l或2，當n是l或2， X是N，當n是0， X是NH、 O或S;
Ro是氫原子、烷基、可任意取代的芳基、可任意取代的雜芳基、鹵素原子、-OH、 NH2、 -O-烷基、可任意取代的-O-芳基、可任意取代的-O-雜芳基，-NH-CO-R8、可 任意取代的NH-CO-芳基、可任意取代的-NH-CO-雜芳基、^^302-垸基、可任意 収代的NH-S02-芳基、可任意取代的NH-S02-雜芳基、NH-S02-R8、硝基；或者當 Y是CH時，R6是與苯環稠合的芳香族基團或者雜芳香族基團，形成萘基或咔唑基；
R7是R8S02-、可任意取代的R8CO-' -CO-芳基、可任意取代的-CO-雜芳基、可
任意取代的-S02-芳基、可任意取代的-S02-雜芳基；
當n是0，包含氮原子和X的結構是開環結構。 優選的通式(II)化合物包括那些n是2的化合物。
優選的通式(II)化合物包括那些n是2、 X是N的化合物。優選的芳基包括1-,2-萘基；2-，3-或4-甲氧基苯基;2-,3-或4-(鹵素)苯基;2-，3-或4-硝基苯基;2匿，3-或4-氨基苯基；2-,3-或4-烷基苯基；2-,3-或4-羧基苯基.。
優選的雜芳基包括吡啶-2-基;吡啶-3-基；吡啶-4-基;B引哚-2-基;卩引哚-3-基； fl引哚-4-基;B引哚-5-基;B引哚-6-基;吲哚-7-基；2-噻吩基;3-噻吩基;2-、 3-、 4-、 5-、 6-、 7-苯并呋喃基；2-呋喃基；3-呋喃基；2-、 4-、 5-、 6-、 7-苯并噻唑基；2-、 4—、 5-、 6-、 7-苯并咪唑基；2-、 3-、 4-、 5-、 6-、 7-、 8-喹啉基；l-、 3-、 4-、 5-、 6-、7-、 8-異喹啉基；l-、 2-、 3-、 4-咔咪基。
優選的通式(II)化合物是這樣的化合物Z是基團-0-CH2-，其中氧原子與環鍵 合，Y是氮原子或CH。
其他優選的通式(II)化合物是這樣的化合物其中Y是CH， R6是氫原子、羥基、
氨基、芐氧基或硝基。
其他優選的通式(II)化合物是這樣的化合物其中Y是CH， R6是與苯環稠合的 芳香族基團或雜芳香族基團，形成萘基或咔唑基。
其他優選的通式(II)化合物是這樣的化合物其中R6是用烷基(例如甲基)、芳基
(例如苯基)、雜芳基(例如噻吩基)取代的磺酰基氨基。
其他優選的通式(II)化合物是這樣的化合物其中R6是羥基或鹵素。
通式(I)和(II)所示的化合物的鹽當被給予人或動物時，必須是藥學上可接受的。 或者，當所述鹽被用來純化通式(I)或(II)的化合物、用作反應中間體或者用作通式(I)
或(II)的化合物作為卩-3腎上腺素受體的研究工具時，所述化合物不必是藥學上可接受的。
例如，本發明的有用鹽的例子是與堿金屬或堿土金屬形成的鹽，例如鈉、鉀、 鎂、鈣鹽等，或者是與胺形成的鹽，例如氨基丁三醇、氯代氫氧化物、溴化氫氧化 物、硫酸鹽、草酸鹽等。
以星號表示的碳原子是或者可能是手性碳原子。
具體地，帶有羥基的碳原子(下文也稱"位置a")始終是手性碳原子，通式(I)和(II) 的化合物可以是(R)或(S)形式或者是(R)/(S)形式的混合物。
此外，帶有基團R,的碳原子(下文也稱"位置Y")是手性碳原子，當通式(I)中Ri 不是氫，例如當R^甲基時，所述化合物可以是(R)或(S)形式或者是(R)/(S)形式的混合物。
通式(I)化合物中帶有基團R3和R4的碳原子(下文也稱"位置P")只有在該兩個基
團代表不同的取代基時，例如當R3是氫原子，R4是垸基或者當它們代表兩個不同
的垸基，該碳原子才是手性碳原子。在此情況下，所述碳原子可以是(R)或(S)形式 或者是(R)/(S)形式的混合物。
外消旋物、非對映異構體、對映體以及以任何相對比例混合的這些化合物都是 本發明的主題。
優選的本發明通式(I)所示的化合物如下
(±)2-[4-[2-(2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(la);2-[4-[2-((211)-2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(lb); 2-[4-[2-((2S)-2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(lc);
(±)_2-[4-[2-(2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]丙酸(Id);
(2S)-2-[4-[2-((2S)-2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]丙酸(le);
(2S)-2-[4-[2-((2R)-2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]丙酸(If);
(2R)-2-[4-[2-((2S)-2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]丙酸(lg);
(2R)-2-[4-[2-((2R)-2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]丙酸(lh); 2-[4-[2-((2R)-2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(li);
(R)-2-[4-[2-((lS， 2R)-l-羥基-l-苯基丙-2-基-氨基)乙基]苯氧基]丙酸(lj);
(R)-2-[4-[2-((lS， 2S)-l-羥基-l-苯基丙-2-基-氨基)乙基]苯氧基]丙酸(lk); 及其鹽、其溶劑化物以及其與垸基形成的酯。 優選的本發明通式(II)所示的化合物如下
(S)-l-苯氧基-2-羥基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基]丙垸(2a) (S)小(4-羥基苯氧基)-2-羥基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基]丙烷(2b); (S)小(4-節氧基苯氧基)-2-羥基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基]丙垸(2c); (S)-l-(3-硝基苯氧基)-2-羥基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-萄丙烷(2d); (S)-l-(3-氨基苯氧基)-2-羥基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基]丙烷Pe); (S)-2-羥基-l-(3-甲烷磺酰基氨基苯氧基)-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-l-基] 丙烷(2f);
(S)-l-(3-苯磺酰基氨基苯氧基)-2-羥基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-l-基]丙 烷(2g);
(S)-2-羥基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-l-基]小(3-噻吩磺酰基氨基苯氧基) 丙垸(2h);
(S)-2-羥基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-l-基]-l-(萘-l-基氧基)丙烷(2i); (S)小(咔嘩l-4-基氧基)-2-輕基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)呢嗪-l-基]丙垸(2j);
及其鹽和其溶劑化物。
通式(I)和(II)所示的化合物對P-3腎上腺素受體具有令人感興趣的活性。 通式(I)和(II)所示的化合物作為(3-3腎上腺素受體的配體的用途是本發明另一 個主題。
更具體地，通式(I)所示的化合物，其中帶有羥基的手性碳原子是(R)形式'通常 對(3-3腎上腺素受體具有激動劑活性或部分激動劑活性。例如，通式(I)的化合物(2S)-2-[4-[2-((2R)-2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]
丙酸(lf)是特別有效的P-3腎上腺素受體的激動劑。
令人驚訝的是，己發現(±)2-[4-[2-(2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基
內酸(la)具有p-3腎上腺素受體激動劑的特性，但與其手性原子的構造無關。 因此，根據另一方面，本發明涉及如下化合物 (±)-2-[4-[2-(2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(la), 2-[4-[2-((2R)-2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(lb)， 2-[4-[2-((2S)-2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(lc)，
及其鹽、溶劑化物或者其垸基酯衍生物作為p-3腎上腺素受體激動劑在治療肥胖、
糖尿病、膀胱過動癥、腸潰瘍-發炎疾病、心衰竭、焦慮癥、抑郁癥以及早產的用途。 此外，已經發現一些通式(I)的化合物具有(3-3腎上腺素受體的反向激動劑活性，
它們代表本發明的優選方面。
具體地，通式(I)化合物，其中帶有羥基的手性碳原子是(S)形式，例如 (2S)-2-[4-[2-((2S)-2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]丙酸(le); (2R)-2-[4-[2-((2S)-2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]丙酸(lg);
及其鹽、溶劑化物和烷基酯，表現(3-3腎上腺素受體的反向激動劑活性，可用來制
備治療代謝綜合癥、心衰竭以及預防各種病源(例如腫瘤及其他)的惡病質的藥物中
的用途。
另外，本發明具有(3-3腎上腺素受體的反向激動劑活性的化合物可用作所述受 體的研究工具(也稱"實驗室工具")。
本發明另一個主題是p-3腎上腺素受體的反向激動劑在制備治療代謝綜合癥、 心衰竭和惡病質的藥物中的用途。
本說明書的實施例部分也報導了藥理學試驗結果。
通式(I)的化合物可通過如下方法制備，包括
使通式(in)所示的化合物，其中R和R,如上所定義，與通式(IV)所示的化合物進行N-烷基化反應，
R3、 R4
COORK
其中R2、 R3和R4如上所定義，R5是烷基，Hal代表鹵素原子，較佳為溴原子 或氯原子，任選地水解得到通式(I)所示的化合物，其中Rs是氫原子。
Z是-CHrO-的通式(II)所示的化合物可通過如下方法制備，包括使通式(V)所 示的化合物，
(V)
其中R6和Y如上所定義，與通式(VI)所示的化合物，
H—NVfX—R7 l J n
(VI)
其中R7、 X和n如上所定義，在合適的溶劑中加熱進行反應。 Z是直接鍵的通式(II)所示的化合物可通過如下方法制備，包括使通式(VII)所示 的化合物，
OH
,Hal
(VII)
其中R6和Y如上所定義，Hal是鹵素原子，與通式(VI)所示的化合物，
(VI)其中R" X和n如上所定義，在合適的溶劑中加熱進行反應。
通式(ni)、 (iv)、 (v)、 (vi)和(vii)所示的化合物可按照己知的方法制備。例如，
其中一些制備的例子可參見本說明書的實施例部分。
作為藥物的用途，通式(I)和(II)所示的化合物可制成藥物組合物形式。 根據其中一方面，本發明還包括藥物組合物，它們含有通式(I)和(II)所示的化合
物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的一種作為活性成分，任選地可摻合一或個合
適的惰性賦形劑。
本發明的藥物組合物優選地以劑量單位形式給予。每個劑量單位包含的通式(I) 和(II)的化合物的數量適合規定的閂劑量。每個劑量單位根據可預見的劑量和類型來 適當地制備。
根據病人的年齡、體重和健康狀況、疾病的性質和嚴重性以及給藥的方法而可 以很大幅度地調整劑量，這可由處方藥物的醫生來決定。
適當的單位給藥形式包括口服形式，例如片劑、膠囊、粉劑、粒劑和溶劑或其 口服懸液，舌下和口腔形式、皮下、肌內或靜脈給藥形式、鼻內或眼內形式、直腸 給藥形式，可與必要的藥學賦形劑一起制備。
用來制備藥物組合物的典型賦形劑、賦形劑與活性成分的含量比例和制備藥物 組合物的方法可由本領域技術人員適當地選擇。有機或無機物質、固體或液體物質
可用作藥物賦形劑。藥物賦形劑的量通常是活性成分重量的1%至99%(重量)。
制備固體藥物組合物的賦形劑的例子包括，例如，乳糖、糖精、淀粉、滑石、 纖維素、糊精、高嶺土、碳酸鈣等等。制備口服的液體組合物的常規惰性稀釋劑可 采用水或植物油等。液體組合物除了包括惰性稀釋劑之外，也可包含輔助劑，例如 潤濕劑、懸浮劑、甜味劑、香味劑、染色劑和防腐劑。液體組合物也可包含在可吸 收材料如明膠的膠囊中。制備腸胃外給藥(例如注射用和栓劑)的溶劑或懸浮技術手 段包括水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、卵磷脂的油酸乙酯等等。用作栓劑的材料 基質例如包括可可油。
以下是闡述本發明的非限制性實施例。
實施例部分
通式(I)的化合物
實顏/
向-2-/^/^卩-求基-2-趕基^基賨萄乙^苯育萄-2-伊基/^^S潔f")把化合物2-[4-(2-溴乙基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯和外消旋2-氨基-l-苯基乙醇 以大約等摩爾比混合在無水N，N-二甲基甲酰胺中，在氮氣氣氛和70。C下攪拌70小 時。向反應混合物加入乙酸乙酯，混合物用飽和NaCl溶液洗滌，Na2S04干燥。真 空除去溶劑，柱層析法(硅膠，石油醚/乙酸乙酯=8: 2)分離產物。得率為80%。 FT-IR (液膜)3600-3100， 3060， 3032， 2989， 2935， 2854, 1733， 1611， 1509， 1454， 1383， 1266， 1235' 1179， 1144， 1026， 914， 850， 736， 702 cm-1。 'NMRs (300 MHz, CDC13， d)): 1.24 (t， J = 7.1Hz， 3H， OCH2CH3)， 1.56 (s， 6H， C(CH3)2)， 2.70-2.96 (m， 6H, CH2CHOH， CH2NH， CH2CH2NHNH), 3.90-4.10 (bs， 2H， OH禾卩NH: 與重水交換)，4.22 (q， J = 7.1Hz， 2H, OCH2CH3)， 4.75 (dd， J = 9.2禾卩3.4 Hz， 1H， CHOH)， 6.75-6.78 (m， 2H，芳香質子)，7.00-7.03 (m， 2H，芳香質子)，7.23-7.33 (m， 5H，芳香質子)。13CNMRs(75MHzCDCl3， S): 14.31, 25.58， 35.54， 50.88， 57.12， 61.62， 71.82, 79.31， 119.67， 126.03， 127.73， 128.60， 129.54， 133.46， 142.84， 154.03, 174.59. GC-MS (70 eV)m/z (int. rel.): 353 [(M-18)+， 4]， 298 (11)， 264(100)， 238(9)， 235 (7)， 150 (25)， 132(68)， 121(44)， 107(24)， 91(11), 77(12)， 43(8)。
分析(C22H29闊C， H， N。
實雄2
向-2-^-口Y2-孝基-2-羥基z募竟—萄乙萄,賓萄/^麼z;^幼
把化合物2-[4-(2-溴乙基)苯氧基]丙酸乙酯和外消旋2-氨基-l-苯基乙醇以大約 等摩爾比混合在無水N，N-二甲基甲酰胺中，在氮氣氣氛和70°C下攪拌70小時。化 合物用乙酸乙酯稀釋并用飽和NaCl溶液洗滌，Na2S04干燥。真空除去溶劑，柱層 析法(硅膠，二氯甲烷/乙醇=40: 1)分離產物。得率為49。/。。FT-IR(液膜):3600-3100， 3058， 3022, 2986， 2935， 2855， 1750， 1669， 1612， 1581， 1511， 1449， 1375， 1292， 1239， 1135， 1050, 1014, 826, 733， 702 cm-1。 'NMRs (300 MHz CD Cl3， S): 1.23 (t， J = 7.1Hz， 3H， OCH2CH3)， 1.58 (d， J = 6.8Hz， 3H， CHCH3)， 2.66-3.00 (m， 6H， CH2CHOH， CH2NH， CH2CH2NH)， 4.20 (q， J = 7.1 Hz， 2H， OCH2CH3)， 4.70 (q， J = 6.8 Hz， 2H， CHCH3)， 4.86 (dd， J = 9.3禾B 3.3 Hz， 1H， CHOH)， 5.10-5.30 (bs， 2H， OH禾n NH:與重水交換)，6.74-6.82 (m， 2H，芳香質子)，6.97-7.12 (m， 2H，芳香質子)，7.24-7.35 (m， 5H，芳香質子)。13C麗Rs (75 MHz CD Cl3， S): 14.35， 34.29， 50.50， 56.52， 61.47， 66.05， 72.90， 115.51， 126.03， 127.86, 128.66， 129.94， 131.84， 142.28， 156.52， 172.47. GC-MS (70 eV) m/z (int. rel.): 339 [(M-18)+' l]，284 (4)， 250(100)， 221 (24)， 207 (7)， 176(10)， 150(14)， 147(14)， 132 (69)， 121 (19)， 107 (18)， 105 (14)， 104 (10)， 103 (11)， 91 (10)， 77 (14)， 43 (9)。分析(C21H27N04): C， H， N。
實層,
參照實施例1或2的步驟，但采用適當的通式(III)和(IV)所示的化合物，得到以
下化合物
"-一Vww:,蕃-2-經基z基意—萄z著/孝賓萄伊基^麼乙潔^卩實應辨
得率為64%。 [a]D=-32.1(c=1.0， CHC13)。分析數據與(2a)的數據相同。 W:卩W③-2-孝基-2-羥基Z著翥萄Z基/孝奢萄-2-伊基^"激乙^ W ^T盧伊/ 力
得率為61%。 [a]D =+32.0 (c= 1.0， CH Cl3)。分析數據與(2a)的數據相同。 05入2-^-^-"25」-2-苯募2-羥基乙基富萄乙萄苯奪基^激伊激問(^實應辨5J
得率為31%。 [a]D =+11.8 (c = 0.95， CHC13)。 FT-IR(液膜)3600-3200, 3029， 2987， 2937， 2885， 1752， 1612， 1585, 1512, 1451， 1426， 1377， 1348， 1299， 1250， 1207， 1181, 1137， 1100， 1071， 1047， 825， 758， 700 cm-1。 ^MRs (400 MHz CDC13， S): 1.57 (d， J = 6.7 Hz, 3H， CH CH3)， 2.69-2.93 (m, 6H， CH2CHOH， CH2NH， CH2CH2NH), 3.45-3.64 (bs， 2H， OH和NH:與重水交換)，3.71 (s， 3H， O CH3)， 4.70 (q， J = 6.7 Hz， 2H， CH CH3)， 4.74 (dd， J = 9.3和3.2 Hz， 1H， CHOH)， 6.75-6.77 (m， 2H,芳香質子)，7.03-7.05 (m， 2H，芳香質子)，7.21-7.24 (m, 1H， 芳香質子)，7.27-7.32 (m， 4H，芳香質子)。l3C NMRs (100 MHz CD Cl3， 5)18.83， 35.05， 50.79， 52.56， 56.91， 71.53， 72.81, 115.36' 126.03， 127.80' 128.63， 129.99， 132.50， 142.51， 154.31， 173.01. GC曙MS (70 eV) m/z (int. rel.): 325 [(M隱18)+' 9]， 325 (41)， 324 (25)， 238 (31)， 206 (24)， 193 (40)， 147 (30)， 134 (30)， 132 (100)， 130(21)， 120(20)， 107(44)， 106(21)， 105 (50)， 104(45)， 103 (30)， 91 (69)， 90(20)， 78 (20)， 77 (38)， 70 (25)， 51 (19). MS-ESI m/z (%): 344 [M+H]+ (100%)。分析 (C20H25NO4): C， H， N。
〖2》-"Z^;求基；秀基Z募嚴萄Z萄未禽萄/^凝伊激仿卩實處辨6」
得率為47%。 [a]D =-58.5 (c= 1.05， CHC13)。分析數據與(e)的數據相同。. r2/ WWCZS,;末基-2-凝基乙基賓萄Z萄求奢萄^廢Z潔fe) (^T應辨7)得率為66%。 [(x]D =+55.6 (c= 1.01， CHC13)。分析數據與(d)的數據相同。
2-"^ )-2-苯募2-翌基Z基氮萄Z萄苯奢基乂^麼Z^ W r實應辨》 得率為54%。 [a]D =-6.9 (c = 0.96， CHC13)。分析數據與(d)的數據相同。
孺辨
卩-復者基>2-秀基乙基翥基)乙萄苯奪萄-2-伊基/^"凝Z^ " 把碘化鉀(158 mg， 0.95 mM)加入到化合物乙基2-[4-(2-溴乙基)苯氧基]-2-甲基 丙垸(500g， 1.59mM)與無水DMF(16ml)中。懸液在110°C攪拌30分鐘，然后加 入NaN3 (382 mg， 5.87 mM)。通過GC分析監測反應的進行，14小時后加入乙酸 乙酯終止反應，用水洗滌有機相。對粗反應產物用柱層析法(硅膠；流動相乙酸乙 酯/石油醚=3: 7)處理，分離產物。得到357mg乙基2-[4-(2-迭氮基乙基)苯氧基]-2-甲基丙烷， 為黃色油(得率為97%)。 FT-IR(凈相)3439， 3328， 2981， 2921， 2871， 2099， 1733， 1611， 1510， 1464， 1381， 1366， 1347， 1281， 1237， 1178， 1140， 1024， 972， 909， 850， 836， 768 cm-l; 1H NMRs (400 MHz CD Cl3， 5): 7.07-7.05 (d， 2H， J = 8.6Hz，芳香質子)；6.79-6.76 (d， 2H， J = 8.6Hz，芳香質子)；4.24-4.18 (q， 2H' J = 7.1Hz， CH2CH3); 3.45-3.41 (t， 2H， J = 7.2Hz， CH2C6H4); 2.82-2.78 (t， 2H， J = 7.2Hz， CH2N3); 1.56 (s， 6H， C(CH3)2); 1.24-1.21 (t' 3H' J = 7.1Hz， CH3CH2)。
把10% Pd/C (16 mg)加入到乙基2-[4-(2-迭氮基乙基)苯氧基]-2-甲基丙烷(784 mg， 2.89mM)在甲醇(42ml)中的溶液中，懸液在5 atm氫氣和室溫下攪拌過夜，直
至物質消失[TLC(硅膠；流動相乙酸乙酯/石油醚=2: 8)]。過濾混合物，除去催化 劑，減壓除去溶劑。得到539 mg乙基2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]-2-甲基丙烷'為無 色油(得率為74。/。)。 FT-IR(凈相):3366， 2985， 2922， 2851， 1732， 1610， 1579， 1508， 1467， 1382, 1362， 1283， 1235， 1177， 1140， 1023， 971， 908' S36， 768 cm-l; lHNMRs(400MHzCDCl3， 5): 7.06-7.04 (d， 2H， J = 8.6Hz，芳香質子)；6.78-6.76 (d， 2H, J = 8.6Hz，芳香質子)；5.70-5.55 (m， 2H， NH2); 4.25-4.19 (q， 2H， J = 7.1 Hz， CH2CH3); 2.96-2.92 (t， 2H， J = 7.0Hz， CH2C6H4); 2.76-2.69 (m， 2H， CH2NH2); 1.56 (s， 6H， C(CH3)2); 1.26-1.22 (t， 3H， J = 7.1 Hz， CH3CH2) 。 13C NMRs (100 MHz CDC13， 5): 174.33， 153.84' 132.84' 129.42， 119.34， 79.04， 61.37， 43.07' 38.13， 25.32， 14.06。 MS-ESI m/z (%): 252 [M+H]+ (100)。 MS-MS (252): 235 (100)， 121 (13)。 使化合物乙基2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]-2-甲基丙烷(539 mg， 2,15 mM)和(R)-氧化苯乙烯(361g， 2.33mM)與無水甲醇(19ml)的混合物回流4天。通過GC分析監 測反應的進行，減壓除去溶劑。對殘留物用柱層析法(硅膠；流動相二氯甲烷/乙 醇=20: l)處理，分離產物。得到229mg2-[4-[2-((R)-2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基氨基) 乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯，為橙色油(得率為26%)。[oi]D=-16.9(C 0.811，CHC13). 1HNMRs(400MHzCDC13， S): 7.35 (s， 1H， NH); 7,22-7.18 (m， 4H，芳香質子)； 7.03-7.01 (d， 2H， J = S.6Hz，芳香質子)；6.76-6.74 (d， 2H， J = 8.6Hz，芳香質子)；
4.76- 4.73 (dd， 1H， J = 3.3和9.3 Hz， CHOH); 4,38 (bs， OH); 4.24-4.18 (q, 2H， J = 7.1Hz， CH2CH3); 2.94-2.70 (m， 6H， CH2CH2和CHOHCH2); 1.55 (s, 6H， C(CH3)2); 1.25-1.21 (t, 3H， J = 7.1Hz， CH3CH2)。 13C而Rs (100 MHz CD Cl3， 5): 174.27， 153.91， 144.43， 134.30， 132.53， 129.67， 129.95， 127.62， 125.94， 123.92， 119.39， 79.05， 70.42， 61.38， 56.37， 50.38' 34.62， 25.31， 14.06。 MS-ESI m/z (%): 406 [M+H]+(100)。 MS-MS (406): 388(100)， 274(7)， 235 (52)， 121(44)。
(R)-2-[4-[2-((lS， 2R)-l-羥基-l-苯基丙-2-基-氨基)乙基]苯氧基]丙酸乙酯(j)
使化合物(1S， 2R)-(+)-苯丙醇胺(194 mg， 1.0 mM)、乙基(R)-2-[4-(2-溴乙基)苯 氧基]丙烷(620 mg， 2.1 mM)與無水DMF (2.2 ml)在70°C攪拌2小時。然后冷卻反 應混合物，用乙酸乙酯處理，飽和NaHC03水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌。有機 相用無水Na2SCV干燥，過濾，減壓除去溶劑。通過柱層析法(硅膠；流動相CH2C12/ 乙醇=40: l)分離產物。得到225mg產物(得率為43。/。)，為黃色固體。Pf66.7-69.4 。Cs。 [ot]D =+19.6 (c 0.84， CHC13)。 FT-IR(凈相):3337， 2937, 2849， 1751' 1612， 1584， 1507， 1450， 1377， 1240' 1200, 1135, 1050， 1015' 824， 740, 703cm-l; lHNMRs (300MHz， CDC13， S): 7.40-7.20 (m， 5H,芳香質子)；7.11-7.08 (d， 2H， 芳香質子)；6.81-6.78 (d， 2H，芳香質子)；4.92-4.91 (d, 1H' J = 3.6Hz， CHOH); 4.74-4.67 (q， 1H， J = 6.7 Hz， CH3CHCOO); 4.24-4.17 (q， 2H' J = 7.2Hz， CH2CH3);
3.77- 3.66 (bs， 2H, OH和NH:與重水交換)；3.04-2.80 (m， 5H， CH3CHNH和 CH2CH2); 1.61-1.60 (d， 3H， J = 6.7Hz， OCHCH3); 1.26-1.22 (t' 3H' J = 7.2 Hz， CH3CH2); 0.85 (d， 3H， J = 6.6Hz， CH3CHNH)。 13CNMRs (75 MHz CD Cl3， S): 172.52, 156.48， 141.14， 132.13， 129.96， 128.38， 127.40， 126.19， 115.47， 72.91， 61.51， 59.10， 48.44， 34.84， 18.80， 14.37， 13.34. MS-ESI m/z (%): 372 [M+H]十(100); 394 [M+Na]十(39). MS-MS (372): 354 (100)， 221 (47)， 147 (17)， 121 (7)。對C22H29N04分豐i i十算C' 71.67; H， 7.87; N， 3.77。結果發i見C， 71.61; H， 7.59; N， 3.66。 實廢辨〃
W-W2—《M, 55H-伊募5-,募薪辟荒-2-廁Z萄苯奢萄/^麼Z游向
把化合物乙基(R)-2-[4-(2-溴乙基)苯氧基]丙烷(450mg， 1.5 mM)和(lR， 2S)-苯 丙醇胺混合在DMF (5 ml)中，在氮氣氣氛和70°C下攪拌72小時。然后，混合物用 乙酸乙酯稀釋并用飽和NaCl溶液洗滌，Na2S04干燥。減壓除去溶劑，柱層析法(硅 膠；流動相二氯甲烷/乙醇=40: l)分離產物。得到145mg乙基(R)-2-[4-[2-((lR， 2S)-l-羥基-l-苯基丙-2-基-氨基)乙基]節基]丙烷，為澄清黃色油(得率=52%)。 [ct]D =-0.6 (c 1.1， CH Cl3). FT-IR (凈相):3262, 3055， 2986， 2930， 1748， 1613， 1559， 1511， 1451， 1270， 1241，96' 1136' 1098' 1051， 1016' 743， 703 crrT1。NMRs (500MHz， CDC13， S): 7.32-7.22 (m， 5H，芳香質子)；7.1卜7.09(2H，芳香質子)； 6.80-6.78 (2H，芳香質子)；5.15-5.14 (d， 1H， J = 4.0 Hz， CHOH); 4.76 (bs， 2H， OH禾Q NH:與重水交換)；4.71-4.67 (q， 1H， J = 6.7Hz， CH3CHCQ); 4.22-4.18 (q， 1H， J=7.2Hz， CH2CH3); 3.71-3.67 (q， 1H， J = 7.0Hz， CH3CHNH); 3.20-2.91 (m， 4H， CH2CH2); 1.60-1.59 (d， 3H， J = 6.7Hz， OCH CH3); 1.25-1.20 (m， 3H， CH3CH2); 0.96-0.94 (m， 3H， J = 7.0Hz， CH3CHNH)。 13C NMRs (125 MHz CD Cl3， 5): 172.23， 161.34, 156.25， 129.69， 128.13, 127.60， 127.17， 126.10， 125.88， 115,22， 75.80， 72.62， 72.40， 61.23， 58.98， 49.72， 48.09， 34.28，8.51， 14.08。 MS國ESI m/z (%): 372 [M+H]+(100)。 MS-MS (372): 354(100)， 221 (55)， 147(24), 121 (7)。
把乙基(R)-2-[4-[2-((lR， 2S)-l-羥基小苯基丙-2-基-氨基)乙基]芐基]丙烷(140 mg， 0.38mM)加入到二碳酸二叔丁酯(156mg， 0.71 mM)在THF (5 ml)中的溶液中。 化合物在室溫攪拌48小時，通過TLC(硅膠；流動相乙酸乙酯/石油醚=h l)監 測，然后減壓濃縮。粗產物溶解在乙酸乙酯中，依次用10%檸檬酸溶液、飽和NaHC03 水溶液和飽和NaCl溶液洗滌。有機相用Na2S04干燥，過濾，減壓濃縮。對粗殘留 物用柱層析法(硅膠；流動相乙酸乙酯/石油醚=1: 9)分離產物。得到lllmgN-叔 丁氧基羰基N-[(R)-乙基2-[4-[2-((lR， 2S)-l-羥基-l-苯基丙-2-基-氨基)乙基]苯氧基] 丙烷，為黃色油(得率為66%)。 [a]D =+3.1 (c 0.66， CH Cl3)。 FT-IR (凈相)3409， 2982, 2935， 1808， 1754, 1686， 1511, 1453， 1397, 1372， 1302， 1241， 1213， 1163， 1119， 1070， 845， 876 cm-1。 ！NMRs (400MHz, CDC13， 5): 7.30-7.19(m， 5H，芳香質子)；7.01-6.99 (m， 2H，芳香質子)；6.78-6.75 (m， 2H，芳香質子)；5.15-5.14(d， 1H， J = 4.0Hz， CHOH); 4.89 (bs， 1H， CHOH:與重水交換)；4.68-4.62 (q， 1H' J = 7.1 Hz， CH]CHCO); 4.19-4.14 (m， 2H， CH2CH3); 3.60-2.59 (m' 5H， CH2CH2 和CH3CHNH); 1.56-1.55 (d， 3H， J = 6.8 Hz， OCHCH3); 1.40 (s， 9H， t-Bu); 1.22-1.19 (m， 6H， CH3CH2禾P CH3CHNH)。 13C NMRs (100 MHz CD Cl3， S): 172.50， 156.40， 142.8， 132.39， 130.03， 129.91， 128.32， 127.51， 126.36， 115.39, 80.34， 72.卯， 61.46， 50.85， 35.38， 28.65， 18.78, 14.34' 12.05 。 MS-ESI m/z (%): 494 [M+Na]+(100)。 MS-MS (494): 438 (17)， 394(100)。
把MsCl (0.8 ml， 0.6 mM)滴入5°C N-叔丁氧基羰基N-[(R)-乙基2-[4-[2-((lR， ZS)-l-羥基-l-苯基丙-2-基-氨基)乙基]苯氧基]丙垸(101 mg， 0.27 mM)和三乙胺(0.14 ml，.08mM)的溶液中。混合物室溫放置72小時[TLC (硅膠；流動相乙酸乙酯/ 石油醚=3: 7)]。接著，反應混合物用HC1 (1M)和飽和NaHC03水溶液洗滌。有機 相用無水Na2S04干燥，過濾，減壓除去溶劑。對粗反應產物用柱層析法(硅膠；流 動相乙酸乙酯/石油醚=3: 7)分離產物。得到108 mg(R)-2-[4-[2-((4S， 5S)-4-甲基 -5-苯基惡唑烷-2-酮)乙基]苯氧基]丙酸乙酯，為黃色油(定量得率)。[(x]D = +16.1 (c 1.05， CHC13)。 FT-IR(凈相):3063， 2985， 2930， 2253, 1751， 1612， 1512, 1458， 1417， 1377， 1266， 1238， 1200， 1135， 1017， 910， 826， 736 cm".'NMRs (400MHz, CDC13， S): 7.34-7.19 (m， 5H，芳香質子)；7.06-7.04 (m, 2H，芳香質子)；6.75-6.73 (m， 2H，芳香質子)；4.82-4.80 (d， 1H， J = 7.2Hz， CHC6H5); 4.68-4.63 (q' 1H' J = 6.8Hz， CH3CHCO); 4.20-4.14 (q， 2H， J = 7.1 Hz CH2CH3); 3.67-3,60 (m' 1H， CH3CHNH); 3.50-2.70 (m， 4H， CH2CH2); 1.57-1.56 (d， 3H， J = 6.8 Hz, OCHCH3); 1.22-U9(m， 6H， CH3CH2和CH3CHNH)。 l3C NMRs (100 MHz CD Cl3， S): 172.43， 157.57， 156.56， 138.05， 131.44， 130.06, 129.10， 129.01， 126.09， 115.44， 82.63, 72.86， 61.47， 59.63， 43.33， 33.06， 18.76， 17.78， 14.35。 MS-ESI m/z (。/。) 420 [M+Na〗+ (100)。 MS-MS (420): 420(14)， 392(100)， 376 (56)， 320(65)， 213(15)， 141(7)。
酸的制備(通式(II)所示的化合物，R5 = H)
把IN NaOH (8.4 ml， 8.4 mM)加入到4.2摩爾實施例1-10中任一種酯在THF (10ml)中的溶液中。混合物室溫攪拌l小時。真空除去THF,加入2NHCl至pH = 6。形成的沉淀溶解在水中，并用水洗滌。殘留物用丙酮處理，得到晶體產物。
由此，得到以下化合物問-2-~-/2.。-孝募2-翌基乙基禽萄2萄,奢萄-2-伊基/^虔(7" f實^W/"
Pf223。C(dec)，白色固體(得率為35%)。 FT-IR(KBr): 3650-3200， 3000， 2987, 2935， 2792， 1613， 1560， 1512， 1462， 1402， 1362， 1243， 1199， 1151， 837, 703 cm" 'NMRs (300 MHz DMSO-d6S): 1.38 (s， 6H， C(CH3)2)， 2.57-2.82 (m， 6H, CH2CHOH， CH2NH， CH2CH2NH)， 3.00-4.60 (bs， 3H， OH， NH禾口 COOH:與重 水交換)，4.72 (dd， J = 5.8和2.6 Hz， 1H， CHOH)， 6.69-6.72 (m， 2H，芳香質子)， 6.86-6.88 (m， 2H，芳香質子)，7.19-7.34 (m， 5H，芳香質子)。MS-ESI m/z (%): 344 [M+H]+(100%)。 MS-ESI m/z(%): 342 [M-H]-(100%)。分析(C20H25NO4): C， H， N。
2-/W2-苯募翌基乙基富萄Z萄求賓萄伊基^麼(7"卩實盧辨"」 Pf 232-233°C (dec.)，白色固體(得率為61%)。 [a]D =-21.3 (c = 0.34， CH3COOH)。 分析數據與(la)的數據相同。
^15^+>2陽~-/"2-^-求基-2-趕基乙基賓萄乙萄苯奪基/-2-伊基/^麼"c」(^r盧你") Pf 232-233°C (dec.)，白色固體(得率為45%)。 [a]D = +23.6 (c = 0.86， CH3COOH)。
分析數據與(la)的數據相同。
問-2f-/2-^-,募2-羥募乙基翥萄乙萄苯窩萄^發"刃廣實廢辨/5J
Pfl65-166。C，白色固體(得率為42%)。 FT-IR(KBr): 3600-3200， 2998， 2807， 1613， 1585， 1511, 1453， 1423， 1227， 1138， 1099， 1037， 932， 816， 747， 698 cm"。 'NMRs(500MHz乙酸-d43): 1.61 (d， J = 6.8Hz， 3H， CHCH3)， 3.06-3.08 (m' 2H， CH2CH2NH)， 3.27 (dd， J = 12.5禾口 10.7 Hz, 1H， CH2CHOH)， 3.31-3.37 (m' 2H， CH2NH)， 3.41 (dd， J=12.5禾口 2.5 Hz， 1H， CH2CHOH)， 4.84 (q， J = 6.8 Hz， 1H， CHCH3)， 5.26 (dd， J = 10.7和2.5 Hz， 1H， CHOH)， 6.86-6.88 (m， 2H,芳香質子)， 7.18-7.19 (m， 2H，芳香質子)，7.28-7.31 (m， 1H，芳香質子)，7.34-7.37 (m' 2H， 芳香質子)'7.39-7.41 (m' 2H'芳香質子)。13C NMRs (75 MHz CDC13， S): 17.84' 31.24， 49.56， 54.15， 69.45， 72.18， 115.50， 126.04, 128.43， 128.78， 129.76， 130.12， 140.26， 156.91， 176.99。 MS-ESI m/z (%): 330 [M+H]+(100。/。)。 MS-ESI m/z (%): 328 [M-H]-(100%)。分析(C19H23N04): C， H， N.。
^^+ww^s^-求募2-羥基乙基彖萄z萄苯禽萄/^激〃"^r游辨w
Pf202。C(dec.)，白色固體(得率為45%)。 [ot]D =+0.68 (c = 1.19' CH3COOH)。
分析數據與(ld)的數據相同。
降G-2-即YC-絲2-魏Z織萄Z萄賴萄臓仰Pfl93-194。C，白色固體(得率為41%)。 [a]D =-48.2 (c= 1.04， CH3COOH)。分 析數據與(ld)的數據相同。
,~-/2-,;錄2-魏乙基錢乙萄賴萄臓W溪雄^ Pfl93-194.5。C，白色固體(得率為65%)。 [a]D =+44.89 (c = 1.00， CH3COOH)。
分析數據與(ld)的數據相同。
^^-(9-2W2-(T2^-2-孝基墨2-經基z基富萄z萄苯窩萄/^激「w卩實應辨；力
Pf202。C(dec.)，白色固體(得率為48%)。 [a]D =-0.41 (c = 0.92， CH3COOH)。
分析數據與(ld)的數據相同。
2層/"ww-2-r3-禽苯萄；存募z基賓萄z募/孝奪基/;伊募/^凝f實嚴辨 ，.
把1N NaOH (1 ml， 0.99 mM)加入到乙基2-[4-[2-((R)-2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基 氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙烷(200mg， 0.49mM)在THF(2ml)中的溶液中。反應在 室溫下進行42小時。然后，減壓除去溶劑，滴入1MHCl至pH-6。形成沉淀物， 過濾，用水和乙醇洗滌3次。得到90 mg產物(得率為47%)。Pf 218.5-220.3 。Cs。 FT-IR (凈相)3465， 2998， 2930， 2778， 2454， 1892， 1614， 1557， 1511， 1463， 1432， 1403， 1361， 1243， 1198， 1151， 1028， 836， 782， 693， 607 cm-l; lH雨Rs(400 MHzCD3C00D， S): 7.42 (s， 1H， NH); 7.42-7.23 (m， 4H，芳香質子)；7.16-7.14 (d， 2H, J = 8.3Hz，芳香質子)；6.89-6.88 (d， 2H， J = 8.3Hz，芳香質子)；5.20-5.18 (m， 1H, CHOH); 3.44-3.24 (m， 4H， J = 7.1Hz, CH2NH CH2); 3.04-3.00 (m' 2H， CH2C6H4); 2.36 (s， 6H， C(CH3)2)。 13C NMRs (100 MHz CD Cl3， 5): 174.27， 153.91， 144.43， 134.30， 132.53, 129.67， 129.95， 127.62， 125.94, 123.92' 119.39, 79.05， 70.42， 61.38， 56.37， 50.38， 34.62， 25.31， 14.06。 MS-ESI m/z (%): 378 [M+H]+(100)。 MS-MS (378): 360(100)， 274(41)， 207(57)， 121(76)。對C20H23NO4Cl分析計算 C， 63.79; H' 6.14; N' 3.71。結果發現C' 64.06; H， 6.10; N， 3.98。 W;^f/"2-《仏2/^/-經基-/-苯基厚2-基-賓萄乙萄苯裒萄/^激0/丌實應02"
室溫下使乙基(R)-2-[4-[2-((lS， 2R)-l-羥基-l-苯基丙-2-基-氨基)乙基]苯氧基]丙 烷(210mg， 0.6mM)在1NNaOH (lmL)和THF (2mL)中的溶液磁力攪拌5小時。然 而，向反應混合物滴入2NHCl(2mL)。形成沉淀物，過濾，在甲醇中結晶析出，再 在熱丙醇中重結晶。得到白色固體(得率為44。/。)。 Pf 140°C (dec.)。 [a]D =+22.7 (e 0.50，甲醇)。FT-IR (KBr): 3417， 3301， 2923， 2852， 1735， 1614， 1555， 1513， 1456， 1384， 1241， 1136， 1084， 1049， 991， 827， 743， 704 cm-1。 ,NMRs (500MHz,CD3COOD' 5):0.76 (bs' 1H, COOH:與重水交換)；7.45-6.90(m' 9H'芳香質 子)；5.21-5.20 (d， 1H， J = 3.6Hz， CHOH); 4.92-4.88 (m， 1H， CH3CHCO); 3.56-3.54 (m， 1H， CH3CHNH); 3.34-3.33 (m， 4H， NHCH2禾卩OH); 3.07-3.03 (m, 2H， NHCH2CH2); 1.60-1.59 (d， 3H， J = 6.5Hz， CH3CHCOOH); 1.11-1.09 (d， 3H， J = 7.0Hz， CH3CHNH)。 13CNMRs(125 MHz CD Cl3，5): 176.33， 158.27， 141.64， 130.98， 130.92， 129.55， 128.92， 126.95， 116.61， 73.57, 71.59， 60.46, 52.77， 32.61, 18.84， 10.13。 MS-ESI m/z (%): 342 [M+H]+ (100)。 MS-MS (342): 342 (7)， 298 (4)， 270 (100)， 162 (2)。
,基船-基-錢Z萄泉,鄉州煤麟2" 使化合物乙基(R)-2-[4-[2-((4S，5S)-4-甲基-5-苯基惡唑烷-2-酮)乙基]苯氧基]丙烷 (108 mg， 0.27 mM)和KOH (75mg， 1.35mmol)在水(1 ml)和二惡烷(l ml)的混合物回 流36小時[TLC(洗脫液，乙酸乙酯/石油醚=8/2)]。混合物減壓濃縮，將殘留物溶解 在水中，然后加入2N HC1直至形成白色沉淀物(37 mg，得率為30%)。 Pf 145 。Cs (dec)。 [a]D =+5.8 (c 0,92， CHC13)。 FT-IR(KBr): 3057， 2981， 2928， 1745， 1511， 1451, 1422， 1236， 1130， 1098， 1015， 759， 701 cm-1 。NMRs (500MHz， CDC13， 5): 10.70 (bs， 1H， COOH與重水交換)；7.40-7.20 (m， 5H，芳香質子)；7.11-7.09 (d， 2H，芳香質子)；6.79-6.78 (d， 2H，芳香質子)；4.95-4.93 (d， 1H， J = 7.5Hz， CHOH); 4.72-4.68 (q， 1H， J = 6.6 Hz OCHCOOH); 3.70-3.64 (m， 3H' CH3CHNH禾口 OH); 3.55-2.75 (m， 4H， CH2CH2); 1.56-1.55 (d， 3H， J = 6.6Hz， CH3CHCOO); 1.26-1.25 (d， 3H， J = 6.0Hz， CH3CHNH)。 l3C NMRs (125 MHz CD Cl3， 5): 176.38， 159.71， 158.01， 139.50, 132.47， 131.01， 130.03， 129.94， 129.21， 127.18, 116.57， 116.35， 116.29， 73.81， 60.88， 84.04， 43.83， 33.53， 19.02， 17.70。
通式(n)所示的化合物 實細"
向-^韻芳-基育基-2-勞基-3-^^-伊裒基苯藏鷹萄厥蓼/-萄/^^]制備 通用程序
把1-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪(717 mg， 2.8 mM)和(S)-(雜)芳基氧基甲基環氧乙 烷(2mM)(按已知方法制備)在無水甲醇(20ml)中的溶液在氮氣氣氛下回流，直至完 成。然后，真空除去溶劑。把粗產物溶解在乙酸乙酯中，有機相用水洗滌，無水 Na2S04干燥，過濾，真空除去溶劑。伊奪基求基纖萄凝攀/-萄-/—賴基鄉
制備方法參照實施例23。
反應時間24小時。對粗反應產物進行柱層析法(硅膠；流動相石油醚/乙酸
乙酯=6:4，然后是1: 1)，分離得到的產物為白色固體(得率為50%)。Pfl36.0-138.0°C (CHCl3/己垸)。[a]D =-11.7 (c 0.98， CHC13)。 FT-IR(KBr): 3496， 3030, 2950， 2851， 2819， 1600， 1577， 1500， 1465， 1345， 1331, 1303， 1248， 1136， 1112， 1095， 1040， 1022， 998， 990， 950， 884， 847， 816， 806, 752， 733， 693 cm"。 MRs (300MHzCDCl3， S): 7.72-7.67 (m， 2H，芳香質子)；7.29-7.23 (m， 2H，芳香質子)； 7.03-6.98 (m， 2H，芳香質子)；6.97-6.92 (m， 1H，芳香質子)；6.卯-6.86 (m， 2H, 芳香質子)，4.08-4.02 (m， 1H， CHOH); 3.94-3.92 (m， 2H' C6H50CH2); 3.88 (s' 3H， OCH3); 3.20- 2.90(bs， 5H， OH與重水交換，和2哌嗪CH2N); 2,79-2.72 (m， 2H，哌嗪CH2N); 2.63-2.53 (m， 4H，哌嗪CH2N和CHOHCH2N)。 13C NMRs (75 MHz CD Cl3, 5): 163.41， 158.75， 130.15， 129.71， 127.19， 121.37， 114.74， 114.53, 77.46， 70.15， 66.03, 60.51， 55.87， 52.72， 46.21。 MS-ESIm/z (%): 407 [M+H]+(10); 429 [M+Na]+ (100)。對C2QH26N205S分析計算:C， 59.09; H， 6.45; N， 6.89。結 果發現C， 59.38; H， 6.33; N, 7.03。
(S)-2-羥基-l-(4-羥基苯氧基)-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-l-基]丙烷(2b)
把10% Pd/C (290 mg)懸于(S)-l-(4-芐氧基苯氧基)-2-羥基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺 酰基)哌嗪-1-基)丙烷(劣'嚴辦26) (583 mg， U4 mM)在CH2C12 (10 ml)中的溶液中' 并在氫氣氣氛(l atm)下攪拌18小時。硅藻土過濾反應混合物'除去催化劑'真空 蒸鎦去掉溶劑。油狀殘留物在乙酸乙酯/石油醚中結晶析出。得到白色固體(得率為 90%)。 Pfl48.3-149.2 。Cs。 [a]D =-7.6 (c 1.07, CHC13)。 FT-IR(KBr): 3466' 3050， 2969， 2941， 2921， 2896， 2864， 1593， 1576， 1511， 1468， 1458， 1445， 1348， 1328， 1306， 1254， 1234， 1200， 1177， 1165， 1136， 1101, 1051， 1017， 946， 833， 804' 737 cm"。 'NMRs (500 MHz CD30D， 5): 7.90-7.80 (bs' 1H， OH); 7.71-7.68 (m， 2H，芳香質子)；7.13-7.10 (m， 2H，芳香質子)；6.75-6.73 (m， 2H，芳香質子)；6.68-6.66 (m， 2H,芳香質子)；4.00-3.98 (m， 1H， CHOH)， 3.88 (s， 3H， OCH3)， 3.86-3,83 (dd，1H' J = 9.7禾口 4.4 Hz， CH2OAr); 3.80-3.77 (dd， 1H， J = 9.7禾口 5.9 Hz， CH2OAr);3.70-3.50 (bs， 1H， OH); 2,98 (m， 4H， 2哌嗪CH2N); 2.60 (m， 4H， 2哌嗪CH2);2.55-2.52 (dd， 1H， J-13.0和4.8 Hz, CHOHCH2N); 2.50-2.46 (dd， 1H， J=13.0和7.5 Hz， CHOHCH2N)。 13C蘭Rs (75 MHz CD30D， S): 163.72， 152.47， 150.31，129.97, 126.98, 115.60， 115.55， 114.25， 71.35， 67.31， 60.45， 55.08， 52.81， 46.07。MS-ESIm/z(%): 445 [M+Na]+(100)。 MS-MS (445): 445(100)， 335 (69)， 292 (54)，279 (13)， 250 (8)， 222 (32)。對C2QH26N205S分析計算C, 56.86; H， 6.20; N，6.63。結果發現C， 57.03; H， 6.16; N， 6.66。
(S)-l-(4-芐氧基苯氧基)-2-羥基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基]丙烷(2c)
制備方法參照實施例23。
反應時間24小時。對粗反應產物進行柱層析法(硅膠；流動相<211202/乙酸乙酯/石油醚=2: 5: 3)，分離得到的產物為白色固體(得率為64。/。)。Pfl49.8-151.6。C(甲醇)。[a]D;7.9(c 1.0CHC13)。 FT-IR(KBr): 3506, 3051， 2986， 2979， 2906'2853， 2746， 1597， 1574， 1506， 1456， 1413， 1383, 1349， 1328， 1309， 1230，1155， 1104， 1059' 1028, 927， 877， 832， 804， 788， 736' 698 cm'1。 ^MRs (300MHzCDCl3， 5): 2.51-2.63 (m， 4H' 2 CH2哌嗪)；2.73-2.80 (m， 2H， CH2N); 3.05(m， 4H， 2 CH2哌嗪)；3.87-3.89 (m， 5H， CH30禾P CH20); 4.02-4.04 (m' 1H'CHOH); 5.00 (s， 2H， CH2C6H5); 6.79-6.84 (m， 2H，芳香質子)；6.86-6.91 (m， 2H，芳香質子)；6.99-7.03 (m' 2H,芳香質子)；7.29-7,43 (m， 5H，芳香質子)；7.67-7.72(m， 2H，芳香質子)。13CNMRs(75MHzCDCl3， S): 46.19， 52.70， 55.88， 60.51，66.02， 70.86， 114.55， 115.70， 116.03， 127.08， 127.71， 128.16， 128.80' 130.16，137.39， 153.10， 153.49， 163.42。 MS-ESI m/z (%): 535 [M Na]+(00%)。 MS-MS (238):535 (7)， 444 (100)， 292 (17)， 222 (8)。對C27H32N203S分析計算C， 63.26; H，6.29; N， 5.46。結果發現C， 63.24; H， 6.28; N' 5.41。
(3)-2-羥基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-1 -基]-l-(3-硝基苯氧基)-丙垸(2d)
制備方法參照實施例23。
反應時間24小時。通過柱層析法(硅膠；流動相石油醚/乙酸乙酯=2: 8)分離得到產物，為一種油(得率為87%)。
[a]D =-11.0 (c 1.15， CHC13)。 FT-IR(凈相)3499, 3092， 3058, 2923, 2849,617, 1596' 1580, 1528'498, 1457' 1349,1325, 1303， 1255, 1182, 1162, 1093, 1064， 1028， 945， 836， 805， 737, 706 cm.1。'NMRs (300 MHz CD Cl3， S): 7.84-7.80 (m， 1H，芳香質子)；7.73-7.65 (m， 3H，芳香質子)'，7.44-7.39 (dd， 1H, J = 8,2禾a 8.0 Hz，芳香質子)；7.26-7.20 (m， 1H，芳香質子)；7.03-6.96 (m， 2H，芳香質子)，4.15-3.94 (m， 3H， 02NC6H4OCH2和CHOH); 3.88 (s， 3H， OCH3); 3.15-2.75 (bs' 5H， 2哌嗪CH2N和OH:與重水交換)；2,81-2.74 (m, 2H, CHOHCH2N); 2.64-2.52 (m， 4H， 2哌嗪CH2N)。 '3CNMRs(75MHzCDCl3， 5): 163.44， 127.10， 159.34, 149.37， 130.24, 130.14， 121.93，116.40， 114.55， 109.08， 70.87， 65.72， 60.15， 55.88， 52.67， 46.20. MS-ESI m/z (%):474[M+Na]+(00)。對C2()H25N307S分析計算C， 53.21; H， 5.54: N， 9.31。結果發現C， 53.14; H， 5.51; N， 9.41。
(S)-l-(3-氨基苯氧基)-2-羥基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-l-基]丙烷(2e)
把20% Pd(OH)2/C [1.54g， 2.2 mM Pd(OH)2]懸于(S)-2-羥基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-l-基H-(3-硝基苯氧基)丙烷(3.30g，7.73mM)(劣'盧伊^27)在乙酸乙酯(43ml)中的溶液中，并在氫氣氣氛(IO atm)下攪拌30小時。硅藻土過濾反應混合物，除去催化劑，真空蒸餾去掉溶劑。得到白色固體(得率為97%)。 Pf38.5-139.6。Cs。[a]D =-10.7 (c 1.06， CHC13)。 FT-IR(KBr): 3456， 3371， 3100， 3063， 2945' 2916，2853， 1597， 1576， 1497， 1456， 1343， 1328， 1302， 1263， 1195， 1161， 1096，948， 839， 809， 773， 737， 694， 660 cm-1。MRs (300 MHz CD Cl3， S): 7.71-7.67(m， 2H，芳香質子)；7.05-6.98 (m， 3H，芳香質子)；6.30-6.29 (d， 1H， J = 2.2Hz，芳香質子)；6.27-6.26 (m， 1H，芳香質子)；6.23-6.22 (t， J = 2.2Hz， 1H'芳香質子)；4.05-3.97 (m， 1H， CHOH); 3.89-3.88 (m， 5H， CH20禾口 OCH3)， 3.70-3.10 (bs，2H, NH2); 3.10-2.85 (bs， 5H, 2哌嗪CH2N禾口 OH); 2.79-2.69 (m， 2H，哌嗪CH2N);2.58-2.45 (m， 4H，哌嗪CH2N禾口 CHOHCH2N)。 l3C NMRs (75 MHz CD30D' S):163.39， 159.95， 148.03， 130.35, 130.16， 127.15,14.51, 108.55， 104,67， 101.90，70.09， 66.07， 60.46， 55.87， 52.69， 46.28. MS-ESI m/z (%): 444 [M+Na]+(100)。對C2QH27N30sS分析計算C， 56.99; H， 6.46; N, 9.97。
結果發現C， 56.91;H， 6.41; N, 9.69。(S)-l-(3-^^/t'.游磺酰基氨基苯氧基)-2-羥基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-l-基]丙烷的制備
通用方法
把乙酸酐(1.67 ml， 17.6 mM)加入到(S)-2-羥基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-l-基)-l-(3-硝基苯氧基)丙烷(1.99g，4.4mM)(實施例27)在CH2C12 (4 ml)和吡啶(2 ml)中的溶液中。混合物室溫攪拌21小時。然后先用1NHC1，再用飽和NaHC03水溶液處理。分離兩相，有機相用Na2SCU干燥，過濾，真空除去溶劑。得到一種油，對該種油進行柱層析法(硅膠，流動相石油醚/乙酸乙酯=1: 1)，分離得到產物(S)-2-乙酰氧基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-l-基]-l-(3-硝基苯氧基)丙烷(得率為69%)。 [a]D =-10.0 (c 1.04， CHC13)。 FT-IR(凈相)3092， 2930， 2850， 1740， 1597，1576， 1531， 1499， 1458， 1373， 1350， 1329， 1307， 1259， 1234， 1164， 1095'944， 805， 737 cm墨1。 ，NMRs (400 MHz CDC13， 5): 7.82-7.79 (m， 1H，芳香質子)；7.68-7.65 (m， 3H，芳香質子)；7.42-7.38 (t， 1H， J = 8.2Hz，芳香質子)；7.21-7.18 (dd，1H， J = 8.4Hz， 2.6和0.9 Hz，芳香質子)；7.00-6.97 (m， 2H，芳香質子)；5.30-5.20(m， 1H， CHOAc); 4.17-4.13 (dd， 1H， J=10.3和3.5 Hz， CH2OAr)， 4.12-4.08 (dd，1H， J-10.3禾口 6.4 Hz， CH2OAr); 3.86 (s, 3H， OCH3); 3.10-2.90 (m' 4H' 2哌嗪CH2N); 2.70-2.50 (m， 6H， 2哌嗪CH2N禾n CHOHCH2N); 2.04 (s， 3H， CH3CO)。13CNMRs(100MHzCDCl3， 5): 170.29， 163.03， 158.88， 149.03， 129.99， 129.81，126.92， 121.81， 116.15， 114.21， 108.63， 94.40， 68.08， 57.36， 55.56， 52.74， 46.01，21.04. MS-ESIm/z(%): 494 [M+H]十(22); 516 [M+Na〗+(100). MS-MS (516): 516(3)，435 (22)， 434(100)， 295 (10)， 269(26), 263 (13)。對C22H27N308S分析計算C，53.55; H， 5.48; N， 8.52。結果發現C， 53.51; H， 5.41; N， 8.69。
把10% Pd/C (70 11^)懸于(3)-2-乙酰氧基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-1-基]-l-(3-硝基苯氧基)丙烷(1.406g， 2.86mM)在乙酸乙酯(12ml)中的溶液中。反應混合物在氫氣氣氛(10atm)下攪拌24小時。硅藻土過濾除去催化劑，真空蒸餾去掉溶齊iJ。得到含有(S)-2-乙酰氧基-l-(3-氨基苯氧基)-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-l-基]丙烷的油狀產物(得率為99%)。D =-12.8 (c 1.06， CHC13)。 FT-IR(凈相):3460， 3381, 2928， 2851， 1737'1597， 1497， 1458， 1374， 1347， 1331， 1303' 1261， 1240， 1191， 1164, 1095，947， 836， 806， 736 cm"。'雨Rs (400 MHz CDC13， S): 7.68-7.64 (m， 2H，芳香質子)；7.08-6.96 (m， 3H，芳香質子)；6.28-6.23 (m， 2H,芳香質子)；6.19-6.18 (dd，1H， J = 2.4和2.2 Hz，芳香質子)；5.23-5.18 (m， 1H， CHOAc)， 4.35-3.50 (bs， 2H，NH2); 4.00-3.97 (dd， 1H， J=10.5和4.1 Hz， CH2OAr); 3.97-3.93 (dd， 1H， J = 10.5和5.1 Hz， CH2OAr); 3.86 (s， 3H， OCH3); 3.06-2.90 (m， 4H， 2哌嗪CH2N); 2.72-2.56(m， 6H， 2哌嗪CH2N禾卩CHOHCH2N); 2.02 (s， 3H， CH3CO)。 l3C NMRs (100 MHzCDC13， S): 170.51， 163.07， 159.56， 147.83' 130.08， 129.87， 126.96， 114.26， 108.32，104.300， 101.69， 69.36， 67.23， 57.56， 55.63， 55.60， 55.56， 52.65， 45.88， 21.18。MS-ESI m/z (%): 464 [M+H]+(17); 486 [M+Na]+(訓)。MS-MS (486): 404 (40),295 (6)， 148 (100)。對C22H29N306S分析計算C， 57.02; H， 6.26; N， 9.07。結果發現C， 56.99; H， 6.21; N, 9.09。
把合適的磺酰氯(1.2 mM)加入到(S)-l-(3-氨基苯氧基)-2-乙酰氧基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-l-基)丙浣(l mM)在CH2Cl2(1.2ml)和吡啶(0.5ml)中的溶液中。混合物室溫搖動直至反應完成。然后用CH2Cl2稀釋，并先后用飽和Na2CCb水溶液和水洗滌。有機相用無水Na2S04干燥，過濾，真空蒸餾去掉溶劑。得到(S)-2-乙酰氧基-3_[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-1-基]-1-(3-磺酰基氨基苯氧基)丙烷。
把2N KOH (3 ml， 6 mM)加入到(S)-2-乙酰氧基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪小基]小(3-磺酰基氨基苯氧基)丙烷(1 mM)在THF (10 ml)中的溶液中。混合物室溫強烈攪拌直至反應完成。加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有機相用Na2S04干燥，過濾，真空蒸餾去掉溶劑。得到(S)-l-(3-烷基或芳基磺酰基氨基苯氧基)-2-羥基-3_[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-1-基]丙烷。按照類似方法，制備得到以下化合物。
實細M
問-2-^基-/-(3-伊諒藏魔基賓基末奢萄-3-/^-^- Z奢基求基碟教萄嫩壤小萄&箱P力
反應時間16小時。通過柱層析法(硅膠，流動相石油醚/乙酸乙酯=3: 7)分
離得到產物，為灰色固體(得率為86%)。 Pfl09.0-110,0。C(己垸)。[a]D =-7.6 (c 0.30，CHC13)。 FT-IR(KBr): 3455， 3267， 3014， 2929， 2851， 1597， 1578， 1498' 1458，1399， 1328， 1261, 1181， 1162， 1149, 1095， 1025， 946， 838， 806， 737 cm—1。'NMRs(400MHzCDCl3， S): 7.71-7.64 (m， 2H，芳香質子)；7.24-7.20 (dd， 1H' J=8.2和7.9 Hz'芳香質子)；7.03-7.00 (m， 2H，芳香質子)；6.83-6.S2 (dd， 1H' J =3.8禾卩2.0 Hz，芳香質子)；6.76-6.74 (dd， 1H， J = 7.9禾卩1.9 Hz，芳香質子)；6.71-6.69(dd， 1H， J = 8.2和2.4 Hz，芳香質子)，4.06-4.01 (m， 1H， CHOH); 3.97-3.86 (m，5H， OCH3和CH2OAr); 3.10-2.98 (s， bs和am疊合，8H， CH3S03， OH和2哌嗪CH2N); 2.78-2.73 (m， 2H， NCH2CHOH ); 2.61-2.50 (m， 6H， 3哌嗪C關)。l3CNMRs(100MHzCDCl3， 5): 163.14， 159.58， 137.91， 130.48， 129.90， 126.78，114.27， 112.87， 111.10， 106.91， 70.05， 65.56， 59.94， 55.62， 52.35， 46.01， 39.26。MS-ESIm/z(%): 500 [M+H]+(3)， 522 [M+Na]+(100)。 MS-MS (522): 522 (55)， 443(26)， 335 (22)， 313(65)， 292 (11)， 273 (10)， 272 (100), 266 (25)， 222 (18)。對C2,HwN307S2分析計算C， 50.49; H， 5.85; N， 8.41。結果發現C， 50.28; H，5.75; N， 8.55。
0/-卩-苯碟激基象基苯禽萄-2-苦基；~-^-伊禽基苯基凝激萄齊攀-/-萄風綜
反應時間17小時。通過柱層析法(硅膠，流動相石油醚/乙酸乙酯=3: 7)分離得到產物，為白色固體(得率為66%)。 Pf 127.5-128.3。C(己烷)。[a]D =-6.4 (c 1.05CHC13)。 FT-IR(KBr): 3503, 3256， 3100， 3070, 2924， 2852， 1597， 1578， 1498，1458， 1448, 1345， 1329， 1309， 1261， 1158， 1112， 1093， 1025， 946， 836， 806，736， 689cm"。 'NMRs (400 MHz CD Cl3' 5): 7.77-7.75 (m， 2H，芳香質子)；7.72-7.68(m， 2H，芳香質子)；7.54-7.49 (m， 1H，芳香質子)；7.43-7.39 (m， 2H，芳香質子)；7.05-7.09 (dd， 1H， J = 8.2禾口 8.1 Hz，芳香質子)；7.03-6.99 (m， 2H，芳香質子)；6.72-6.71 (t， 1H， J = 2.2Hz，芳香質子)；6.62-6.58 (m, 2H，芳香質子)；4.04-3,98 (m，1H， CHOH); 3.89-3.81 (m， 5H， OCH3禾口 CH2OAr); 3.10-2.98 (m' 5H， 2哌嗪CH2N和OH); 2.76-2.72 (m， 2H， CHOHCH2N); 2.57-2.46 (m, 4H， 2哌嗪CH2N)。13CNMRs(100MHzCDCl3, S): 163.25， 159.05， 138.90' 137.64' 133.02， 130.08,129.86， 129.01， 127.13， 126.72， 114.38， 113.82' 111.42， 107.69' 69.79， 65.29，60.27， 55.62， 52.50， 45.37。 MS-ESI m/z (%): 584 [M+Na]+(100)。 MS-MS (584):443 (15)， 335 (20)， 335 (20)， 328 (31)， 313(51)， 292 (9)， 272 (100)， 269(8)， 222(30)， 174(5)。對C26H3,N307S2分析計算C， 55.60; H， 5.56; N' 7.48;結果發現C， 55.64: H， 5.65: N， 7.34。實雄^
募-3-^-^-伊窩基孝基礴廣萄嫩,廠萄小卩-感紛薪激基賓基孝奢萄&諒
反應時間19小時。通過柱層析法(硅膠，流動相石油醚/乙酸乙酯=4: 6)分
離得到產物，為褐色固體(得率為70%)。 Pf 123.0-123.9。C(dec)。 [a]D =-6.4 (c 0.98，CHC13)。 FT-IR(KBr): 3478， 3252， 3100， 2925， 2852， 1596， 1578, 1498， 1458，1404， 1345， 1329， 1308， 1262, 1154， 1113， 1094， 1020， 946' 836， 806， 736 cm-1。'NMRs(400MHzCDCl3， S): 7.71-7.68 (m， 2H，芳香質子)；7.52-7.50 (dd， 1H， J=4.9禾卩1.3 Hz，芳香質子)；7.49-7.48 (dd， 1H， J = 3.8禾B 1.3 Hz,芳香質子)；7.14-7.10 (dd， 1H， J = S.2和8.1 Hz，芳香質子)；7.02-7.00 (m， 2H,芳香質子)；6.99-6.97 (dd， 1H， J = 4.9和3.8 Hz'芳香質子)；6.77-6.75 (t， 1H， J = 2.2Hz，芳香質子)，6.76-6.64 (m， 2H，芳香質子)；4.09-4.03 (m， 1H， CHOH); 3.92-3.85 (m，6H' OCH3， CH2OAr和OH); 3.16-2.98 (m, 4H， 2哌嗪CH2N); 2.80-2.77 (m， 2H，CHOHCH2N); 2.63-2.53 (m， 4H， 2卩底嗪CH2N)。 13C NMRs (100 MHz CD Cl3， 5):163.16, 159.18， 139.28, 137.47， 132.80， 132.38， 130.06， 129.89， 127.29， 126.69，114.31, 113.84， 111.65， 107.72， 69.99， 65.56， 59.91， 55.63， 52.35， 45.87， MS-ESIm/z(%): 590 [M+Na]+(100)。 MS-MS (590): 443 (16)， 335 (30)， 334 (43)， 314(9)，313(90)， 273 (10)， 272 (100)' 269(12)， 222 (23)。對C24H29N307S3分析計算C，50.78; H， 5.15; N， 7.40。結果發現C， 50.72; H， 5.02; N， 7.22。
向-2-趕募-/-。蔡/-募窩萄-3-^-^-伊窩基求募腐膽萄銀鎮-/-萄丙』諒卩(j制備方法參照實施例23。
反應時間42小時。通柱層析法(硅膠，流動相石油醚/乙酸乙酯=2: 8)分
離得到產物，為白色固體(得率為91%)。 Pf67.1-68.0。C。 [a]D=-2.1 (c 1.00CHC3)。FT-IR(KBr): 3449， 3098， 3053， 2924， 2850， 2823， 1596， 1580， 1498， 1457'1348， 1329, 1303， 1261， 1241， 1162， 1100， 1066， 1021， 947， 836， 805， 794，773' 736 cm" 。 'NMRs (400 MHz CD Cl3， S): 8.22-8.20 (m， 1H，芳香質子)；7.80-7.78(m， 1H，芳香質子)；7.71-7.67 (m， 2H，芳香質子)；7.51-7.42 (m， 3H，芳香質子)；7.36-7,32 (m， 1H，芳香質子)；7.02-6.98 (m， 2H，芳香質子)；6.79-6.77 (m， 1H'芳香質子)；4.21-4.16 (m， 1H， CHOH); 4.14-4.06 (m， 2H， C10H7OCH2); 3.86 (s，3H， OCH3); 3.10-2.82 (bs, 5H， OH:與重水交換，和2哌嗪CH2N); 2.78-2.73 (m， 2H，哌嗪C關);2.69-2.62 (m， 2H, CHOHCH2N); 2,60-2.55 (m， 2H，哌嗪0。 l3CNMRs(100MHzCDCl3， S): 167.90， 158.94，39.19， 134.65， 132.27， 131.52， 131.24， 130.51， 130.21， 130.04， 126.51, 125.43， 109.62， 119.02， 75.00， 70.66， 65.20， 60.40, 57.21， 50.76。 MS-ESI m/z (%): 457 [M+H]+(80); 479 [M+Na]+(100)。 MS-MS (479): 313 (100)， 269(26)， 183(12)。對C24H28N205S分析計算C， 63.14; H6.18; N， 6.14。
結果發現C， 63.17; H， 6.20; N， 5.90。
孺,
0/Y攀辟-^募真萄秀募伊賓基,薪應萄嫩賽/-萄/^潔。》
制備方法參照實施例23。
反應時間24小時。通柱層析法(硅膠，流動相石油醚/乙酸乙酯=)分
離得到白色固體(CHCl3/乙醚)，得率為52%。 FT-IR(KBr): 3404， 3057, 2926， 2840， 1596， 1508， 1497， 1456， 1347， 1331， 1305， 1262， 1161， 1097， 1024， 947， 836， 806， 786， 755， 735 cm"。'雇Rs (300 MHz CD Cl3， 5): 2.54-2.65 (m， 2H， CH2N)， 2.67-2.69 (m， 2H， CH2哌嗪)，3.04 (m， 4H， 2CH2哌嗪)，3.87 (s， 3H， CH30)， 4.16-4.26 (m， 2H， CH20)， 6.60-6.63 (d， J = 8.0Hz， 1H，芳香質子)，6.97-7.02 (m， 2H，芳香質子)，7.02-7.05 (d， J - 7.7 Hz， 1H，芳香質子)，7.18-7.40 (m， 4H，芳 香質子)，7.67-7.72 (m， 2H，芳香質子)，8.20-8.22 (m， 2H' 1芳香質子和NH' 與重水交換)。l3CNMRs(75MHzDMSO-d6S): 46.24， 52.71， 55.88， 60.80， 66.28， 70.28， 101.35， 104.25， 110.40， 112.87， 114.53， 119.86， 122.63， 123.02， 125.30， 126.85， 127.04' 130.17， 138.97， 141.16， 155.22， 163.40。 MS-ESI m/z (%): 238 [M-H]-(100%)。 MS-MS(494): 297(100)， 253 (7), 241 (14)， 196(11)， 181(5)， 156(5)。
通式(I)化合物的中間體的制備 慈飾
按照以下流程1的方法，使經酰化反應制備的通式(iv)所示的化合物的前體與
Et3SiH進行還原反應，得到通式(IV)所示的化合物，<formula>formula see original document page 33</formula>
流程l-反應(I)(鹵素)乙酰鹵化物，A1C13, CH2Cl2/回流;(ii)Et3SiH, TFA, 70。C。 通式(II)化合物的中間體的制備
伊綜苯纖萄賺船成
把4-甲氧基苯磺酰氯(6.2g， 30 mM)在CH2C12 (180 ml)中的溶液加入到哌嗪(12.9 g， 150 mM)在CH2C12 (570 ml)和吡啶(2.7 ml)中的溶液中。溶液在室溫攪拌15小時。 然后真空除去溶劑。把殘留物溶解在3N HC1中，用乙醚洗滌。除去有機相，使水 相堿化，用乙酸乙酯萃取。有機相用Na2S04干燥，真空除去溶劑。得到白色固體(得 率為88%)。 P.f.: 184.3-185.6°C。 FT-IR (KBr): 3082， 3058， 2975， 2944， 2907， 2840， 2810， 1597， 1580， 1495， 1465， 1442， 1413， 1346， 1318， 1298， 1286， 1254， 1179， 1159， 1110， 1095， 1066， 1027， 947， 830， 805， 734， 657， 634 cm—1。 NMRs(300MHzCDCl3， 5): 2.48-2.51 (m, 4H， 2 CH2哌嗪)，2.88-2.94 (m, 5H， 2CH2哌嗪禾口 NH)， 3.86 (s， 3H， OCH3)， 6.95-7.00 (m, 2H，芳香質子)，7.64-7.68 (m， 2H，芳香質子)。13CNMRs(75MHzCDCl3， S): 46.25, 50.57， 55.85， 77.82， 77.25， 77.67， 79.95， 114.40， 114.58,27.32,30.12, 163.27。 GC-MS (70 eV) m/z (int. rel.): 258 [(34S)M+， l]， 256 [(32S)M+， 10]， 171(8)， 108(7)， 92(10)， 85 (100)， 77 (11), 64(6)， 63(4)， 56(30)。分析(CnH^NAS):計算C， 51.54; H， 6.29; N, 10.93。結果發現C， 51.59; H， 6.25; N， 10.96。
斷韻芳基賓募轄聰Z爆會成.'層誠
把適量的苯酚(7.7 mM)加入到氫化鈉(185 mg， 7.7 mM)在無水N，N-二甲基甲酰 胺(40 ml)的懸液中，在氮氣氣氛和室溫下攪拌。當化合物變得澄清時，滴入(S)-間 硝基苯磺酸縮水甘油酯(2g， 7.7mM)在無水N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液中。
混合物室溫攪拌直至反應完成。然后用水稀釋，用乙酸乙酯萃取4次。合并的有機相先后用飽和Na2C03溶液和水洗3次，Na2S04干燥，真空除去溶劑。
辯基賴萄伊基騎乙;^ 反應時間21小時。P.f.: 77.2-78.6°C (乙酸乙酯/己垸)，為白色固體。得率為 65%。 [a]D =+2.87 (c 1.01 CHC13)。 FT-IR(KBr): 3104' 3062, 3035' 3010, 2908， 2876， 2861， 2918， 1510， 1452' 1466， 1386， 1337， 1288， 1239， 1225' 1136， 1120， 1041， 1030， 1018' 995， 918， 860， 826， 782， 733， 692 cm'1。 'NMRs (300 MHzCDCl3， 5): 2.73-2.76 (dd， J = 2.7Hz和4.9 Hz， 1H， CH2環氧化物)，2.88-2.91 (dd， J = 4.1Hz和4.9 Hz， 1H, CH2環氧化物)，3.31-3.36 (m， 1H， CH環氧化物)， 3.89-3.94 (dd， J = 5.5 Hz禾口 ll.OHz， 1H， CH20)， 4.15-4.19 (dd， J = 3.3Hz禾口 11.0 Hz， 1H, CH20)， 5.02 (s， 2H， CH2C6H5)， 6.82-6.94 (m， 4H，芳香質子)，7.29-7.44 (m， 5H，芳香質子)。13CNMRs(75MHzCDCl3， S): 44.97， 50.49, 69.70， 70.87， 115.91， 116.05， 127.72， 128.15， 128.79， 137.43， 153.08， 153,60. GC-MS (70 eV) m/z (int.rd.): 256 (M+， 22)， 165(4)， 109(2)， 91 (100)， 65(8)， 57(7)。分析(C16H1603): 計算C， 74.98; H, 6.29。結果發現C， 74.80; H， 6.33。
問^雄:辟-4-募賓萄伊基舉奢z:;^
反應時間14小時，為褐色固體。層析法硅膠，流動相石油醚/乙酸乙酯 =7: 3。得率為79%。 [a]D =+17.2 (c 1.06 CHC13)。 FT-IR(KBr): 3295， 3078， 3017， 2926， 1851， 1630， 1610， 1587， 1510， 1456， 1444， 1349， 1337， 1306， 1288， 1265' 1226， 1215' 1096， 1015， 904， 860， 796， 784， 755, 725 cirf1。'麗Rs (300 MHz DMSO-d65): 2.82-2.84 (dd， J = 2.5 Hz和4.9 Hz， 1H， CH2環氧化物)，2.90-2.93 (dd， J = 4.4Hz和4.9 Hz， 1H， CH2環氧化物)，3.50-3.55 (m， 1H， CH環氧化物)， 4.04-4.10 (dd， J = 6.3Hz和11.3 Hz， 1H， CH20), 4.51-4.56 (dd， J = 2.5 Hz和11.3 Hz， 1H， CH20)， 6.66-6.69 (d, J = 8.0Hz， 1H，芳香質子)，7.07-7.10 (d， J = 8.2Hz， 1H，芳香質子)，7.12-7.17 (t， J = 7.4Hz, 1H，芳香質子)，7.25-7.36 (m， 2H'芳香 質子)，7.46-7.43 (d， J = 8.0Hz， 1H，芳香質子)，8.15-8.17 (d， J = 7.7Hz， 1H，芳 香質子)，U,28(brs， 1H， NH與重水交換)。13C NMRs (75 MHz DMSO-d65): 44.50， 50.62, 69.44， 101.35， 104.93， 111.16， 112.16， 119.34, 122.25， 122.98， 125.35，<formula>formula see original document page 0</formula>2H，芳香質子)；7.68-7.65 (m， 2H，芳香質子)；7.53-7.50 (m， 1H，芳香質子)；7.42-7.38 (dd， 2H， J = 8.0和7.3 Hz,芳香質子)；7.35-7.30 (bs, 1H， NH); 7.06-7.02 (t， 1H， J = 8.2Hz,芳香質子)；7.00-6.96 (m， 2H，芳香質子)；6.71-6.70 (t， 1H， J = 2.2Hz， 芳香質子)，6.61-6,56 (m， 2H，芳香質子)；5.22-5.14 (m， 1H， CHOAc); 3.99-3.95 (dd， 1H， J= 10.2禾卩3.8 Hz， CH2OAr); 3.95-3.91 (dd， 1H， J= 10.2禾口 5.3 Hz， CH2OAr); 3.85 (s， 3H， OCH3); 3.02-2.90 (m， 4H， 2哌嗪CH2N); 2.70-2.50 (m， 6H， 2哌 嗪C關和CHOHCH2N); 2.03 (s， 3H, CH3CO)。 13C NMRs (100 MHz CDC13, 5): 170.42， 163.03， 159.08， 138.92' 132.94, 129.85， 129.80， 137.72， 128.93， 127.09， 126,94， 114.21， 113.69， 111.41， 107.63， 67.50， 57.47， 55.61， 55.51， 52.64， 45.93， 21.09。
實雄"
^^-乙^禽基-3-~-0-伊禽基#基藏膽萄^鎮-/-基7-J-d楚紛薪激基賓基,奢萄
縱
制備方法參照實施例29。
反應時間17小時。通過柱層析法(硅膠，流動相石油醚/乙酸乙酯=4: 6)
分離得到產物，為一種油，得率為83%。 [a]D =-8.5 (c 1.05， CHC13)。 FT-IR(凈相) 3249， 3103， 2921， 2851， 1738， 1596， 1498， 1457， 1374， 1345， 1307， 1262， 1163， 1094, 1018， 946， 837， 806， 736' 693 cm-1。 'NMRs (400 MHz CD Cl3' 5): 7.71-7.65 (m， 2H，芳香質子)；7.51-7.48 (m， 3H，芳香質子)；7.39-7.33 (abs, 1H， NH); 7.11-7.07 (dd， 1H， J = 8.2和8.1 Hz，芳香質子)；7.00-6.96 (m， 3H'芳香 質子)；6.76-6.75 (t， 1H， J = 2,1 Hz，芳香質子)；6.61-6.64 (m' 1H，芳香質子)；5.22-5.17 (m， 1H， CHOAc); 4.02-3.98 (dd， 1H， J = 10.4禾tl 3.8 Hz， CH2OAr); 3.98-3.94 (dd， 1H， J=10.4禾B 5.3 Hz， CH2OAr); 3.85 (s， 3H， OCH3); 3.02-2.90 (m' 4H' 2哌 嗪C酬;2.68-2.52 (m， 6H， 2哌嗪CH2N和CHOHCH2N); 2.02 (s， ， CH3CO)。 l3CNMRs(100MHzCDCl3， 5): 170.48， 163.03， 159.11， 139.29， 137.49， 132.80， 132.40， 129.86, 129.80， 127.30， 126.92， 113.85， 114.22， 111.81' 107.75， 67.54, 57.46， 55.63， 55.53， 52.64, 45.94， 21.11。
藥理學活性 實施例43P-3腎上腺素受體的活性的測定
通過測量表達克降人(3-3腎上腺素受體的CH0-K1細胞系中cAMP的水平來 測定通式(I)化合物的P-3腎上腺素受體的活性。cAMP的積聚與化合物的(3、3腎上 腺素受體的活性直接相關，是配體有效性的預示衡量。采用離解-增強-鑭系元素熒 光免疫分析術(Dissociation Enhanced Lanthanide Fluorescence Immunoassay, DELFIA) (DELF畫，Gabriel, D.; Vernier, M.; Pfeifer， M. J.; Dasen， B.; Tenaillon， L.; Bouhelal， IU考浙Z>wg Z)eve/o戸e", Tec/mo/og/es廁L 7， ""O"來確定化 合物la-lh產生的cAMP的積聚，用DELFIA測定細胞系中cAMP的水平比 放射性同位素方法f7/oj^ma"", C.; Leitz， M.R.; Obendorf-Maass， S.: Lohse， M丄; Klotz， K.- N. iVa，《-Sc/wZe(ie6erg's Jn:A.尸/ ammco/. 2004， 369, 151-159)或 [3H](Nannies， K. M; Briend-Sutren， M. M.; Emorine， L. J.; Delavier-Klutchko， C.; Marullo， S.: Strosberg， A.D. Eur. 所oc/ e肌1991， 196， 357-361)的靈敏度 和準確度要高。
表1 化皇物la-k和2a-2j的(3-3腎上腺素受體活性
EC50 (nMa ± SEM、 EC50 (nM8 ± SEM )
化合物 化合物
(IA% )c (IA% )c_
la 4.9 ±0.25 2a 5.0 ±1.9
(68) (58)
lb 3.9 ±2.
2b 1.97 ±0.92
(72) (67)
lc 3.4±0.8 2c 8.3 ±1.94
(76) (48)
Id 3.8 ±0.7 2d 4.1 ±1.93
(65) (84)2end。
2.2 ±0.7 (50)
2f
ndd
176 ±20 (-73)
2gnd。
lh
107士37 (35)
2h
li
2i
.24 ± 1.08 (43)
211 ± 10 (39)
2j
3.8± 1.8 (38)
lk
1.97 ±0.9 (53)
a) EC50數值代表產生一半的最大積聚cAMP的配體濃度；
b) SEM，由至少3個實驗得到的標準誤差(n >3);
c) 分別定義由異丙基腎上腺素(l(T4 M)誘導的最大cAMP濃度和在不存在激動 劑情況下得到的cAMP濃度為100%和0%，每個化合物的最大應答表示為固有活性 (IA);
d) nd-未測定。
圖1所示為化合物la-lh的DELFIA測試結果(曲線對應于右邊所示化合物的垂
直順序)。
為了驗證配體(I)對克隆人腎上腺素pi-和p2-受體具有選擇性，對化合物la-lh進行結合測試(表2)。在結合實驗采用的[SH]-二氫阿普洛爾(dihydroalprenolol)的濃 度下(見生物方法部分)，特異性結合分別為總結合的大約76%和85°/。。所有配體對 卩l-和P2-腎上腺素受體的親和力都很低(分別為Ki >7000 nM和Ki >5000 nM)。
表2化合物la-lk和2a-2j對人[31-和(32-腎上腺素受體亞型的親和力 化合物 結合K,， nMa 化合物 結合K,， nMa
(在10 時激活％) (在10 iaM時激活％)
..——一—.—(32_——Pl——邑…
la〉7000(18)>5000 (24)2a〉7000 (30)>5000 (3)
lb>7000 (8)>5000 (1)2b>7000 (21)>5000(12)
lc>7000(13)>5000 (5)2c>7000 (38)>5000(16)
ld>7000 (37)>5000 (24)2d>7000 (45)>5000 (2)
le>7000 (14)>5000 (9)2e〉7000 (40)>5000(18)
lf>7000 (28)>5000(1)2fndbndb
lg>7000(10)>5000(1)2gndbndb
lh>7000 (6)>5000 (2)2hndbndb
lindbndb2i>7000 (63)〉2000 (76)
lj〉7000 (20)〉5000 (21)2j>7000 (3)177 ±3.3 (87)
lk>7000 (0)>5000 (20)
a) 按照Cheng-Prusoff的方程式(Cheng， Y. C.; Prusoff' W. H. 5!'oc&m. 泡麵c。/. 1973， "， 3099-3108)計算得到K,(nM);
b) nd=未測定。 生物方法
細胞培養和膜的制備
把分別表達人腎上腺素受體三個亞型pi、 P2或(33的"中國倉鼠卵巢細胞" (CHO)的細胞系在37°C、含5% C02禾B 95%空氣的大氣下置于DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medmm)培養基中生長，所述培養基含有加入了 10%胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、100單位/ml青霉素G和100 ^g/ml鏈球菌的Fl2 (DMEM/Fl2)營養混 合物。
預匯合細胞用冷PBS洗滌，從板的表面取出，收集在冷溶胞緩沖液(10 x 106/ml; 5mMTris/HCl， 2mMEDTA， pH 7.4' 4。C)中，用Brinkmann Polytron均漿機均化(5
39次，3xl0秒)。得到的細胞膜再在4。C、 1000g均化10分鐘。上清液在4。C、 10000g 離心30分鐘。得到的膜沉淀物重懸于冷的培養緩沖液(卩l-腎上腺素受體結合實驗 50mMTris/HCl， 10mM MgCl2， pH 7.4;卩2-腎卜j泉素受體結合實驗50mM Tris/HCl， pH7.4)中，然后測定其蛋白質含量。得到的膜懸液立即使用或者儲存在-80。C，直至 用在結合實驗中。
化合物la-lh對pi-和P2-腎上腺素受體的結合實驗
飽和度實驗按照以下方法進行使細胞膜(50嗎蛋白質)在500nl培養緩沖液中 培宵，所述培養緩沖液含有濃度增加的[SH]-二氫阿普洛爾(0.1nM、 0.5nM、 lnM、 3nM、 5nM、 10nM)。 (31-腎上腺素受體在30°C培育30分鐘，p2-腎上腺素受體則培 療卯分鐘。與l(VM烯丙洛爾(Alprenolol)進行平行培育，以測定非特異性結合。快 速在Whatman GF/C玻璃纖維濾膜過濾，終止反應，所述玻璃纖維濾膜平衡60分鐘， 卩l-腎上腺素受體采用0.5%聚乙烯亞胺平衡，(32-腎上腺素受體采用0.3%聚乙烯亞胺 平衡。然后用冷培養緩沖液洗滌濾膜(3xl ml)。使用Beckmann LS6500多用途閃爍 器測量濾膜的殘留放射性。
競賽實驗按照以下方法進行使50pg蛋白質與數量漸增的測試化合物(從 10_9M至10—4^4)以及4nM卩H]-二氫阿普洛爾((31-腎上腺素受體)或者0.4nM卩H]-二氫 阿普洛爾((32-腎上腺素受體)在總體積50(^1培養緩沖液中一起培養。在10nM烯丙 洛爾存在下測量非特異性結合。然后終止反應，使用Beckmann LS6500多用途閃爍 器測量放射性。
烯丙洛爾在表達(M-腎上腺素受體的CHO中Kd値是12.49nM'最大結合數 Bmax是2970 foiol/mg蛋白質，而烯丙洛爾在表達卩2-腎上腺素受體的CHO中KD 值是0.50nM， Bmax是540 foiol/mg蛋白質。
DELFIA cAMP-Eu分析測定卩3-腎上腺素受體的活性
按照PerkinElmer Life Science提供的方法進行DELFIA試驗，以便測量cAMP 的水平。最佳實驗條件(細胞數量、培養時間)如下。
使鋪滿一板的細胞胰蛋白酶化，并把細胞重懸于上述培養基中，96孔板每孔 50000個細胞/200nl，在CC)2培養箱中培養過夜。每孔均吸出培養基，用lOOpl預熱 至37。C的不含血清的培養基質置換。再把孔板放回C02培養箱，在37°C保留30 分鐘。然后在所有孔都加入50(ilIBMX(3-異丁基-l-甲基黃嘌呤)lmM'它是磷酸二入不同濃度(100nM、 500nM、 lpM、 10pM、 50pM)的 50,ul毛喉素(forskolin)(用來驗證DELFIA的化合物)，在另外一些孔中加入與毛喉素 相同濃度的5(^1待測試化合物；再把孔板在37°C培養30分鐘。此時，將細胞溶解， 室溫培育5分鐘。立即對孔板進行測試，以確定cAMP的水平，或者儲存在4。C直 至進行測試。采用PerkinElmer 1420 Victo產檢測儀以多標記時間分辨熒光分析技術 測量熒光。激發和發射波長分別是340 nm和615 nm。
權利要求
1.通式(I)所示的化合物及其鹽和溶劑化物，式中R代表氫原子、羥基、 烷氧基、烷基、甲醛肟或鹵素原子；R1代表氫原子或甲基；R2代表氫原子、羥基、烷氧基、烷基或鹵素原子；R3、R4各自獨立地代表烷基，或者R3代表氫原子，R4代表烷基；R5代表氫原子或烷基。
2. 如權利要求1所述的化合物，其中基團R在苯基的對位或間位上。
3. 如權利要求1或2所述的化合物，其中基團R是氫原子、羥基或鹵素原子。
4. 如權利要求1至3中任一項所述的化合物，其中基團R,是氫原子或甲基。
5. 如權利要求1至4中任一項所述的化合物，其中基團R3是氫原子，基團R4是甲基。
6. 如權利要求1至4中任一項所述的化合物，其中基團R3和R4各自代表甲基。
7. 如權利要求l至6中任一項所述的化合物，其中基團R5選自氫原子、甲基和 乙基。
8. 如權利要求1至7中任一項所述的化合物，所述的化合物為外消旋體、非對 映異構體、對映體或其混合物的形式。
9. 如權利要求1至8中任一項所述的化合物，所述化合物選自如下-(±)2-[4-[2-(2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(la); 2-[4-[2-((2R)-2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(lb); 2-[4-[2-((2S)-2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(lc); (±)2-[4-[2-(2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]丙酸(Id); (2S)-2-[4-[2-((2S)-2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]丙酸(le); (2S)-2-[4-[2-((2R)-2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]丙酸(If);(2R)_2-[4-[2-(2(23)-2-苯基-2-羥基乙基氨萄乙基]苯氧基]丙酸(lg); (2尺)-2-[4-[2-((211)-2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]丙酸(lh);2-[4-[2-((2!1)-2-(3-氯苯基)-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(li); (R)-2-[4-[2-((lS， 2R)-l-羥基-l-苯基丙-2-基-氨基)乙基]苯氧基]丙酸(lj); (R)-2-[4-[2-((lS， 2S)-l-羥基小苯基丙-2-基-氨基)乙基]苯氧基]丙酸(lk);及其鹽、溶劑化物和垸基酯。
10. 如權利要求1至8中任一項所述的化合物，所述化合物選自如下(2S)-2-[4-[2-((2S)-2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]丙酸(le); (2R)-2-[4-[2-((2S)-2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]丙酸(lg);及其鹽、溶劑化物和垸基酯。
11. 通式(II)所示的化合物及其鹽和溶劑化物，<formula>formula see original document page 3</formula>式中Y是CH或N;Z是直接鍵或者基團-0-CH2-,其中氧原子與環鍵合；n是0、 l或2，當n是l或2， X是N，當n是0， X是NH、 O或S;R6是氫原子、烷基、可任意取代的芳基、可任意取代的雜芳基、鹵素原子、-OH、 NH2、 -O-烷基、可任意取代的-O-芳基、可任意取代的-O-雜芳基'-NH-CO-R8、可 任意取代的NH-CO-芳基、可任意取代的-NH-CO-雜芳基、-NH-S(V烷基、可任意 取代的NH-S02-芳基、可任意取代的NH-S02-雜芳基、NH-S02-R8、硝基；或者當 Y是CH時，R6是與苯環稠合的芳香族基團或者雜芳香族基團，形成萘基或咔唑基；R7是RsS02-、可任意取代的RsCO-, -CO-芳基、可任意取代的-CO-雜芳基、可 任意取代的-S02-芳基、可任意取代的-S02-雜芳基；Rs是烷基。
12. 如權利要求11所述的化合物，其中所述芳基選自l-、 2-萘基；2-、 3-或 4-甲氧基;2-、 3-或4-鹵素;2-、 3-或4-硝基;2-、 3-或4-氨基;2-、 3-或4-烷基; 2-、 3-和4-羧基。
13. 如權利要求ll所述的化合物，其中所述雜芳基選自吡啶-2-基;吡啶-3-基;吡啶-4-基；吲哚-2-基；口引哚-3-基;B引噪-4-基;剛噪_5-基；吲哚-6-基；n引哚-7-基；2-噻吩基；3-噻吩基；2-、 3-、 4-、 5-、 6-、 7-苯并呋喃 基；2-呋喃基；3-呋喃基；2-、 4-、 5-、 6-、 7-苯并噻唑基；2-、 4-、 5-、 6-、 7-苯并 咪啤基；2-、 3-、 4-、 5-、 6-、 7-、 8-喹啉基；l-、 3-、 4-、 5-、 6-、 7-、 8-異喹啉基； l-、 2-、 3-、 4-咔呻基。
14. 如權利要求11所述的化合物，其中Z是-0-CH2-，所述氧原子與環鍵合。
15. 如權利要求11所述的化合物，其中R6選自氫原子、羥基、氨基、節氧基 和硝基。
16. 如權利要求11所述的化合物，其中Y是CH， R6是與苯環稠合的芳基或 雜芳基，形成萘基或咔唑基。
17. 如權利要求11所述的化合物，其中R6是烷基、芳基或雜芳基取代的磺酰 基氨基。
18. 如權利要求II至17中任一項所述的化合物，所述化合物選自如下 (S)-l-苯氧基-2-羥基-3-[4-(t甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基]丙烷(2a);(S)-l-(4-羥基苯氧基)-2-羥基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基]丙烷(2b); (S)小(4-,氧基苯氧基)-2-羥基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基]丙烷(2c); (S)-l-(3-硝基苯氧基)-2-羥基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基]丙垸(2d); (S)-l-(3-氨基苯氧基)-2-羥基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基]丙烷(2e); (S)-2-羥基-l-(3-甲烷磺酰基氨基苯氧基)-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-l-基] 丙烷(2f);(S)-l-(3-苯磺酰基氨基苯氧基)-2-羥基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪--基]丙 烷(2g);(S)-2-羥基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪小基H-(3-噻吩磺酰基氨基苯氧基) 丙烷(2h);(S)-2-羥基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-卜基]-l-(萘小基氧基)丙垸(2i); (S)-l-(咔唑-4-基氧基)-2-羥基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基]丙烷(2j);.及其鹽和溶劑化物。
19. 如權利要求1至18中任一項所述的化合物作為(3-3腎上腺素受體的激動劑 的用途。
20. 如權利要求10所述的化合物作為(3-3腎上腺素受體的反向激動劑的用途。
21. 如權利要求10所述的化合物作為藥物的用途。
22. 如權利要求20所述的用途，其特征在于，用于制備治療代謝綜合癥、預防 惡病質和心衰竭的藥物。
23. 作為p-3腎上腺素受體的反向激動劑的化合物在制備治療代謝綜合癥、惡 病質和心衰竭的藥物中的用途。
24. 如權利要求1所述的化合物及其鹽、溶劑化物和烷基酯作為P-3腎上腺素 受體的激動劑的用途，其中所述化合物選自以下(±) 2-[4-[2-(2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(la)， 2-[4-[2-((2R)-2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(lb)， 2-[4-[2-((2S)-2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(lc)。
25. 如權利要求1所述的化合物及其鹽、溶劑化物和垸基酯作為P-3腎上腺素 受體的激動劑的用途，其中所述化合物是((±)-2-[4-[2-(2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基] 苯氧基]丙酸(ld)和(2S)-2-[4-[2-((2R)-2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]丙酸 (11)。
26. 如權利要求1所述的化合物及其鹽、溶劑化物和烷基酯作為藥物的用途，所述化合物選自以下2-[4-[2-(2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸(la)， 2-[4-[2-((2R)-2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸 (lb)， 2-[4-[2-((2S)-2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]-2-甲基丙酸 (lc)， ((±)-2-[4-[2-(2-苯基-2-羥基乙基氨基)乙基]苯氧基]丙酸(ld)，以及 (2S)-2-[4-[2-((2R)-2-苯基-2-羥基乙基氨萄乙基]苯氧基]丙酸(lf)。
27. 如權利要求11所述的化合物及其鹽和溶劑化物作為藥物的用途，所述化合 物選自以下(S)-l-苯氧基-2-羥基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基]丙垸(2a)， (S)-l-(4—羥基苯氧基)-2-羥基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基]丙垸(2b), (S)小(4-節氧基苯氧基)-2-經基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基]丙烷(2c)， (S)-l-(3-硝基苯氧基)-2-羥基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基]丙烷(2d)' (S)小(3-氨基苯氧基)-2-羥基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪-l-基]丙烷(2e), (S)-2-羥基-l-(3-甲烷磺酰基氨基苯氧基)-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-l-基]丙烷(2f)，(S)-l-(3-苯磺酰基氨基苯氧基)-2-羥基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-卜基]丙 烷(2g)，(S)-2-羥基-3-[4-(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-l-基]-l-(3-噻吩磺酰基氨基苯氧基) 丙烷(2h)，(S)-h羥基-H^(4-甲氧基苯基磺酰基)哌嗪-l-基]-l-(萘-l-基氧基)丙烷(2i)， (S)--(咔咪-4-基氧基)-2-羥基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)哌嗪--基]丙烷(2j)。
28. 如權利要求24、 25、 26或27所述的用途，其特征在于，用于治療肥胖、 糖尿病、膀胱過動癥、腸潰瘍-發炎疾病、心衰竭、焦慮癥、抑郁癥以及早產。
29. —種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含有至少一種如權利要求 1至18中任一項所述的化合物作為活性成分。
30. —種制備如權利要求1至10中任一項所述的化合物的方法，其特征在于， 所述方法包括使通式(III)所示的化合物，式中R2、 R3和R4如上所定義，R5是垸基，Hal代表鹵素原子，進行N-垸基化 反應，任選地，水解得到通式(II)所示的化合物，其中Rs是氫原子。
31. —種制備如權利要求11至18中任一項所述的化合物的方法'其中所述化 合物中Z是基團-0-CH2-，其特征在于，所述方法包括使通式(V)所示的化合物'式中R和R,如上所定義，與通式(IV)所示的化合物，(V)式中R6和Y如上所定義，與通式(VI)所示的化合物，<formula>formula see original document page 7</formula>(VI)式中R 、 X和n如上所定義，在適合的溶劑中加熱進行反應。
32. —種制備如權利要求11至13和15至17中任一項所述的化合物的方法，其中所述化合物中Z是直接鍵，其特征在于，所述方法包括使通式(VII)所示的化合物，式中R6和Y如上所定義，Hal是鹵素原子，與通式(VI)所示的化合物，<formula>formula see original document page 7</formula>(VI)式中R7、 X和n如上所定義，在適合的溶劑中加熱進行反應.
全文摘要
本發明涉及新穎的化合物，它們是β-3腎上腺素受體，本發明也涉及這些化合物的制備和治療用途或者作為所述受體的研究工具。本發明還涉及本發明的化合物的制備方法以及β-3腎上腺素受體的反向激動劑作為藥物的用途。
文檔編號C07C211/27GK101516826SQ200780034300
公開日2009年8月26日 申請日期2007年8月3日 優先權日2006年8月4日
發明者A·斯科利馬蒂, E·桑坦德列, M·G·帕榮恩 申請人:巴里學習大學