本發明涉及化學合成技術領域，尤其涉及2,3,4-三乙酰基-1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷及水解產物的合成。
背景技術：
糖類化合物與蛋白質、核酸組成重要生命物質。隨著現代科學技術的發展，有關糖化合物的研究也取得了很大的發展。相關研究進一步分化成糖化學、糖藥物學、糖生物學、糖工程學、糖組學等分支領域。糖不僅僅是能源物質，更重要的與生命過程密切相關。糖可作為生物信息分子，參與機體免疫調節、細胞分化、胚胎發育等多個過程。含吡啶基團以及含硫化合物，具有生物活性，在多種藥物、農藥中具有吡啶結構和含有硫元素。設計合成及研究開發這類化合物具有重要的意義和應用前景。
傳統糖苷合成方法(如中國專利95118925.5，201010101523.7等)存在以下問題：重復性差、立體選擇性差、合成路線較繁瑣、原材料價格較貴或中間體不穩定等因素，難以滿足純度及規模化市場的要求，因此需要研究開發新的合成方法。在糖苷化反應中，路易士酸催化是最常采用的方法，反應介質一般為分子型有機溶劑。由于路易士酸金屬鹽的空間位阻小，在催化糖苷化過程中，難以對糖苷化的立體選擇性進行充分的調控。因此，在傳統的催化體系中，大多數情況下，立體選擇性不甚理想。必須能對催化劑中心空間環境進行調控，才有可能提高糖苷化立體選擇性。另一方面，近年來發展起來的綠色溶劑離子液體，已經被用來替代傳統分子型有機溶劑，用于化學反應中。由于反應介質的極性，從中性的或極性的分子型變成離子型，使得糖苷化反應機理更加豐富多樣，為優化反應條件提供了更多的選擇。
技術實現要素：
針對現有技術中存在的問題，本發明提供一種化合物，具體為2,3,4-三乙酰基-1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷及水解產物的合成。
本發明具體的技術方案如下：
2,3,4-三乙酰基-1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷，具有式I所示結構：
1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷(5-F3MPT-AFU)，具有式II所示結構：
1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷可作為一種新的巖藻糖苷酶底物。
本發明還提供上述化合物1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷的制備方法，其合成技術路線如下：
以四乙酰化巖藻糖和5-三氟甲基-2-巰基吡啶為起始原料，以含有磷酰基配位功能化離子液體為反應介質，以路易士酸為催化劑，在微波輻照下，進行糖苷化反應制備得到2,3,4-三乙酰基-1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷，再經水解得到1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷。
其中，原料四乙酰化巖藻糖和5-三氟甲基-2-巰基吡啶的摩爾比為1：1～5，優選為1:1～3，進一步為1:1。
本發明所述磷酰基配位功能化離子液體(PFIL)為下列結構的季銨鹽(PFIL-1)、季磷鹽(PFIL-2)、吡啶鹽(PFIL-3)、咪唑鹽(PFIL-4)、雙磷酰基功能化咪唑鹽(PFIL-5)中的一種或多種的混合物：
其中，R1，R2，R3，R4＝氫、烷基，烷氧基、芳基；n＝1，2，3，4，5，6；X＝(CF3SO2)N，PF6。
優選的，R1，R2，R3，R4為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、烷氧基、苯基。
作為一種優選的實施方式，本發明中季銨鹽類離子液體(PFIL-1)，優選R1、R2＝乙氧基、苯基；R3＝乙基、丙基、丁基。其制備方法如下,將三乙胺、三丙胺、三丁胺或三戊胺與溴代烷基二苯基氧化膦或溴代烷基乙氧基苯基氧化膦按摩爾比為1∶1～1.2混合，加入有機溶劑，放置于微波反應裝置中，在微波功率為350W～500W，反應溫度為80℃～110℃，反應時間為60min～150min的條件下攪拌反應，得到粗產物，除去未反應原料，得到季銨溴鹽離子液體。將得到的季銨溴鹽離子液體與等摩爾量的雙三氟甲基亞胺鋰或六氟磷酸鉀反應，得到所述季銨鹽類離子液體(PFIL-1)，結構如式III所示。
本發明中季磷鹽類離子液體(PFIL-2)，優選R1、R2＝乙氧基、苯基；R3＝苯基。其制備方法如下：將三苯基膦與溴代烷基二苯基氧化膦、溴代烷基苯基膦酸乙酯或溴代烷基膦酸二乙酯按摩爾比為1∶1～1.2混合，加入有機溶劑，放置于微波反應裝置中，在微波功率為350W～500W，反應溫度為80℃～110℃，反應時間為60min～150min的條件下攪拌反應，得到粗產物，除去未反應原料，得到季磷溴鹽離子液體。將得到的季磷溴鹽離子液體與等摩爾量的雙三氟甲基亞胺鋰或六氟磷酸鉀反應，得到所述季磷鹽類離子液體(PFIL-2)，結構如式IV所示。
本發明中吡啶鹽類離子液體(PFIL-3)，優選R1、R2＝乙氧基、苯基。其制備方法如下，將吡啶類化合物與溴代烷基二苯基氧化膦、溴代烷基苯基膦酸乙酯或溴代烷基膦酸二乙酯按摩爾比為1∶1～1.2混合，加入有機溶劑，放置于微波反應裝置中攪拌反應，微波功率為350W～500W，反應溫度為80℃～110℃，反應時間為60min～150min，得到粗產物，除去未反應原料，得到吡啶溴鹽離子液體。將得到的吡啶溴鹽離子液體與等摩爾量的雙三氟甲基 亞胺鋰或六氟磷酸鉀反應，得到所述吡啶鹽類離子液體(PFIL-3)，結構如式V所示。
本發明中咪唑鹽離子液體(PFIL-4)，優選R1＝甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基；R2＝氫；R3、R4＝乙氧基、苯基。其制備方法如下：將咪唑類化合物與溴代烷基二苯基氧化膦、溴代烷基苯基膦酸乙酯或溴代烷基膦酸二乙酯按摩爾比為1∶1～1.2混合，放置于微波反應裝置中，在微波功率為280W～500W，反應溫度為80℃～120℃，反應時間為60min～150min，得到粗產物，除去未反應原料，得到咪唑溴鹽離子液體。將得到的咪唑溴鹽離子液體與等摩爾量的雙三氟甲基亞胺鋰或六氟磷酸鉀反應，得到所述咪唑鹽類離子液體(PFIL-4)，結構如式VI所示。
本發明中雙磷酰基功能化咪唑鹽離子液體(PFIL-5)，優選R1、R2＝乙氧基、苯基。的制備方法如下：將咪唑與溴代烷基二苯基氧化膦、溴代烷基苯基膦酸乙酯或溴代烷基膦酸二乙酯以1:2～4的摩爾比溶于有機溶劑中，再加入水溶性碳酸鹽，然后放置于微波反應裝置中進行微波反應，微波功率為280～500W，反應溫度為80～110℃，反應時間為5～40min，反應后得到粗產物，除去未反應的原料，在粗產物中加入負離子交換劑，進行負離子交換，得到所述的雙磷酰基功能化咪唑鹽離子液體(PFIL-5)，結構如式VII所示。
所述路易士酸包括鎳鹽、銅鹽、鐵鹽、錫鹽，或鈧、釔、鑭、鈰、鐠、釹、釤、銪、釓、鋱、鏑、鈥、鉺、鐿、镥的鹽。
所述鹽包括氯鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、三氟甲磺酸鹽或六氟磷酸鹽。
例如，本發明中路易士酸為三氯化鐵，四氯化錫，硝酸鐿，三氟甲磺酸釹等。
本發明催化反應在微波輔助下進行。可以根據反應的程度調整微波的功率及時間。在本發明中，微波功率優選為200～700W，進一步為300～600W，更進一步的為350～500W。在本發明優選的實施方案中，采用間歇式微波輻照，即輻照3～10min，停歇0.5～2min的循環輻照。優選為輻照4～8min，停歇1～1.5min。催化溫度為35℃～90℃，優選為40℃～60℃，進一步為45℃～55℃。
在本發明的上述催化反應中，反應介質中還包括氯代烷，即以磷酰基配位功能化離子液體與氯代烷烴的混合溶劑作為反應介質。其中，氯代烷烴為二氯甲烷，三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一種或多種的混合物。本發明不限定磷酰基配位功能化離子液體與氯代烷烴的用量比例，采用含有磷酰基配位功能化離子液體的任意比例均在本發明的保護范圍之內。優選磷酰基配位功能化離子液體與氯代烷烴的體積比為0.2～0.8：10～20，進一步為0.3～0.7：13～18，更進一步為0.5：15。
在本發明的上述催化反應中，反應介質中還包括普通離子液體，即以磷酰基配位功能化離子液體與本領域中的普通離子液體的混合溶劑作為反應介質。其中普通離子液體為市售商品化二烷基咪唑鹽，所述二烷基咪唑鹽的烷基為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，所述二烷基咪唑鹽的負離子為雙三氟甲基亞胺離子，或六氟磷酸離子。本發明不限定磷酰基配位功能化離子液體與普通離子液體的用量比例，采用含有磷酰基配位功能化離子液體的任意比例均在本發明的保護范圍之內。優選磷酰基配位功能化離子液體與普通離子液體的體積比為1：1～20，進一步為1：4～10，更進一步為1：5。
催化反應得到2,3,4-三乙酰基-1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷后，2,3,4-三乙酰基-1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷優選在含有甲醇鈉的甲醇中水解得到1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷。制備得到的1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷可作為底物用于制備巖藻糖苷酶診斷試劑。
本發明的有益效果如下：
(1)本發明使用配位功能化離子液體，與路易士酸催化劑金屬中心絡合，通過改變功能化離子液體結構，來調控金屬離子中心的空間位阻大小，從而改變糖苷化反應的立體選擇性；
(2)微波加熱反應是材料在電磁場中由于介質損耗產生熱效應，具有加熱響應快、物質內外同時加熱等特點。而離子液體有很高的極化率，是一種好的微波吸收材料。通過同時使用微波加熱技術和離子液體介質，加快加熱速度，使反應更均勻，效率高。
(3)所用功能化離子液體既作為反應介質，又作為金屬離子配體，兼具兩種功能。
本發明的1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷制備方法的起始原料相對便宜，合成手段簡單、快速。本發明的2,3,4-三乙酰基-1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷在制備過程中所用的功能化離子液體可以重復使用，進一步降低了成本。以1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷作為底物制備巖藻糖苷酶診斷試劑的成本費用低，有利于巖藻糖苷酶診斷試劑的有效普及使用。
具體實施方式
下面將結合本發明中的實施例，對本發明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發明中 的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范圍。
以下實施例中，為了方便起見，將2,3,4-三乙酰基-1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷記為糖苷1，1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷記為糖苷2。
實施例1：2,3,4-三乙酰基-1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷的制備
分別稱取0.486克FeCl3，四乙酰化巖藻糖0.33克，5-三氟甲基-2-巰基吡啶0.179克，于平行反應管中。氮氣氛下分別加入10mL二氯甲烷，離子液體PFIL-1[R1,R2,R3＝乙基，n＝3,X＝(CF3SO2)2N]0.5mL，密閉反應試管，攪拌反應，微波輻照采用間歇式，功率350W，每次輻照5分鐘，停止照射1分鐘。反應5小時，溫度控制在40攝氏度左右。反應完畢加水終止反應。經硅膠色譜柱分離，得到0.29克糖苷1，收率65％。離子液體可重復使用，收率無明顯變化。
實施例2：2,3,4-三乙酰基-1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷的制備
四乙酰化巖藻糖0.33克，5-三氟甲基-2-巰基吡啶0.179克，于平行反應管中。氮氣氛下分別加入10mL三氯甲烷，離子液體PFIL-3[R1,R2＝苯基，n＝3,X＝(CF3SO2)2N]1mL以及0.345mL無水SnCl4，密閉反應試管，攪拌反應，微波輻照采用間歇式，功率400W，每次輻照5分鐘，停止照射1分鐘。反應3小時，溫度控制在60攝氏度左右。反應完畢加水終止反應。經硅膠色譜柱分離，得到0.33克糖苷1，收率73％。離子液體可重復使用，收率無明顯變化。
實施例3：2,3,4-三乙酰基-1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷的制備
分別稱取0.591克Nd(OTf)3，四乙酰化巖藻糖0.33克，5-三氟甲基-2-巰基吡啶0.179克，于平行反應管中。氮氣氛下分別加入10mL1,2-二氯乙烷，離子液體PFIL-2[R1,R2,R3＝苯基，n＝4,X＝(CF3SO2)2N]0.5mL，密閉反應試管，攪拌反應，微波輻照采用間歇式，功率500W，每次輻照5分鐘，停止照射1分鐘。反應5小時，溫度控制在80攝氏度左右。反應完畢加水終止反應。經硅膠色譜柱分離，得到0.31克糖苷1，收率70％。離子液體可重復使用，收率無明顯變化。
實施例4：2,3,4-三乙酰基-1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷的制備
分別稱取0.391克Yb(NO3)3，四乙酰化巖藻糖0.33克，5-三氟甲基-2-巰基吡啶0.179克，于平行反應管中。氮氣氛下加入離子液體PFIL-4[R1＝丙基,R2＝氫，R3、R4＝乙氧基，n＝5,X＝PF6]3mL，密閉反應試管，攪拌反應，微波輻照采用間歇式，功率500W，每次輻照5分鐘，停止照射1分鐘。反應5小時，溫度控制在40攝氏度左右。反應完畢加水終止反應。 經硅膠色譜柱分離，得到0.26克糖苷1，收率58％。離子液體可重復使用，收率無明顯變化。
實施例5：2,3,4-三乙酰基-1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷的制備
分別稱取0.30克ScCl3，四乙酰化巖藻糖0.33克，5-三氟甲基-2-巰基吡啶0.179克，于平行反應管中。氮氣氛下加入離子液體PFIL-5[R1、R2＝乙氧基，n＝3,X＝(CF3SO2)2N]3mL，密閉反應試管，攪拌反應，微波輻照采用間歇式，功率350W，每次輻照5分鐘，停止照射1分鐘。反應5小時，溫度控制在40攝氏度左右。反應完畢加水終止反應。經硅膠色譜柱分離，得到0.27克糖苷1，收率60％。離子液體可重復使用，收率無明顯變化。
實施例6：2,3,4-三乙酰基-1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷的制備
分別稱取0.30克ScCl3，四乙酰化巖藻糖0.33克，5-三氟甲基-2-巰基-吡啶0.179克，于平行反應管中。氮氣氛下加入離子液體PFIL-5[R1、R2＝乙氧基，n＝3,X＝(CF3SO2)2N]2mL和普通離子液體3-丁基-1-甲基咪唑六氟磷酸鹽2mL，密閉反應試管，攪拌反應，微波輻照采用間歇式，功率350W，每次輻照5分鐘，停止照射1分鐘。反應5小時，溫度控制在40攝氏度左右。反應完畢加水終止反應。經硅膠色譜柱分離，得到0.28克糖苷1，收率62％。離子液體可重復使用，收率無明顯變化。
實施例7：1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷的制備
取0.90克糖苷1，加入到含有0.1克甲醇鈉的20mL甲醇中，室溫攪拌反應1小時后，停止反應。經硅膠柱色譜分離后，得到糖苷2化合物0.5克，收率83％。質譜(正離子模式)：m/z 326.07(M+H)+。
上述實施方式旨在舉例說明本發明可為本領域專業技術人員實現或使用，對上述實施方式進行修改對本領域的專業技術人員來說將是顯而易見的，故本發明包括但不限于上述實施方式，任何符合本權利要求書或說明書描述，符合與本文所公開的原理和新穎性、創造性特點的方法、工藝、產品，均落入本發明的保護范圍之內。