Cb1受體調節劑的制作方法

專利名稱：：Cb1受體調節劑的制作方法CB1受體調節劑本發明涉及作為大麻素(cannabinoid)受體CB1調節劑并抑制這種受體的正常信號轉導活性的化合物。本發明還涉及使用這種化合物治療受CB1受體信號轉導活性介導的疾病或病癥的組合物和方法，如治療肥胖和過重，預防體重增加，治療與肥胖和過重直接或間接相關的疾病和癥狀如代謝綜合征，2型糖尿病，心血管疾病，肥胖、過重或正常體重個體的代謝功能異常，代謝病或代謝紊亂，癌癥，肝病和下面提及的其他繼發病，以及治療某些不一定與肥胖和過重有關的疾病，如進食障礙疾病，成癮性疾病，精神障礙，神經障礙，性功能障礙，生殖功能障礙，肝病，纖維化相關疾病和下面提及的其他臨床適應癥。本發明還涉及含有本發明化合物的藥物組合物，以及涉及與這種疾病的其他治療方法組合使用這種化合物。
背景技術：
：北美和大多數歐洲國家的肥胖患病率在過去20年增加了一倍以上并有超過一半的成年人現在過重或肥胖。肥胖現在被認為是一種慢性疾病和一種危險的整體健康問題(非格(Fiegal)等，1998，Int.J.Obesity22:39-47，馬克大(Mokdad)等，1999，JAMA282:1519-1522;Halford，2006，Appetite,46,6-10)。肥胖的"可辨認體征和癥狀"包括脂肪或脂肪組織的過度累積、脂肪細胞的體積或數量增加(脂肪細胞分化)、胰島素耐受性、葡萄糖水平升高(高血糖癥)、血壓升高、膽固醇和甘油三酯水平升高以及高密度脂蛋白水平降低。肥胖與2型糖尿病、冠心病、中風、高血壓、各種類型的癌癥和許多其他主要疾病以及所有原因造成的整體死亡率的風險顯著升高有關(馬視特(Must)等，1999，JAMA282:1523-1529，卡力(Calle)等，1999，N.Engl.J.Med.341:1097-1105)。心血管疾病和2型糖尿病的一群代謝風險因子通常被稱為代謝綜合征、X綜合征或胰島素耐受綜合征。代謝綜合征X的主要組成包括腹部脂肪過多(也稱為內臟肥胖、女性肥胖或蘋果形肥胖)，引起動脈粥樣化的血脂障礙(高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低)、甘油三酯升高)，高血壓，高血糖(2型糖尿病或禁食葡萄糖受損、葡萄糖耐受受損、或胰島素耐受性)，促炎性狀態和促血栓性(prothrombotic)狀態(參考AHA/NHLBI/ADA會議記錄，2004;109:551-556)。通常與代謝綜合征有關的其他異常包括載脂蛋白B濃縮，脂連蛋白血漿水平低，小致密低密度脂蛋白(LDL)顆粒，高尿酸血癥，非酒精性脂肪肝/肝脂肪變性，肝臟轉氨酶、Y-谷氨酰-轉移酶和微白蛋白尿升高。像肥胖一樣，肥胖相關疾病如糖尿病的患病率也持續升高。對于肥胖患者而言減輕體重非常關鍵，這可以改善心血管和代謝功能從而降低肥胖相關發病率和死亡率(布來客布恩(Blackburn),1999，Am.J.Clin.Nujtr.69:347-349，咖路實卡(Galuska)等，1999，JAMA282:1576)。已知體重減輕5-10%能顯著改善諸如禁食和進食后血糖水平、HbAlC(糖基化血紅蛋白)、胰島素、總血漿膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯、尿酸和血壓等代謝參數并降低糖尿病、癌癥和心血管疾病的發展風險(古得勝(Goldstein),1992，J.Obesity,6，397-415)。因此，治療肥胖和肥胖相關疾病的一個主要目的是減重。最初，治療是基于飲食和生活方式的改變外加藥物治療。然而，盡管體育鍛煉和減少卡路里攝入能夠改善肥胖狀況，但由于習慣性的生活方式和過量飲食、尤其是脂肪含量高的食物，這種治療的順應性非常差。此外，用現有減肥藥進行的治療由于有副作用、禁忌癥或缺乏正響應而無法為大多數肥胖患者提供合適的益處。因此，迫切需要開發新的且不同的治療肥胖的方法。目前研究了一些可能的減肥藥(回顧可見Bays，2004，ObesityResearch，12，1197-1211)如i)影響神經遞質或神經離子通道的中樞神經系統藥劑(例如抗抑郁藥(安非他酮)，去甲腎上腺素重攝取抑制劑(GW320659)，選擇性5HT2c受體激動劑，抗癲癇藥(托吡酯，唑尼沙胺)，一些多巴胺拮抗劑，大麻素CB-1受體拮抗劑(利莫那班)；ii)來普汀/胰島素/中樞神經系統途徑藥(例如來普汀類似物，來普汀轉運和/或受體啟動子，CNTF(愛索新(Axokine))，NPY拮抗劑，AgRP拮抗劑，POMC啟動子，CART啟動子，MSH類似物，MC4受體激動劑，影響胰島素12代謝/活性的藥劑[PTP-lB抑制劑，PPAR受體拮抗劑，短作用D2激動劑(麥角胺)，促生長素抑制素激動劑(奧曲肽)，和脂連蛋白/Acrp30(法莫新(Famoxin)或脂肪酸代謝氧化誘導劑)]);iii)胃腸-神經途徑藥劑(例如提高CCK和PYY活性的藥劑，提高GLP-1活性的藥劑(艾坦汀(extendin)4，利拉魯肽(liraglutide)，二肽基肽酶IV抑制劑)，降低生長素釋放肽活性的藥劑，胰島淀粉樣多肽(普蘭林肽)，神經肽Y激動iv)提高靜息代謝率的藥劑((3-3激動劑，UCP同系物，甲狀腺受體激動劑)；禾口v)更多其他試劑，例如包括(MCH)黑色素濃縮激素拮抗劑，植物甾醇類似物，功能性油(functionaloil)，P57，淀粉酶抑制劑，生長激素片段，DHEAS的合成類似物(弗艾斯特酮(fluasterone))，1型脂肪細胞11(3-羥基類固醇脫氫酶活性拮抗劑，CRH激動劑，羧肽酶抑制劑，脂肪酸合成抑制劑(淺藍菌素和C75)，茚滿酮/茚滿醇，氨基類固醇(曲達克麥(trodusquemine))，和其他胃腸脂酶抑制劑(ATL962)。有效治療肥胖的藥物可通過各種機制發揮作用，例如通過減少食物攝取(例如通過誘導飽腹感或飽腹感信號)，改變代謝(例如通過改變營養素的吸收如通過抑制脂肪吸收)，增加能量消耗(例如增加產熱)，抑制脂肪生成或刺激脂肪細胞凋亡。然而，僅能獲得極少減肥藥(回顧可見咖的(Gadde)和阿力森(Allison)，2006，Circulation,114，974-984;未格(Weigle)，2003，JClinEndocrinolMetab.，88，2462-2469;斯其速(Schi6th)，2006，CNSNeurol.DisordersDrugTargets,5，241-249)。西布曲明是一種作用于中樞神經系統的血清素和去甲腎上腺素突觸前重攝取混合抑制劑。奧利司他是一種減少腸胃道脂肪吸收的胃腸脂酶抑制劑。利莫那班(SR一1716，Acomplia⑧)是一種作用于中樞神經系統和外周神經系統的大麻素CB1調節劑(拮抗劑和反激動劑)，最近已被批準用于治療肥胖(回顧可見帕格托(Pagotto)等，2006，EndocrineReviews,27，73-100;有關其III期臨床報告可見蒂皮實(Despres)等，2005，N.Engl.J.Med.353，212;范加爾(vanGaal)等，2005，Lancet,16，1389;皮-蘇已(Pi-Sunyer)等，2006，JAMA，295，761)。13目前已經表征了兩種大麻素受體CB1，一種在哺乳動物大腦和外周組織許多其他部位發現的受體；和CB2，一種主要在免疫系統相關細胞內發現的外周受體。有關大麻素CB1和CB2受體調節劑的回顧見菩提未(Pertwee)，2000，Exp.Opin。InvestDrugs,9，1553-1571和目視力(Muccioli)，2005，Cur.Med.Chem.，12，1361-1394。有很多證據證明CB1拮抗劑(例如利莫那班)能夠調節能量內穩態，CB1拮抗劑能夠調節食物攝取和外周阻斷脂肪生成過程(帕格托(Pagotto)等，2006，EndocrineReviews,27，73-100;土司(Tucci)等，2006，Curr.Med.Chem.13，2669-2680;蘭琪(Lange)和可路斯(Kruse)，2004，CurrentOpinioninDrugDiscovery&Dev.,7，498-506)。一些耙器官和機制能夠介導CB1拮抗劑的外周效應，例如i)肝臟阻斷脂肪從頭生成，ii)肌肉增加葡萄糖攝取，iii)脂肪組織刺激脂連蛋白表達和/或分泌，抑制脂肪生成酶，刺激GLUT4，產生無效循環，iv)胰腺調節胰島素和V)胃腸道刺激飽腹感信號。利莫那班(Acomplia⑧)被批準作為飲食和鍛煉之外的方法用于治療肥胖。盡管對于體重和代謝參數(血漿甘油三酯水平，HDL膽固醇水平，血槳胰島素水平，HbA,c[糖基化血紅蛋白]水平，胰島素耐受性，和脂連蛋白水平)的影響非常令人振奮，但也有不希望的副作用，這種副作用可能是中樞神經系統介導的(精神病和神經系統障礙)，如焦慮，抑郁癥，睡眠障礙，惡心，和嘔吐(參考http:〃emc.medicines.org.uk;http:〃www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/acomplia/AcompliaEparScientificD-en.pdf)。因此，仍舊需要具有不同藥代動力學、藥理學和副作用特征的其他CB1受體拮抗劑。已知CB1受體參與許多疾病狀態(回顧見帕車(Pacher)等，2006，Pharmacol.Rev，58，389-462)。CB1受體活性調節劑可用于治療與CB1受體調節相關的疾病和癥狀如肥胖和過重，預防體重增加(例如藥物或戒煙誘導的體重增加)，以及治療與肥胖直接或間接相關的疾病和癥狀(參考布蕾(Bray)，2004，J.Clin.Endocrinol.Metab.89，2583-9;漫森(Manson)，等，1995，N.Engl.J.Med.333，677-85;古論第(Gmndy)，2004，丄Clin.Endocrinol.Metab.89，2595-600;以樸實托(Esposito)等，2004，JAMA291;2978-84;以及布磊大(Ejerblad)等，2006;J.Am.Soc.Nephrol.17，695-702;懷特萌(Whitmer)等，2005，BMJ330(7504)，1360)，如-代謝綜合征，也稱為X綜合征或胰島素耐受綜合征，-2型糖尿病，-心血管疾病(例如動脈瘤，咽峽炎，心律失常，動脈粥樣硬化，心肌病，腦血管意外(中風)，腦血管疾病，先天性心臟病，充血性心力衰竭，心肌炎，瓣膜病，冠心病，擴張性心肌病，舒張期功能障礙，心內膜炎，血壓高(高血壓)，肥厚型心肌病及其相關的心律失常和頭暈，二尖瓣脫垂，心肌梗死(心臟病發作)，靜脈血栓栓塞，靜脈曲張和肺栓塞，促炎性狀態，血栓形成風險增力口(促血栓性狀態)和顱內高血壓，-肥胖、過重或正常體重個體的代謝功能異常(例如血脂障礙，高脂血癥，低HDL和減高LDL膽固醇水平，高三酸甘油酯血癥，低脂連蛋白水平，葡萄糖耐受受損，胰島素耐受性，HbA^[糖基化血紅蛋白]水平升高，糖尿病，2型糖尿病，代謝活性降低)，-代謝病或代謝紊亂(異常代謝過程衍生出的或造成的癥狀；可以是先天性的(由于遺傳性酶異常)或獲得性的(由于內分泌器官疾病或肝臟等代謝重要器官的衰竭)，-癌癥(例如結腸直腸癌，乳腺癌，子宮癌，結腸癌)，-肝病(例如非酒精性脂肪肝，脂肪肝，脂肪變性，肝纖維化，肝硬化)，和-與肥胖和過重有關的其他繼發病，如月經紊亂，胃食管返流疾病，膽石癥(膽石)，疝，尿失禁，慢性腎衰竭，性腺功能減退(男性)，死產，牽拉標志(stretchmarks),黑棘皮病，淋巴水腫，蜂窩組織炎，癰，擦爛，高尿酸血癥，不動，骨關節炎，腰背痛，感覺異常性股痛，頭痛，腕管綜合征，癡呆，特發性呼吸困難，阻塞性睡眠呼吸暫停，通氣不足綜合征，皮克韋坎綜合征，哮喘，抑郁，低自我尊重，身體異形疾病，社會描繪。己矢口CB1受體參與許多不一定與肥胖和過重有關的疾病或疾病狀態，如-進食障礙疾病，_成癮性疾病(例如對大麻、精神興奮藥、尼古丁、酒精、可卡因和麻醉劑成癮)，-精神障礙(例如精神分裂癥，情感分裂性精神障礙，雙相型障礙，焦慮，驚恐性障礙)，—神經障礙，-性功能障礙(例如勃起機能障礙)，-生殖功能障礙(例如多囊卵巢綜合征，不育癥)，-肝病(例如，病毒學肝炎，其他感染性疾病中的肝功能異常，炎性肝病(例如自身免疫性肝炎)，酒精性肝病，中毒性肝病，肝腫瘤(如肝臟細胞癌，肝細胞癌，肝癌，膽管癌，肝毒細胞瘤，肝臟血管肉瘤，肝巨噬細胞癌，其他肝肉瘤)，脂肪肝，非酒精性脂肪肝肝纖維化，肝硬化，肝臟硬化癥的門靜脈高壓，代謝性肝病(如血色病，威爾遜病，吉耳伯綜合征，克-納二氏綜合征，杜賓—約翰遜綜合征，羅特綜合征))，一纖維化相關疾病(如胰和肺囊性纖維變性，心肌心內膜纖維化，特發性心肌病，特發性肺纖維變性，彌散性實質性肺病，縱隔纖維變性，骨髓纖維化，輸精管切除術后疼痛綜合征，腹膜后纖維化，進行性塊狀纖維變性，增生性纖維變性，增生性纖維變性，鐮狀細胞貧血可造成脾擴大和最終的纖維變性)，_以及其他臨床適應癥如癲癇，骨質疏松，類風濕性關節炎，炎性腸病(潰瘍性結腸炎(UC)和克羅恩病(CD)，充血性阻塞性肺病(COPD)，炎癥，炎癥疼痛，動脈粥樣硬化，腹瀉，哮喘，便秘，皮膚病，青光眼和落發。由于肥胖會導致各種身體系統的并存病或顯著提高其風險(見Bays,2004，ObesityResearch,12，1197-1211)，因此將CB1調節劑與用于治療這些疾病的藥物組合也是有用的，所述疾病包括i)心血管(高血壓，充血性心肌病，靜脈曲張，肺栓塞，冠心病[CHD]，神經疾病(中風，特發性顱內高血壓，感覺異常性股病)，ii)呼吸器官疾病(呼吸困難，阻塞性睡眠呼吸暫停，通氣不足綜合征，皮克韋坎綜合征，哮喘)，iii)肌肉骨骼疾病(不動，退行性骨關節炎，腰背痛)，iv)皮膚并(萎縮紋或"牽拉標志"，下肢靜脈淤滯，淋巴水腫，蜂窩組織炎，擦爛，癰，棘皮癥，皮贅)，V)胃腸疾病(胃食管返流疾病，非酒精性脂肪肝/脂肪肝，膽石癥，疝，結腸癌)，Vi)泌尿生殖疾病(壓力性尿失禁，肥胖相關腎小球病，乳腺癌和子宮癌)，Vii)心理疾病(抑郁和低自我尊重，生活質量低)，以及viii)內分泌疾病(代謝綜合征，2型糖尿病，血脂障礙，女性雄激素過多癥，多囊卵巢綜合征，痛經，不育癥，妊娠并發癥，男性性腺功能減退癥)將CB1調節劑與用于治療可能與肥胖無關的疾病如進食障礙疾病、成癮性疾病、精神障礙、神經障礙、性功能障礙、生殖功能障礙、肝病、纖維化相關疾病以及可能與肥胖無關的其他臨床適應癥的藥物組合也是有用的。發明概述本發明提供了一類調節大麻素受體CB1活性的吡唑化合物。以下公布涉及具有CB1調節活性的其他吡唑化合物WO1997021682，WO199701卯63，WO2000046209，WO2001058869，WO200129007，WO2003088968，WO2003020217，WO2004052864，，WO2005080343，WO2006067443，WO2006087480，WO2006133926，EP00576357,EP00658546,US20030199536,US20040119972，US20040192667，US20050261281,US20050624941，US2006028084，US20060509367，J.Med.Chem.199942，769-776，Biochem.Pharmacol,2000，60，1315-1323，J.Med.Chem.2003,46，642-645，Bioorg&Med.Chem.Lett.2004，14，2393-2395，CurrentMed.Chem.2005，12，1361-1394。如上所述，本發明化合物用于治療肥胖和過重，預防體重增加，以及用于治療上述受益于抑制CB1受體的正常信號轉導活性的疾病和癥狀。如上所述，這種疾病和癥狀包括肥胖和過重、與肥胖和過重直接或間接相關的那些疾病和病癥(例如代謝綜合征，2型糖尿病，心血管疾病，代謝性疾病，癌癥，肝病，和其他繼發病)以及一些可能與肥胖無關的疾病和病癥(例如進食障礙疾病，成癮性疾病，精神障礙，神經障礙，性功能障礙，生殖功能障礙，肝病，纖維化相關疾病和其他臨床適應癥)。它們被用于調節哺乳動物的體重和能量消耗，用于調節涉及代謝綜合征的血漿參數如低HDL和/或高LDL膽固醇水平和/或小致密LDL顆粒，高甘油三酯水平，低脂連蛋白水平和高HbA^[糖基化血紅蛋白]水平，用于調節代謝綜合征的其他特征如葡萄糖耐受受損，胰島素耐受性，腹內和腹部周圍脂肪組織過多，非酒精性脂肪肝，脂肪肝，脂肪變性，肝纖維化，肝硬化，肝腫瘤，代謝性肝病和高血壓。本發明化合物顯示出不同理化性質并且對于調節外周CB1受體和不同程度中樞CB1受體是有效的。本發明的那些化合物對CB1受體的中樞作用較低，可降低誘導神經病學和神經系統副作用的傾向。待批國際專利申請PCT/EP2005/005726涉及下式所示具有CB1受體調節活性的化合物其中A,是氫、-COOH、或四唑基，入2是氫、-COOH、四唑基、-CN、-CF3、-CORe、-S02R6、-OR7、-NR7R8、-NHCOR6、或^117802118，前提是A,和A2之一是-COOH或四唑基；p是0或l，A3是苯基或環烷基，任一可任選被R4和/或Rs取代；q是0或1;R,是鍵、或-(CH2)^"CH2)b-，其中a和b獨立為O、1、2或3，前提是a+b不大于4，且Bt是-CO-、-O-、-S-、-SO-、-S02-、-CH2-、《1!011-或^117-。R2是鍵、-(CHABKCH^b^-KCH^aBKCH^n-AHCCHAB^CH^m-,其中，a、b和B,如在R,中的定義；B2如在B,中的定義，c和d獨立為O、1、2或3;前提是a+b+c+d不大于6，n和m獨立為O或l，且A4是具有3-8個環原子的任選被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C-C4垸基、環垸基、-OR9、氧代或^117118中的一個或多個取代的單碳環或單雜環；R3是氫、C廣C4烷基、環烷基、-CF3、-OR9、-NR7R8、-(CH2)sCOR6、-(CH2)SS02R6、-(CH2)sNR7COR6、-(CH2)sNR7COOR8、-(CH2)SNR7S02R6，其中，s是1、2、3或4;R4和R5獨立為-R9、-CN、-F、-CI、-Br、-OR9、-NR7R8、-NR^COI^、-NT^SOzR^、-COR^、-SR9、-SOR9、-S02R6、-(C廣C4垸基)OR9、-((^-(:4烷基)^17118、-(CVC4垸基)NR7COR^、-(C廣C4烷基)NR7COOR8、-(CrC4烷基)順7802116、陽(C廣C4烷基)COR6、-(C,-C4垸基)S02R6、-NR7COOR8、或-[N-(C廣C4烷基)]-四唑基；R6是C,-C4烷基、環烷基、七？3或^117118;R7和Rs獨立為氫、C,-C4烷基或環烷基;和'R9是氫、C,-C4垸基、環垸基、完全或部分氟化的C,-C4烷基。本發明所涉及的化合物與PCTEP2005/005726中那些化合物在結構上不同，主要在于-Rr基和/或-N(R2)-R3-A2基的相同性。根據本發明的第一個方面，提供了一種式(IB)的化合物，或其鹽、水合物、溶劑合物、單對映體或N-氧化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中A,是氫、-COOH、或四唑基；p和q獨立為0或1;A3是苯基或環垸基，任一可任選被R4和/或R5取代；R4和R5獨立為-R9、-CN、-F、-C1、-Br、-OR9、-NR7R8、-NR^CORg、-NR7S02R<-CORe、-SR9、陽SOR9或-S02R^;Ro是CrC4垸基、環垸基、-CF3或-NR7R8;發明詳述R7和R8獨立為氫、CVC4烷基或環垸基；R9是氧、C廣C4院基、C廣C4院氧基、C廣C4院氧基(C廣C4院基)-、環院基、完全或部分氟化的Q-Q垸基；Ri是(i)鍵，或(ii)-(CH^BKCHzV,其中，a和b獨立為O、1、2或3，前提是a+b不大于4，且B,是-CO-、-O-、-S-、匿SO-、-S02-、-CH2-、-CHOH-或-NRr;或(iii)選自下組的二價基-C(R1())(R)-*、-C(R1()XRii)-0-*、-C(Rk))(Ru)CH2-承、-CXRwXRJCHrO-*、-CHzQRwXRu)-*、-CFbQRwXR^-OA-CH2-0-C(Rk))(R"K和-C(Rk))(R")-0-CH2-、其中，用星號表示的鍵連接于吡唑環；R，o是氫，Ru是(C,-Q0垸基；或Ru)和Ru都是(C,-C3)垸基；或Rw和Ru與它們所連接的碳原子一起形成(C3-C5)環垸基環；和基團-N(R3)RrA2具有式(n)、(m)、(IV)或(V):(B3)x-A2(B4)y-A4-H-N-NN--(B4)y-A4-(B3)X-A2(CH2)i(II)-N-A4-(B3)X-A2(B3)x-A2(ch2)k(IV)(v)其中，x和y獨立為0或l，k是l或2，且j是l、2、3或4。B3是-C(R13)(R14)-、-O-、或-NR7-、或任一取向的-0-C(R13)(R14)-、-CHrC(R13)(R")-;B4是-C(R,3)(Rw)-、-CO-、-SOr、-O-、或任一取向的-0-C(R!3)(Rm)-、或-CHrC(R13)(R14)-。A2是氫、-COOH、四唑基、-CN、-CF3、-COR6、-S02R6、-OR9、-NR7R8、-NR7COR6、或-NR7S02R6，前提是A!和A2之一是-COOH或四唑基；A4是具有3-8個環原子的任選被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、Q-Q垸基、環烷基、-OR9、氧代或-NR7R8中的一個或多個取代的單環碳環或單環雜環；環A是具有3-8個環原子的任選被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、CVQ烷基、環垸基、-OR9、氧代或-NR7Rs中的一個或多個取代的稠合的單環碳環或單環雜環；禾口Ru和R"獨立為氫或(Q-C3)烷基；或1113和R"都是(CrC3)垸基；或R"和R14與它們所連接的碳原子一起形成(C3-C5)環烷基環。在上述本發明第一個方面所述的化合物中R9可以是氫、C,-C4烷基、環烷基、完全或部分氟化的CrQ烷基；和B4可以是-C(R,3)(Rw)-、《0-或-802-。因此，本發明包括式(I)的化合物，或其鹽、水合物、溶劑合物、單對映體或N-氧化物:，其中Ai是氫、-COOH、或四唑基；p和q獨立為0或l;A3是苯基或環垸基，任一可任選被R4和/或Rs取代；Rt和R5獨立為-Rg、-CN、-F、-C1、-Br、-OR9、-NR7R8、-NR^COR^-NR7S02R6、-CORe、-SR9、-SOR9、或-8021^;R6是C,-C4垸基、環烷基、-CF3或-NR7R8;R7和Rs獨立為氫、d-C4垸基或環垸基；R9是氧、C廣C4^基、C廣C4院ft基、C廣C4院氧^(C廣C4院基)-、環院基、或完全或部分氟化的C,-C4烷基；Ri是(i)鍵；(ii)式-(CH2)JB"CH2)b-的二價基，其中，a和b獨立為0、1、2或3，前提是a+b是l、2或3，且B!是畫CO畫、陽O-、-S-、-SO曙、-S02-、-CH2-、-CHCH3-、-01011-或-獵7-;或(iii)選自下組的二價基-C(R1(>XRii)-*、-CXRioXR^-O-*、-CXR^R^CHr*、-CXR^CHrO-*、-CHARwXRu)-*、陽CH2C(Rk))(Rh)-0-承、-CHrO-C^oXRJ-^B-CXRwXRW-O-CH,,其中，用星號表示的鍵連接于吡唑環；z選自嗎啉-i-基和式(n)、(in)、(iv)和(v)的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(IV)其中，x和y獨立為0或1，k是1或2;j是l、2、3或4。A2是氫、-COOH、四唑基、-CN、-CF3、-COR6、-S02R6、-OR9、-NR7R8、-NRWOR^或-NR7S02R6，前提是當是氫時A2是-COOH或四唑基，入4是鍵，或(i)具有3-8個環原子的任選被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、d-Q烷基、環烷基、-OR9、氧代或-NR7Rs或S02R^中的一個或多個取代的單環碳環；或(ii)具有4-8個環原子的任選被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、CVC4烷基、環垸基、-OR9、氧代或-NR7Rs或S02R6中的一個或多個取代的單環雜環，式(IV)的前提是，當A4是鍵時，B3不通過氧或氮連接于A4B3是-C(Ru)(R!4)-、-O-、或-NR-、或任一取向的-0-C(R!3)(Rw)-、或-CH2-C(R13)(R14)-，式(II)-(V)的前提是，當X是1且B3通過氧或氮連接于A2時，則A2是氫；B4是-C(R,3)(R!4)-、-CO-、-S02-、-O-、或任一取向的-0-C(Rn)(Rw)-、或-CHrC(R13)(R14)-;環A是(a)具有3-8個環原子的任選被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、d-Q烷基、環垸基、-OR9、氧代或-服7118中的一個或多個取代的稠合的單環碳環；前提是當A不是芳香族、X是1且B3通過氧或氮連接于A2時，A2是氫；或(b)具有3-8個環原子的任選被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、d-Q烷基、環垸基、-OR9、氧代或-NR7R8中的一個或多個取代的稠合的單環雜環；前提是當A不是芳香族、x是l且B3通過氧或氮連接于A2時，A2是氫；Rjo是氫，Ru是(Q-C3)垸基或-OH;或Rm和Ru都是(CVC3)垸基；或R^和Ru與它們所連接的碳原子一起形成(C3-C5)環烷基環；和Ri3和R"獨立為氫或(C!-C3)垸基；或Ru和R"都是(C,-C3)烷基；或R13和RM與它們所連接的碳原子一起形成(C3-C5)環垸基環。本發明的另一個方面是一種包含式(I)的化合物或其鹽、水合物、溶劑合物或N-氧化物以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。對于本發明涉及的可口服給藥的化合物，根據己知藥物化學原則，優選化合物的最大分子量為750，或者更有效最大為650。本發明所涉及的化合物抑制大麻素受體CB1的正常信號轉導活性。因此，本發明的其他方面是(i)式(I)的化合物或其鹽、水合物、溶劑合物或N-氧化物在制備用于治療受CB1受體信號轉導活性介導的疾病或病癥的組合物中的應用。這種疾病的例子已在上文中列出；和(ii)一種治療受CB1受體信號轉導活性介導的疾病或病癥的方法，該方法方法包括給予患有這種疾病或病癥的對象有效量的式(I)的化合物或其鹽、水合物、溶劑合物或N-氧化物。同樣，這種治療的例子已在上文中列出。術語文中，術語"(CVCb)垸基"指具有a至b個碳原子的直鏈或支鏈垸基，其中a和b是整數。因此，例如，當a是l而b是6時，該術語包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。文中所用的術語"碳環"是指最多具有16個全部為碳的環原子的單環基、二23環基或三環基，包括芳基和環烷基。文中所用的術語"環垸基"是指具有3-8個碳原子的單環飽和碳環基，包括，例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。文中所用的非限制性的術語"芳基"是指單環、二環或三環碳環芳基，包括具有兩個通過共價鍵直接連接的單環碳環芳環的基。這類基的示例是苯基、聯苯基和萘基。文中所用的非限制性術語"雜芳基"是指含有一個或多個選自s、n和o的雜原子的單環、二環或三環芳基，包括具有通過共價鍵直接相連的兩個這類單環或通過共價鍵直接相連的一個這類單環和一個單環芳環的基。這類基的示例是噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、妣唑基、噁唑基、苯并噁唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、異噻哇基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基和吲唑基。文中所用的非限制性術語"雜環基"或"雜環的"包括如上所定義的"雜芳基"，還指含有一個或多個選自s、n和o的雜原子的單環、二環或三環非芳族基，以及由含有一個或多個這種雜原子的單環非芳族基與另一個這種基或與單環碳環基共價連接所組成的基團。這類基的示例是吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯垸基、噴啶基、嗎啉基、哌嗪基、吲哚基、嗎啉基、苯并呋喃基、吡喃基、異噁唑基、苯并咪唑基、亞甲基二氧苯基、亞乙基二氧苯基、馬來酰亞胺基和琥珀酰亞胺基。除非在文中出現的地方另有說明，應用于文中任何部分的術語"取代"是指最多被四個相容的取代基取代，各取代基獨立地為，例如，(Ci-C6)垸基、(CrC6)垸氧基、羥基、羥基(c,-C6)垸基、巰基、巰基(CrC6)烷基、(CpC6)烷硫基、鹵素(包括氟、溴和氯)、完全或部分氟化的(CrC3)垸基、(c,-C3)烷氧基或(CrC3)烷硫基如三氟甲基、三氟甲氧基和三氟甲硫基、硝基、腈基(-cn)、氧代、苯基、苯氧基、具有5-6個環原子的單環雜芳基或雜芳氧基、四唑基、-coora、-cora、-ocora、-so2ra、-conrarb、-so7nrarb、-nrarb、oconrArb、-nrbcora、-nrbcoora、-nrBS02ora或-NRACONRAr8，其中rA和rB獨立地是氫或(C,-C6)烷基，或者在RA和RB與同一個N原子相連時，RA和RB—起與該氮原子形成環氨基環如嗎啉環、哌啶環或哌嗪環。當取代基是苯基，苯氧基或者有5或6個環原子的單環雜芳基或雜芳氧基時，其苯基或雜芳環本身可以被上述除苯基、苯氧基、雜芳基或雜芳氧基以外的任何取代基取代。"任選的取代基"可以是上述取代基中的一種。文中所用的術語"鹽"包括堿加成鹽、酸加成鹽和季銨鹽。本發明化合物可與以下所列的堿形成鹽(包括藥學上可接受的鹽)例如，堿金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈣、氫氧化鋇和氫氧化鎂；有機堿，諸如N-甲基-D-葡糖胺、膽堿三(羥甲基)氨基-甲垸、L-精氨酸、L-賴氨酸、N-乙基哌啶、二芐胺等。那些為堿性的化合物(I)可與以下所列的酸形成鹽(包括藥學上可接受的鹽)無機酸，例如，氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等；有機酸，例如乙酸、酒石酸、丁二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、水楊酸、檸檬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。為回顧合適的鹽可見斯塔哈(Stahl)和渥木斯(Wermuth)撰寫的《藥用鹽手冊特性、選擇禾口應用》(HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse)(德國威利出版社(Wiley-VCH，Weinheim，Germany),2002)。術語'溶劑合物'在文中用來描述包含本發明化合物和化學計量量的一種或多種藥學上可接受的溶劑分子(如乙醇)的分子絡合物。當所述溶劑是水時采用術語'水合物'。由于存在不對稱原子或旋轉限制，本發明所涉及的化合物可采取一種或多種立體異構形式存在，可作為許多在各個手性中心具有R或S立體化學的立體異構體或作為在各個手性軸具有R或S立體化學的阻轉異構體存在。本發明包括所有這些對映體和非對映體以及它們的混合物。本發明化合物包括上文定義的式(i)的化合物，包括其所有多晶型物和結晶形式、如下文所定義的它的前藥和異構體(包括光學、幾何互變異構體)以及同位素標記的式(i)的化合物。所謂式(I)的化合物的'前藥'也在本發明范圍之內。因此，某些本身可能具有極低或不具有藥理學活性的式(I)的化合物的衍生物當給予機體內或機體上時例如通過水解切割可轉變為具有所需活性的式(I)的化合物。這種衍生物被稱為"前藥"。關于前藥應用的進一步信息可在《前藥一新遞送系統》nPro-drugsasNovelDeliverySystems),第14巻，ACS專題論文集叢書(ACSSymposiumSeries)(T.休古持(T.Higuchi)和V丄斯特拉(V丄Stella))以及《藥物設計中的生物可逆載"f本》(BioreversibleCarriersinDrugDesign),巾白力口蒙出版社(PergamonPress),1987(E.B.Roche編，美國藥學協會；C.S.拉耳生(C.S.Larsen)和J.噢斯特咖的(J.0stergaard)，前藥設計禾口應用(Designandapplicationofprodrugs),選自《藥物設計和遞送手冊》(TextbookofDrugDesignandDiscovery),第三版，2002，TF出版社(TaylorandFrancis))o例如，可用本領域熟練技術人員已知的叫做"前體部分(pro-moiety)"的某些部分代替式(I)的化合物中存在的適當官能度來自在本發明所述的前藥，其描述見，例如，H.班的咖(H.Bundgaard)寫的《前藥設計》(DesignofProdrugs)"尹斯維爾出版社(Elsevier)，1985)。這種例子可以是羧基前藥(如氨芐青霉素的氨芐青霉素戊酰氧基甲酯前藥中使用的-CO-0-CH2-0-CO-tBu)，酰胺前藥(-CO-NH-CH2-NAlk2)或脒前藥(-C(^N-0-CH3)-NH2)。本發明的范圍還包括式(I)的化合物的代謝物，即給予藥物后在體內形成的化合物。代謝物的一些例子包括(i)當式I的化合物含有甲基時，其羥甲基衍生物(-CH34-CH20H):(ii)當式I的化合物含有烷氧基時，其羥基衍生物(-OR—-OH);(iii)當式I的化合物含有叔氨基時，其仲氨基衍生物(-NF^R2—-NHRi或-NHR2);(iv)當式I的化合物含有仲氨基時，其伯氨基衍生物(-NHRi—NH2);(v)當式I的化合物含有苯基時，其苯酚衍生物(-Ph—-PhOH);和(vi)當式I的化合物含有酰胺基時，其羧酸衍生物(-CONH2—COOH)。對于依據本發明上述方面的應用，化合物(I)中可以存在采取任何相容組合形式的以下結構特征26A,是-COOH或四唑基。基跑jA3是苯基或環垸基，如環戊基或環己基，任選被R4和/或Rs取代。目前優選的情況是A3是苯基，任選被R4和/或R5取代。取代基R4和/或R5已在上文中定義，但目前優選的情況是它們獨立選自氫、-F、-CN或-Cl，當A3是苯基或6-元雜芳基時，式(I)所示連接于-(CH2)q-的苯環A3和中的任何R4和Rs取代基將通常位于那些環的對位和/或鄰位。例如，在式(I)所示連接于-(CH2)q-的苯環中R4可以是氫而Rs可以是氫并在-(CH2)q-的對位，且單獨地或與該特征組合，當A3是苯基或6-元雜芳基時，A3中的R4可以是氫而R5可以不是氫并位于-(CH2)p-的鄰位。微P浙<7指數p和q獨立為0或1，但目前優選的情況是p和q各自為0。二份基^丄R已在上文中定義。當不是鍵時，&可以是如上文定義的二價基-(CH2)aB"CH2)b-。此時，B,可以是，例如-CH2-或-0-。R,基的具體例子包括-CH2-、-CH20-"n-CH2OCH2-，其中，用星號表示的鍵連接于吡唑環。當不是鍵時，R,基還可以是選自下組的二價基-CXRhjXRu)-*、-C^RmXR^-OA-QRwXRJCHr^-QRioXR^CHrO-S-CH2C(R10)(R)-*、,)-。-*、陽CH2-0-C(Rk))(R"H和-C(Rk))(Ru)-0-CH2-承，其中，用星號表示的鍵連接于吡唑環，且其中的Rw和Ru如上文所定義。這種Rui基可以是，例如，氫或甲基，且Ru可以是，例如，甲基。這種類型的&基的具體例子包括-CH(OH)-和-CH(CH3)-。備Zz已在上文中定義。在一種目前優選的本發明化合物的類型中，Z具有結構式在另一種目前優選的本發明化合物的類型中，Z具有結構式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中，稠苯環任選被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C廣C4烷基、環烷基、-OR9、氧代或-NR7Rg取代。當B3存在于基團Z中時，B3可以是，例如，-C(R13)(R14)-、或任一取向的-0-C(R13)(R14)-、-CH2-C(R13)(R14)-、或-NR-，其中，R13和R14獨立為氫或甲基；而R7是氫、甲基或環丙基；當B4存在于基團Z中時，B4可以是，例如，-C(R13)(R14)-，其中，Ru和R"獨立為氫或甲基。當八4存在于基團Z中時，A4可選自(例如)下組苯基、吡啶、嘧啶、噻吩、呋喃、噁唑和噻唑環。基團Z中的A2基可以是，例如，-S02R6、-OR9、-NR7R8、-NR^COR^或-NI^SOzR^則R6選自甲基或-CF3;且R"Rs和R9獨立選自氫或甲基。在本發明許多實施方式的基團Z中，x和y都是0，且八2是氫、甲基、-CN、-OH、或-COOH。基團-C(《)Z的具體例子包括以下選自式(C)-(P)的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中，R2選自氫、-CH3、-OH、-CN或-COOH;R!3選自氫、-F、-CF3、-OCF3、-Br、-Cl、-OCH3、-CH3、-CN或-COOH;R，4選自氫、-F、-CF3、-OCF3、-Br、-Cl、-OCH3、-CH3、-CN、-OH或-COOH;R"和Rw獨立選自氫或(CrQ)烷基，或者Ru和Rw與它們所結合的氮原子一起形成4-7個環原子的環氨基環；Rn選自氫、(CrC6)烷基、(CrC6)烷基C(=0)-、(CVQ)垸基SOr、芐氧基羰基-或-C(-0)OCH3。目前優選的基團-C(K))Z的類型包括那些選自下組的那些基團(i)式D，其中，Ru是氫，Rm是甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、3-、4-或5-氟、3-、4-或5-氯、或3-、4-或5-氰基，或6-羥基；(ii)式E，其中，Ru是氫，Rm是甲基、三氟甲基、4-或5-氟、4-或5-氯、或4-或5-氰基、或2-或6-羥基；(iii)式H;(iv)式(C)或(K)-(P)中任一，其中，Ru是氫，R!3或R"是F、Cl、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲基磺酰基目前特別優選的基團-C(K))Z的類型具有式C，其中，Ru是羥基、氰基或-COOH，R,3是氟、甲基、三氟甲基、氰基或甲氧基。當提及式式(C)-(P)時，雜芳環中的任何取代基當然必須符合已知藥物化學原則。例如，含氮雜芳環中的任何取代基或CN不可能都與氮原子相鄰，因此預計這種取代基可作為良好的離去基團，這就意味著在體內這種化合物與親核部分反應的潛力大，導致共價鍵形成，這通常被認為有潛在毒性而不受歡迎。29還例如，有可能任何OH取代基將與氮原子相鄰因此這種化合物將導致潛在毒性。本發明化合物的一個具體亞類由式(IA)的化合物或其鹽、水合物、溶劑合物、單對映體或N-氧化物構成其中A,是-COOH或四唑基；-R廣是-CH2-、-CH(OH)-、-CHCH3-、-CH20-*，其中，用星號表示的鍵連接于A,R4、R5、R4，和Rs，獨立選自氫、-F、-CN或-Cl;j是l、2或3y是0或1B4是-C(Rn)(R,4)-、-CO-、-S02-、-O-、或任一取向的-O-C(Ru)(Rm)-、或-CH2-C(R13)(R14)-;入4是(i)具有3-8個環原子的任選被-F、-Cl、誦Br、-CN、-CF3、C廣CV烷基、環垸基、-OR9、氧代或-NR7R8或S02R6中的一個或多個取代的單環碳環，或(ii)具有4-8個環原子的任選被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C!-C4烷基、環烷基、-OR9、氧代或-NR7Rs或S02R6中的一個或多個取代的單環雜環。在化合物(IA)中，R4可以是，例如，氫，而R5可以不是氫并位于對位。單獨地或與該特征組合，在化合物(IA)中，R4'可以是，例如，氫，而Rs'可以不是氫并位于鄰位。具體的本發明化合物包括本文實施例中的那些。本發明化合物作用于中樞和外周大麻素受體CB1。一些化合物對中樞神經系統的作用較小，即化合物不容易跨越血腦屏障且與中樞神經系統介導的副作用關聯較少。本發明化合物通過抑制大麻素受體CB1的天然信號轉導功能對其進行調節。這種化合物因此是CB1受體拮抗劑、反激動劑、或部分激動劑。術語"CB1拮抗劑"或"大麻素受體CB1拮抗劑"是指與受體結合或在其附近并缺乏活化受體本身的任何真正能力的化合物。CB1拮抗劑因此可防止或降低CB1激動劑如內源激動劑N-花生四烯酰乙醇酰胺(anandamide)對受體的功能活化或占據。該術語是本領域熟知的。術語"CB1反激動劑"或"大麻素受體CB1反激動劑"是指結合受體并顯示出與CB1受體激動劑相反的藥理學作用的化合物。反激動劑可有效抵抗無需配體作用而具有固有活性(也稱為'組成型活性')的某些類型的受體。該術語是本領域熟知的。本領域同樣熟知的是，這種CB1反激動劑也叫做CB1拮抗劑，這兩種類型的一般特性是相同的。因此，在本發明文中，術語"CB1拮抗劑"通常被理解為包括上文定義的"CB1拮抗靴鄰"CB1反激動劑"。術語"CB1部分激動齊U"或"大麻素受體CB1部分激動劑"是指作用于與完全激動劑相同的受體但產生較弱最大藥理學反應并具有低固有活性水平的化合物。該術語是本領域熟知的。根據本發明的優選實施方式，"CB1調節齊U"或"大麻素受體CB1調節劑"是CB1拮抗劑或反激動劑化合物。本發明化合物用于治療受CB1受體信號轉導活性介導的疾病或病癥。這種疾病和癥狀的例子以及它們的治療方法己在上文中列出。不加限制的，它們包括肥胖和過重，預防體重增加，治療與肥胖直接或間接相關的疾病和癥狀(例如代謝綜合征，2型糖尿病，心血管疾病，肥胖、過重或正常體重個體的代謝功能異常，代謝病或代謝紊亂，癌癥，肝病和上面提到的其他繼發病)，以及治療不一定與肥胖有關的疾病和病癥(例如進食障礙疾病，成癮性疾病，精神障礙，神經障礙，性功能障礙，生殖功能障礙，肝病，纖維化相關疾病和上述其他臨床適應癥)。它們可用于調節哺乳動物的體重和能量消耗以及用于調節涉及代謝綜合征的主要組分，如腹部脂肪過多，引起動脈粥樣化的血脂障礙(HDL-C、甘油三酯、LDL、載脂蛋白B、脂連蛋白水平異常)，高血壓，高血糖，高尿酸血癥，非酒精性脂肪肝/肝脂肪變性，肝臟轉氨酶、？谷氨酰-轉移酶和微白蛋白尿升高。本發明化合物具有不同理化特性并可用于調節外周CB1受體和不同程度中樞CB1受體。那些與對CB1受體有較低中樞作用有關的本發明化合物誘導神經病學和神經系統副作用的傾向可能降低。本發明化合物可與用于治療肥胖的其他治療劑組合，所述治療劑通過不同作用模式發揮作用，如對飽腹感或饑餓信號的中樞作用，渴望機制，食欲調節，來普汀/胰島素/中樞神經系統途徑，胃腸-神經途徑，代謝率，能量消耗，食物攝取，脂肪儲存，脂肪排泄，胃腸動力，脂肪生成，葡萄糖轉運，糖原分解，糖降解，脂解等等，包括單胺能調節劑(抑制劑，激動劑，拮抗劑，類似物)(NA(去甲腎上腺素)，5-HT(血清素)，DA(多巴胺))受體或轉運分子，神經離子通道，來普汀或來普汀受體，神經肽Y受體，PP(胰多肽)，PYY，蛋白YY3-36，生長素釋放肽或生長素釋放肽受體，促胃動素或促胃動素受體，食欲肽或食欲肽受體，鈴蟾肽或鈴蟾肽樣肽受體，促生長素抑制素或促生長素抑制素受體，MCHI^(黑色素濃縮激素受體1)，CNTF(睫狀節神經細胞營養因子)，AgRP(野灰相關蛋白)，POMC(促阿黑皮素原)，CART(可卡因和安非他明調節轉錄物)，a-MSH(a-黑素細胞-刺激激素)，MC4(黑皮質素-4)或MC3(黑皮質素-3)受體，甘丙肽受體，松弛素-3受體，GPR7受體，GP&19受體，GPRiO受體，神經介素U受體，游離脂肪酸受體，生長激素，那斯法汀(nesfatin)-l，阿片樣物質受體，神經肽FF受體，PTP-1B(酪氨酸磷酸酶)，PPAR(過氧化物酶體增殖子活化受體)受體，維甲酸X受體雜二聚體，脂連蛋白(也稱為Acrp30M30kDa的脂肪細胞補體相關蛋白)，脂肪酸代謝，H(組胺)受體，CCK-A(膽囊收縮素-A)orCCK-A受體，GLP-1(高血糖素-樣肽-l)或GLP-l受體，胃泌酸調節素，腎上腺髓質素，DPP-IV(二肽基肽酶IV)，胰島淀粉樣多肽，(3-3-腎上腺素能受體，UCP(解偶聯蛋白)，甲狀腺受體，甲狀腺-剌激激素受體，i型iip-羥基類固醇脫氫酶，淀粉酶，DHEAS(硫酸脫氫表雄酮)，CRH(促腎上腺皮質素釋放激素)或CRH受體，羧肽酶，脂肪酸合成，HMG-CoA還原酶，回腸膽汁酸轉運，胃腸脂酶，P57，AMP-激活的蛋白激酶(AMPK)。本發明化合物可與用于治療代謝綜合征或肥胖相關疾病的其他治療劑組合，所述疾病如心血管疾病(高血壓，充血性心肌病，靜脈曲張，肺栓塞，冠心病[CHD]，肝硬化)，神經學疾病(中風，特發性顱內高血壓，感覺異常32性股痛)，呼吸器官疾病(呼吸困難，阻塞性睡眠呼吸暫停，通氣不足綜合征，皮克韋坎綜合征，哮喘)，肌肉骨骼疾病(不動，退行性骨關節炎，腰背痛，骨質疏松癥)，皮膚疾病(萎縮紋或"牽拉標志"，下肢靜脈淤滯，淋巴水腫，蜂窩組織炎，擦爛，癰，棘皮癥，皮贅)，胃腸(胃食管返流疾病，非酒精性脂肪肝/脂肪肝，膽石癥，疝，結腸癌)，泌尿生殖疾病(壓力性尿失禁，肥胖相關腎小球病，乳腺癌和子宮癌)，心理學疾病(抑郁和低自我尊重，生活質量低)，以及內分泌疾病(代謝綜合征，2型糖尿病，血脂障礙，女性雄激素過多癥，多囊卵巢綜合征，痛經，不育癥，妊娠并發癥，男性性腺功能減退癥)。在使用本發明化合物時可同時適當降低膳食卡路里攝取和體育鍛煉。應理解，對任何特定患者的具體劑量水平將取決于各種因素，其中包括采用的具體化合物的活性，年齡，體重，一般健康，性別，飲食，給藥時間，給藥途徑，排泄率，藥物組合以及接受治療的特定疾病的嚴重性。最佳劑量水平和給藥頻率將通過臨床試驗以及制藥領域的要求來決定。然而，對人類患者給藥時，本發明化合物的日總劑量的范圍通常介于lmg至1000mg，當然取決于給藥模式。例如，口服給藥可能要求日總劑量為10mg至1000mg，而靜脈給藥僅要求1mg至500mg。日總劑量可采取單次或分份劑量給予，并且可根據醫生的決定在本文給出的典型范圍之外。這些劑量以體重約60-100kg的平均人類對象為基準。醫生將容易確定體重在該范圍之外的對象如嬰兒或老年人，尤其是肥胖患者的劑量。可制備本發明涉及的化合物，用于通過與它們的藥代動力學性質相容的任何途徑給藥。可口服給藥的組合物的形式可以是片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、液體制劑和凝膠制劑，諸如口服、局部或無菌的胃腸外溶液或懸浮液。用于口服給藥的片劑和膠囊劑可以是單位劑型，可含有常規的賦形劑，例如粘合劑，諸如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯垸酮；填料，諸如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸；壓片潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑，諸如馬鈴薯淀粉，或可接受的潤濕劑如十二垸基硫酸鈉。可根據通常制藥行業中熟知的方法對藥片進行包衣。口服液體制劑的形式可以是例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑，或者可以表現為干燥產品，該產品在使用前與水或其它合適的載體重新構建。這類液體制劑可含有常規的添加劑，例如懸浮劑，諸如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、葡萄糖槳、明膠氫化的食用脂肪；乳化劑，諸如卵磷脂、失水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(可包括食用油)，諸如杏仁油、分餾的椰子油、油酯如丙三醇、丙二醇或乙醇；防腐劑，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯，或山梨酸，以及如果需要的話，常規的增香劑或著色劑。活性成分也可以在無菌介質中通過胃腸外給藥。根據使用的載體和濃度，藥物可以懸浮或溶解在載體中。有利的是，將如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑之類的佐劑溶解在載體中。會成本發明所涉及的化合物(I)的合成有多種合成方案，但是所有的方案都依賴于合成有機化學家已知的化學。因此，可根據標準文獻中描述的且本領域技術人員所熟知的步驟來合成式(I)的化合物。典型的文獻來源是；"高等有機化學O^vcmcedorgam'cc/zem，第4版(威利出版社(Wiley))，JMarch，"綜合的有機轉化(Com/^e/zera/veOrgam'c7)wwybrma"o")"，第2版(威禾U出版社)，R.C.Larock，"雜環化學手冊(/fo"必ooA:o/H"erac_yc//cCfew/W7)"，第2版(帕加蒙出版社)，A.R.卡翠斯基(A.R.Katritzky))，P.G.M.伍茲(RG.M.Wuts)和T.W.格林尼(T.W.Greene)"有機化學保護基"(Greene'sProtectiveGroupsinOrganicChemistry),第4版(威利出版社)，例如在"S，Ae&"、"」cc.CTzem./仏"、"CAew.iev"中找到的綜述文章，或者可以通過在線標準文獻搜索識別的主要文獻資源，或如"C/^TO'cfl/J6Wrac&(化學文摘)"或"5e/toe/w"之類的次要資源。一般合成途徑下面列出的途徑并不構成窮舉。給出的示例條件表示一類并可在上面提到的那些標準文獻來源中找到。引用的具體參考資料中提到的信息和條件可加以/不加修改/優化再用于給定物質可將-N(R3)R2-A2部分引入相應的羧酸或所述羧酸的保護形式從而獲得式I的化合物，如以下方案所述因此，HN(R3)R2-A,部分含有親核氮中心而剩余部分可包含最終的取代基、取代基的保護形式(例如酯)或者采用本領域熟練技術人員已知的標準過程可轉變為最終取代基的基團(例如將腈轉變為四唑)。因此，式I的化合物可直接按照方案1獲得或者在標準轉化(如除去保護基)之后獲得。羧酸可采取活化形式(例如酰基氯或活性酯)，或者可采用合適的偶聯劑如二環己基碳二亞胺(DCC)和啟動子如1-羥基苯并三唑(HOBT)從酸直接制備。式(I)的化合物也可按照上述過程的相關過程獲得，其中的羧酸衍生物(例如腈、酯或酰胺)或其他合適前體在形成酰胺之后被轉變為基團A"例如以下方案中列出的過程方案2該過程可包括，例如，在標準條件下將腈基轉變成四唑(例如在極性溶劑如DMF中用疊氮化鈉和弱酸如鹽酸二甲胺處理)或將腈基轉變成羧酸。后一種轉化可直接實現(例如在酸性或堿性條件下水解)或在兩步驟過程中實現，包括先形成酯或亞胺酯(imidate)(例如用乙醇和無水氯化氫處理)然后在標準條件下水解(例如用氫氧化鈉水溶液)。制備式(l)的化合物的另一種策略可以是通過將合適的親核中心烷基化來引入A,部分。因此可能的過程可包括以下方案中列出的那些R，*、0."2一氣方案3因此，R^部分含有親核氧原子、硫原子、氮原子或碳原子，X代表合適的離去基團(例如溴)，而基團Ar可以代表最終的取代基或最終取代基的前體如上述過程能用來合成式(l)的化合物，從而殘基R^R2和R3中的一個或多個可包括側鏈，或者R2和R3—起形成環。或者，可從式(l)的相關分支衍生物或其前體獲得這些化合物。例如在合適的反應部位使R"&或113部分中的一個或多個與垸化劑(例如碘甲烷)反應。例如式(l)的化合物可通過將a-烷基化(alkylationalpha-)成腈基而獲得，如以下方案所述MeO'方案4例如，可按照本領域熟練技術人員熟知的過程在存在合適輔因子(例如TMEDA)時在非質子溶劑(例如THF)中釆用強堿如二異丙基氨基鋰(LDA)實現這種轉化。因此可按照之前描述的過程將腈基轉變為四唑或羧酸從而獲得式(1)的化合物。或者，可采用官能團互變作為最終步驟從其他式(l)的化合物獲得式(l)的化合物。例如，取代基R4和R5可在最終階段被引入苯環或A3部分，如以下方案所示R2—A2(R4)*方案5例如，這可包括在存在金屬催化劑如鈀(O)絡合物時使溴化合物與氰化鋅反應以得到其中R4是氰基的式(l)的化合物。這種轉化也可在可轉變成式I的化合物的中間體上或在中間體的保護形式上進行。類似地，取代基也可在反應過程的最終階段引入R2部分。用于上述方案的反應物可描述于文獻中或通過文獻所述過程的類似過程獲得，一些情況下可通過本領域技術人員熟悉的簡單官能團轉化后獲得。實施例部分包括不同合成途徑的實施例，本領域技術人員可利用文中中找到的過程釆取類似途徑來制備式I表示的化合物。分析NMR共振在BrukerAvanceAMX300MHz分光計上測量，所選化合物的化學位移為相對于內標四甲基甲硅垸的低磁場，用百萬分之一(ppm)表示。LCMS分析采用下述標準條件獲得柱；GeminiCl8，5pm，2.0x50mm。流速1.2毫升/分鐘；梯度0.1%三氟乙酸水溶液配制的乙腈10%-95%乙腈，3.5分鐘，然后95%乙腈l.O分鐘。儀器Agilent1100HPLC/MSD系統，254nmUV檢測。MS-電離模式API-ES(正或負)。所有化合物的數據用保留時間(RT)和分子離子(M+H)+或(M-H)—表示。UPLC/MS在WatersAcquity上采用下述標準條件進行柱ACQUITYUPLCBEHC18，1.7nm，2.1x50mm。流速0.5毫升/分鐘。梯度0.1-1.0分鐘24-94%乙腈水溶液，1-1.8分鐘94%乙腈。改性劑0.1%HCOOH。MS-電離模式API-ES(正或負電離)制備型HPLC:在下述標準條件下用質量指導流分收集器(mass-directedfractioncollection)進行柱YMC19x100mm;流速20毫升/分鐘。梯度0-8分鐘10-70%MeCN水溶液，8-9分鐘:70-95%MeCN水溶液，9-12分鐘:95%MeCN。改性劑0.1%TFA;MS-電離模式:API-ES(正)中間體的合成式[A]、[B]和[C]的中間體按照以下方案的描述制備:式[A式問式[C方案6式[A]的吡唑衍生物可通過熟知方法獲得(J.Med.Chem，1999，42，769-776)。式[B]的中間體是從式[A]的化合物獲得的，方法是在存在催化量2，2'-偶氮二異丁腈(AIBN)的四氯化碳溶液時用N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)溴化，接著與乙醇水溶液中的氰化鉀反應，然后用氫氧化鈉水溶液將酯水解。式[C]的中間體是從相應的式[B]的中間體和胺R3R4NH通過偶聯獲得的，可采用l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC)和1-羥基苯并三唑(HOBT),或用草酰氯預形成酰基氯，以及催化量N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。式[D]和[E]的中間體是按照以下方案的描述制備的:方案7式[D]的4-乙酰氧基吡唑衍生物可通過熟知方法獲得(WO2006035310)。如上所述與胺R3R4NH偶聯然后在標準條件下水解得到式[E]的中間體。式A1l-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4-甲基-lH-吡唑-3-羧酸乙酯[A11在氮氣下將4'-氯苯丙酮(33.7g，200mmol)的庚垸(340ml)溶液加入攪拌的雙(三甲基甲硅垸基)酰胺鋰(1M己垸溶液，240ml，240mol)溶液，攪拌速率為使內部溫度不超過25。C的速率。2小時后加入乙二酸二乙酯(29.9ml，220mmol)并將混合物再在25'C攪拌16小時。.將所得固體過濾，用庚垸洗滌并真空部分干燥以得到(2)-4-(4-氯-苯基)-2-羥基-3-甲基-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯鋰鹽(76g)，其為固體(76g)。將該固體(38g)溶于乙酸(350ml)并加入2-氯苯肼鹽酸鹽(16.11g，90mmo1)。將混合物室溫攪拌3小時然后倒入水(680ml)中，攪拌2小時后將所得固體通過過濾收集并通過抽吸部分干燥。將固體溶于乙酸(230ml)并將溶液加熱回流18小時，冷卻至室溫并倒入水(600ml)中。攪拌24小時后將所得沉淀通過過濾收集，用水洗滌，然后通過從2-丙醇/水重結晶純化。將所得固體在5CTC真空干燥以得到標題化合物[A1(16.1g，48%)。1HNMR(CDC13):S1.44(3H，t)，2.36(3H，s)，4.48(2H，q)，7.09-7.12(2H，m)，7.28-7.35(6H，m)。LCMS:RT二3.3分鐘，(M+H)+=375。將2，2，-偶氮二異丁腈(0.35g，2.13mmol)加入攪拌的[Al](16g，42.6mmol)和N-溴代琥珀酰亞胺(8.35g，46.9mmol)的四氯化碳(160ml)溶液并將混合物加熱式HB1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>5-(4-氯-苯基Vl-(2-氯-苯基)-4-氰基甲基-lH-吡唑-3-羧酸[Bll:回流2小時，然后冷卻至室溫。加入飽和偏亞硫酸氫鈉水溶液(30ml)并將混合物攪拌24小時，然后用水(160ml)加鹽水(40ml)稀釋并用乙酸乙酯(240ml)萃取。有機萃取物用lM氫氧化鈉溶液(100ml)萃取，用無水硫酸鎂干燥并真空蒸發。將殘余物溶于乙醇(100ml)并加入氰化鉀(8.33g，127.8mmol)的水(25ml)溶液。將混合物加熱回流16小時。加入2M氫氧化鈉溶液(20ml)并繼續回流30分鐘。混合物用水稀釋(300ml)，用2M鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取(2x300ml)。合并的有機萃取物用硫酸鎂干燥并通過硅藻土墊過濾，先用乙酸乙酯洗滌然后用1%乙酸的乙酸乙酯溶液洗滌。將濾液真空蒸發，然后將殘余物與甲苯共蒸發以除去乙酸并得到泡沫狀標題化合物[B1](14.7g，93%)。^NMR(DMS0-D6):53.91(2H，s)，7.10(2H，d)，7.23-7.37(6H，m)。LCMS:11丁=2.476分鐘，(M+H)+=372。式fCllr5-(4-氯-苯基)-l-(2-氯-苯基)-3-(4-苯基-哌嗪-l-羰基)-lH-吡唑-4-基l-乙腈[Cl在室溫氬氣下將EDAC(195mg，l.OOmmol)加入攪拌的[Bl](250mg，0.7mmol)和HOBT(133mg，0.8mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液。15分鐘后加入2-(哌嗪基)嘧啶(155mg，0.9mmol)并繼續攪拌16小時。混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(3x)然后用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發以得到粗物質，通過制備型層析純化粗物質得到9mg[C1]。LCMS:RT=3.450分鐘。(M+H)+=519.0以下式[C]的中間體也是按照上述類似方法從[B1]和相應的胺制備的"rA2化合物編號化合物名稱丄，A2"、R3LCMSC2[5-(4-氯-苯基)-l-(2-氯-苯基)-3-(4-羥基-4-苯基-哌啶-1-羰基)-lH-吡唑-4-基]-乙腈OHRT=2.8分鐘。(M+H)+=513.C3[5-(4-氯-苯基)-l-(2-氯-苯基)-3-(5-氟-l,3-二氫-異吲哚-2-羰基)-111-吡唑-4-基]-乙腈RT=3.2分鐘。[M+H〗+=491.0-乙腈RT=3.3分鐘。[M+H]+=533.0-乙腈RT=3.4分鐘。[M+H]+=533.0式『D14-乙酰氧基-5-(4-氯-苯基)-l-(2-氯-苯基)-lH-吡唑-3-羧酸『Dll:按照公布的過程(WO20060353IO)制備。'HNMR(DMSO-D6):S2.27(3H，s)，7.20(2H，d)，7.44(2H，d)，7.59(3H，m)，7.80(1H，d)，13.28(1H，s，br)。41式『E15-(4-氯-苯基)-l-(2-氯-苯基)-4-羥基-lH-吡唑-3-羧酸4-氟-苯基哌啶酰胺按照上文在[C1]的制備中列出的過程將酸[D1]和4-氟苯基哌啶偶聯以得到乙酸.5-(4-氯-苯基)-l-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-芐基氨甲酰基)-lH-吡唑-4-基乙酯。將該酯(95mg，0.17mmol)溶于熱甲醇。一次性加入碳酸鉀(26mg，0.19mmo1)以得到澄清淡黃色溶液，將該溶液室溫攪拌l小時。反應混合物用1M鹽酸酸化，用水稀釋并用二氯甲烷萃取兩次。將有機相合并，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發以得到淡黃色固體狀標題化合物[El](85mg，96%)。LCMS:RT=3.9分鐘。(M+H)+=510.1<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>化合物編號化合物名稱《分析LCMS/'HNMR-乙酸,。〔丄OH-CH2-RT=2.9分鐘。[M+l]+=563.25(CDC13):1.5-1.97(4H，m),2.82(2H，s)，3.29(lH,t)，3.52(1H，t),3.53-3.7(2H,m)，4.63(1H，d),4.82(IH，d)，7.06-7.57(13H，m)1.7]{1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-[4-(4-氟-苯基)-4-羥基-哌啶-l-羰基]-lH-吡唑-4-基卜乙酸-CHrRT=2.8分鐘[M+H]+=568二吡啶基-1'-羰基)-lH-吡唑-4-基]-乙酸,。N-CH2-RT=1.9分鐘[M+H]+=551二吡啶基-r-羰基)-lH-吡唑-4-基]-乙酸-CH2-RT=1.8分鐘[M+H]+=551-lH-吡唑-4-基}-乙酸-CH2-RT-3.2分鐘。[M+H]+=618.144<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>合成化合物1.21按照以下方案列出的過程制備:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>室溫氮氣下將氯三甲基甲硅烷(0.36ml，2.8mmoI)加入攪拌的[Cl](0.10g，0.19mmol)的乙醇(1.5ml)懸浮液。混合物在60。C加熱過夜，冷卻至室溫并真空蒸發溶劑。在粗制的酯中加入四氫呋喃/水(1:1，6ml)配制的氫氧化鋰水合物(23mg，0.6mmol)并室溫攪拌16小時，然后加入1M鹽酸酸化，濾出沉淀的化合物并通過制備型HPLC進一步純化以得到標題化合物[1.2(10mg)。化合物[1.11是采用與[C2]所述類似的過程制備的(注意在該轉化的第一個階段將[C2]脫水)。化合物『1.31按照以下方案列出的過程制備:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>在[El](85mg，0.166mmol)的丙酮(0.5ml)溶液中加入碳酸鉀(46mg，0.33mmo1)和2-溴丙酸乙酯(20.3ul，0.183mmo1)。所得懸浮液室溫攪拌過夜然后在二氯甲烷和鹽水之間分配。有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發。殘余物通過二氧化硅柱層析純化(2g)，用二氯甲垸然后乙酸乙酯/庚烷(l:l)洗脫以得到粘稠膠狀的{5-(4-氯-苯基)-1-(2-氯-苯基)-3-[4-(4-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-111-吡唑-4-基氧基》-乙酸乙酯(77mg，78%)。LCMS:11丁=35分鐘。[M+H]+=596.1將該酯(77mg，0.129mmol)與氫氧化鋰(22mg，0.51mmol)的混合物在四氫呋喃/水(2ml)中室溫攪拌過夜。真空蒸發四氫呋喃。水相用1M鹽酸酸化，用氯化鈉飽和并用二氯甲垸萃取。使有機相通過相分離濾器并真空蒸發溶液以得到粗物質，通過制備型層析純化該粗物質以得到白色固體狀的[1.3](46mg，0.087mmol，94%)。化合物1.131在腈(35g)的乙醇(300mL)溶液中加入氫氧化鈉(23g)并將混合物加熱回流過夜。冷卻后濾出白色二鈉鹽沉淀，用乙醇(50mL)洗滌兩次，并在真空干燥器內干燥過夜。然后將固體加入500mL水中并用4NHC1酸化，將固體產物濾出并在真空干燥器內干燥72小時以得到36g二酸Flj。在該產物的甲苯(300mL)溶液中加入吡啶(2.2mL)和乙酸酐(15.6mL)并將反應物室溫攪拌過夜。再加入吡啶(lmL)和乙酸酐(10mL)并將反應物室溫攪拌2小時然后50。C攪拌45分鐘。然后加入乙醇(150mL)并將反應物室溫攪拌48小時，真空濃縮并將殘余物從乙醇重結晶純化以得到單酯[F2(15.6g)。冰浴溫度下在單酯[F21(0.3g)的二氯甲垸(2mL)溶液中加入草酰氯(0.13mL)和DMF(i滴)，將反應物在此溫度下攪拌30分鐘并室溫攪拌2小時。真空濃縮后在殘余物中加入二氯甲烷(2mL)并用冰浴冷卻反應物。加入DIPEA(0.46mL)和4-(3-氟苯基)-哌啶鹽酸鹽(0.17g)，將反應物攪拌過夜，濃縮并通過層析純化以得到酰胺產物(0.4g)。該產物用水(1.5mL)和THF(2mL)中的氫氧化鋰(0.1g)水解，真空濃縮并通過從乙酸乙酯和庚垸重結晶純化以得到[1.19，其為白色固體(0.13g)化合物[1.4-[1.58是采用與[1.13j類似的方式用相應的伯胺或仲胺從[F2]制備的。化合物1.52157-78。C下在3mLTHF中的LDA(0.86mmol)的溶液中加入lmLTHF中的(l-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-l-羰基]-lH-吡唑-4-基卜乙酸乙酯(500mg，0.58mmo1，按照[1.13步驟4的描述制備)，并將反應物在此溫度下攪拌20分鐘。加入5mlTHF中的碘甲烷(0.27mL，4.3mmol)并用5小時使反應物升溫至-l(TC，然后加入0.5mL氯化銨。將反應物減壓過濾并通過制備型HPLC純化以得到乙酯(127mg，LCMSRT=3,6分鐘。[M+H]+=594.1)。加入THF/7乂1:1混合物配制的氫氧化鋰(100mg)并將反應混合物攪拌24小時，然后減壓部分濃縮并通過制備型層析純化以得到標題化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>-45。C下在5mLTHF中的LDA(0.46mmol)溶液中加入lmLTHF中的{1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-l-羰基]-lH-吡唑-4-基)-乙酸乙酯(0.58mmo1，按照[1.13j步驟4的描述制備)，并將反應物在持溫度下攪拌20分鐘。加入lmlTHF中的2-苯磺酰-3-氧雜氮丙疲(2-benzenesulfonyl-3-oxaziridine)(0.12g，0.46mmo1)，用5小時使反應物升溫至-l(TC，然后加入0.5mL氯化銨。將反應物減壓濃縮、加入乙酸乙酉旨(20mL)，有機相用水(4mL)洗滌并濃縮以得到粗制的酯。(LCMSRT=3.6分鐘。[M+H]+=596.1)。加入THF/水1:1混合物配制的氫氧化鋰(100mg)并將反應混合物攪拌24小時，然后減壓部分濃縮，并通過制備型層析純化以得到標題化合物。通式21的化合物V[2145-(4-氯-苯基)-l-(2-氯-苯基)-4-甲基-lH-吡唑-3-羰基l-4-苯基-哌啶-4-羧酸按照以下方案列出的過程制備方案9按照合成[1.1]最后一個步驟的過程水解酯化合物[A1]。按照合成[C1]的過程將所得酸與4-苯基-哌啶-4-羧酸乙酯偶聯以得到l-[l-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-4—甲基-lH-吡唑-3-羰基H-苯基-哌啶-4-羧酸乙酯。LCMS:RT=3.525分鐘。(M+H)+=548.1在攪拌的前一步驟所得產物(49mg，0.089mmol)的四氫呋喃(0.5ml)溶液中加入氫氧化鋰水合物(25mg，0.6mmol)的水(0.5ml)溶液。2天后加入3%鹽酸以得到pH2的溶液，用二氯甲垸(10ml)萃取該溶液。有機萃取物用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發。殘余物通過二氧化硅柱層析純化，用乙酸乙酯/庚烷(9:1)洗脫以得到標題化合物[2.1](14mg，0.026mmo1，29%)。通過制備型HPLC在標準條件下純化該物質獲得分析純樣品。LCMS:RT=2.940分鐘。(M+H)+=534.1'HNMR(DMS0-D6):P.10(2H，t，br)，2.08(3H，s)，2.44(2H，d，br)，3.11(1H，t，br)，3.37(1H，t，br)，4.18(1H，d，br)，4.38(1H，d，br)，7.22(2H，d)，7.27(1H，d)，7.35(2H，t)，7.40-7,47(5H，m)，7.50(1H，dd)，7.55-7.60(2H，m)。通式31的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>按照以下方案列出的過程制備:方案10將疊氮化鈉(28mg，0.24mmol)和二甲基銨鹽酸鹽(100mg，1.22mmol)加入[C3](40mg，0.08mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(lml)溶液并將混合物在12(TC加熱12小時。將混合物冷卻至室溫，加入水(2mL)和異丙醇/水以溶解，用3y。鹽酸(10ml)酸化并用乙酸乙酯萃取，干燥并真空濃縮。粗制產物通過從乙酸乙酯/庚烷重結晶純化以得到標題化合物[3.1(2.4mg，5.5%)。化合物[3.2-[3.4是通過與[3.1]所述類似過程分別從中間體[C2]、[C4]和[C5]制備的。式[C]的中間體是從相應的式[B]的中間體和胺R3R4NH通過偶聯獲得的，可采用l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDAC)和1-羥基苯并三唑(HOBT)，或用草酰氯預形成酰基氯，以及催化量N,N-二甲基甲酰胺。通式『41的化合物采用如方案(6)和方案(10)中所列出的以及化合物[3.1](用于[4.1]和[4.3])和[1.13](用于[4.2]和[4.4])所描述的相同過程經中間體[A2]制備。是采用類似于中間體[A1]的方式制備的，但用2-氟苯肼代替2-氯苯肼<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>生物學數據在下述功能性大麻素受體-1試驗中檢測化合物，并估算它們拮抗CB1受體激動劑的IC5。值。化合物[l.l]、[1.3]、[1.4]、[1.5]、[1.6]、[1.7]、[1.10]、[l.ll]、[1.12]、[1.13]、、[1.15]、[1.17]、[1.19]、[1.21]、[1.23〗、[1.24]、[1.25]、[1.26]、[1.27]、、[1.29]、[1.31]、[1.33]、[1.34]、[1.35]、[1.36]、[1.37]、[1.38]、[1.39]、、[1.42]、[1.43]、[1.45]、[1.49]、[1.50]、[1.51]、[1.52]、[1.53]、[1.54]、[1.55]、[1.56]、[1.58]、[1.59]、[1.60]、[1.61]、[1.62]、[1.63]、[1.64]、[1.65]、[2.1]、[3.2]、[3.3]、[3.4]]、[3.5]、[3.6]、[3.7]、[3.8]、[3.9]、[4.1]、[4.2]、[4.3]、[4.4]的IC5o值低于0.30nM。化合物[1.2]、[1.9]、[1.16]、[1.18]、[1.20]、[1.22]、[1.32]、[1.41]、[1.44]、[1,46]、[1.47]、[3.1]、[1.57]的ICso值介于0.3pM和3.0pM化合物[1,8]、[1.30]、[1.48]的IC5o值介于3.0pM和10pM。全激學伊份轉染和細胞培養一從人脂肪組織cDNA文庫克隆編碼人CB1(大麻素受體-l)受體(GenBank登錄號NM一016083)的cDNA并將其克隆入真核表達載體pcDNA3.1(因維曲根公司(Invitrogen))。根據制造商的說明用脂轉染胺(lipofectamin)轉染中國倉鼠卵巢細胞(CH0-K1)中含有人CB1受體編碼序列的質粒來產生穩定表達重組人CB1的中國倉鼠卵巢細胞。在存在600嗎/mlG418(生命科技公司(Lifetechnology))時選擇抗性克隆。穩定轉染的CH0-K1細胞維持于添加有10%胎牛血清(因維曲根公司)，100U/ml青霉素、100pg/ml鏈霉素(生命科技公司)和600嗎/mlG418的Ham'sF-12培養基(因維曲根公司)。大麻素受體-1功能性試驗。在體外評價本發明化合物的上述實施例的功能活性，通過測量它們抑制CP55940-誘導的["S]GTPYS結合從表達人CB1受體的CH0-K1細胞(在"轉染和細胞培養"中描述)制備的膜的能力進行評價。CP55940是一種熟知的非選擇性CB1和CB2受體激動劑(例如Felder等，1995，MolecularPharmacology,(48)443-50)。通過標準過程制備膜。簡言之，用10mMEDTA收獲細胞并通過離心收集。用UltraTurraxHomogenizer在冰冷的20mMHepes(pH7.4)、10mMEDTA和蛋白酶抑制劑(完全蛋白酶抑制劑混合片，羅氏(Roche))中均質細胞團。勻漿在4。C以14000rpm離心45分鐘。將所得細胞團重懸于相同的但僅含0.1mMEDTA的緩沖液并在4"C再次14000rpm離心45分鐘。將所得細胞團(膜)重懸于20mMHepes(pH7.4)、0.1mMEDTA、2mMMgCl2和蛋白酶抑制劑，并通過微BCA蛋白測定試劑盒(MicroBCAProteinAssayReagentKit)(皮爾斯生物技術公司(PierceBiotechnology))按照制造商的說明測定蛋白質濃度。進行64[35S]GTPYSSPA(閃爍親近測定法)結合試驗，在96孔微滴定板內在存在3nMCP55940和各種濃度測試化合物時將5嗎/孔hCBl-膜與1nM[35S]GTPYS(PE公司(PerkinElmer)—NEG030H)—起室溫培育1小時。然后加入0.4mg/孔SPA珠(PVT-WGA;RPNQ0001愛美沙生物制藥公司(AmershamPharmaciaBiotech))并在軌道振蕩器上繼續培育30分鐘。試驗緩沖液含有50mMHEPES(pH7.5)、50mMNaCl、2.5mMMgCl2、0.1%BSA、1GDP和100嗎/ml皂苷。將微滴定板1500rpm離心5分鐘并立即用Topcounter(PE生命科技公司(PerldnElmerLifeSciences))閱讀放射性。對數據進行分析并采用Prism軟件(圣地亞哥GP軟件公司(GraphPadSoftware,SanDiego))通過非線性回歸計算IC50值。測定對胃腸通過的影響的體內模型通過檢測CB1(大麻素受體l)激動劑R-(+)-WIN55,212對雄性NMRI小鼠胃腸通過的影響的拮抗作用來評價測試化合物的體內功效(試驗開始時重20-30g，每次實驗的最大范圍為5g)。該方法如拉客斯(Lacroix)和故里拉梅(Guillaume)所述卩6新編^"邀學J邀獵審》(CwreWProtocol尸/zm7^co/o^入^^^/忠版控，紐藥，"丄匿5J.&，7卿」。已知CB1受體能控制嚙齒類的胃腸通過。用CB1激動劑，如R-(+)-WIN55,212刺激能降低胃腸道通過時間，CB1拮抗劑(如利莫那班)能阻斷這種作用。R-(+)-WIN55,212處理后遺傳缺失CB1受體的小鼠的通過時間沒有改變。還顯示，單獨給予CB1拮抗劑會出現與CB1激動劑相反的影響；即可增加通過時間。(例如艾左(Izzo)等，EuropeanJournalofPharmacology,384(1999):37-42以及卡拉(Carai)等，BritishJournalofPharmacology(2006):1-8)。科技文獻提示，CB1激動劑和拮抗劑的作用主要通過腸道內的外周CB1受體介導(例如卡蘇(Casu)等，EuropeanJournalofPharmacology,459(2003):97-105)。所述模型被廣泛用于CB1拮抗劑的體內定性。利莫那班(治療肥胖的臨床活性劑)在模型中已顯示出明顯的劑量依賴效應，進一步支持該模型適合用來測量CB1受體的體內功效。動物維持在12小時光-暗循環的正常階段。除非另有說明食物(標準固型食物)和水是隨意提供的。將測試化合物溶于載體l:5%N甲基吡咯垸酮(西格瑪公司(Sigma))和10%Solutol(HS-15，BASF)水溶液并通過管飼法口服給予(p.o.)，給予體積為5ml/kg。將R-(+)-WIN55,212(西格瑪公司)分散于蒸餾水配制的1%DMSO禾P49.5。/。2-羥基丙基-P-環糊精(載體2)并腹膜內給予(i.p.)，給予體積為10ml/kg。每個治療組7只小鼠。使小鼠禁食一夜后開始胃腸通過實驗。給予小鼠1(P/。活性碳懸浮液(0.4m1/小鼠，通過管飼法口服給予)。用2.5%阿拉伯膠作為活性碳的溶劑。20分鐘后通過頸脫位法處死動物并取出從幽門到盲腸之間的小腸。測量標記物覆蓋的距離并表示為占小腸總長度的百分比。以R-(+)-WIN55,212(2.5mg/kg)之前45分鐘時p.o.給予的一次或多次劑量評價測試化合物的功效，R-(+)-WIN55,212是在給予活性碳之前30分鐘時i.p.給予的。圖1顯示了有或沒有用實施例1.34(10mg/kgp.o.)或利莫那班(3mg/kgp.o.)預處理(45分鐘)時i.p.給予CB激動劑R-(+)-WIN55,212(2.5mg/kg)后對腸胃通過的影響。權利要求1.式(IB)的化合物，或其鹽、水合物、溶劑合物、單對映體或N-氧化物其中A1是氫、-COOH、或四唑基；p和q獨立為0或1；A3是苯基或環烷基，任一可任選被R4和/或R5取代；R4和R5獨立為-R9、-CN、-F、-Cl、-Br、-OR9、-NR7R8、-NR7COR6、-NR7SO2R6、-COR6、-SR9、-SOR9或-SO2R6；R6是C1-C4烷基、環烷基、-CF3或-NR7R8；R7和R8獨立為氫、C1-C4烷基或環烷基；R9是氫、C1-C4烷基、環烷基、完全或部分氟化的C1-C4烷基；R1是(i)鍵，或(ii)-(CH2)aB1(CH2)b-，其中，a和b獨立為0、1、2或3，前提是a+b不大于4，且B1是-CO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-CHOH-或-NR7-；或(iii)選自下組的二價基-C(R10)(R11)-*、-C(R10)(R11)-O-*、-C(R10)(R11)CH2-*、-C(R10)(R11)CH2-O-*、-CH2C(R10)(R11)-*、-CH2C(R10)(R11)-O-*、-CH2-O-C(R10)(R11)-*和-C(R10)(R11)-O-CH2-*，其中，用星號表示的鍵連接于吡唑環；R10是氫，R11是(C1-C3)烷基；或R10和R11都是(C1-C3)烷基；或R10和R11與它們所連接的碳原子一起形成(C3-C5)環烷基環；和基團-N(R3)R2-A2具有式(II)、(III)、(IV)或(V)其中，x和y獨立為0或1，k是1或2，且j是1、2、3或4。B3是-C(R13)(R14)-、-O-、或-NR7-、或任一取向的-O-C(R13)(R14)-、-CH2-C(R13)(R14)-；B4是-C(R13)(R14)-、-CO-或-SO2-；A2是氫、-COOH、四唑基、-CN、-CF3、-COR6、-SO2R6、-OR9、-NR7R8、-NR7COR6、或-NR7SO2R6，前提是A1和A2之一是-COOH或四唑基；A4是具有3-8個環原子的任選被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C1-C4烷基、環烷基、-OR9、氧代或-NR7R8中的一個或多個取代的單環碳環或單環雜環；環A是具有3-8個環原子的任選被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C1-C4烷基、環烷基、-OR9、氧代或-NR7R8中的一個或多個取代的稠合的單環碳環或單環雜環；和R13和R14獨立為氫或(C1-C3)烷基；或R13和R14都是(C1-C3)烷基；或R13和R14與它們所連接的碳原子一起形成(C3-C5)環烷基環。2.如權利要求1所述的化合物，其中Rg是氫、CpCV烷基、d-C4烷氧基、CrQ烷氧基(CVC4烷基)-、環烷基、完全或部分氟化的Q-C4垸基；和B4是匿C(Ru)(R")-、-CO-、-S02-、-O-、或任一取向的-0陽C(R!3)(Rm)-、或-CH2-C(R13)(R14)-。3.式(I)的化合物，或其鹽、水合物、溶劑合物、單對映體或N-氧化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>200780046545.4其中Ai是氫、-COOH、或四唑基；p和q獨立為0或1;A3是苯基或環烷基，任一可任選被R4和/或Rs取代；R4和R5獨立為-R9、-CN、-F、-C1、-Br、-OR9、-NR7R8、-NR7COR6、-NR7S02R6、-COR^-SR9、-SOR9、或-S02R6;R6是CVC4垸基、環烷基、《？3或-皿7118;R7和Rs獨立為氫、CrCV烷基或環烷基；R9是氫、C,-C4垸基、Q-C4烷氧基、C,-C4垸氧基(d-C4垸基)-、環垸基、或完全或部分氟化的Q-C4垸基；R,是(i)鍵；(ii)式-(CH2)aB,(CH2)b-的二價基，其中，a和b獨立為0、1、2或3，前提是a+b是l、2或3，且B!是-CO墨、-O陽、-S-、-SO-、-S02-、-CH2-、-CHCHr、-CHOH-或-NR7-;或(iii)選自下組的二價基-C(Rw)(Rn)-承、-CXJ^XR^-O-*、、-C^DCHrO-*、-CH岸k))(Ru"、-CH2C(R10)(Rii)-O-*、-CHrO-CXRwXR^-^-CXRwXRHKJ-CHr*,其中，用星號表示的鍵連接于吡唑環；Z選自嗎啉-l-基和式(II)、(III)、(IV)和(V)的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，x和y獨立為O或l，k是1或2;j是l、2、3或4。入2是氫、-COOH、四唑基、-CN、-CF3、-COR6、-S02R6、-OR9、-NR7R8、-NR7COR6、或-NR7S02R6，前提是當A,是氫時A2是-COOH或四唑基，入4是鍵，或(i)具有3-8個環原子的任選被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、d-d烷基、環垸基、-OR9、氧代或-NR7Rs或S02R6中的一個或多個取代的單環碳環；或(ii)具有4-8個環原子的任選被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C,-C4垸基、環垸基、-OR9、氧代或-NR7Rs或S02R6中的一個或多個取代的單環雜環，式(IV)的前提是，當A4是鍵時，B3不通過氧或氮連接于A4B3是-C(R13)(R14)-、-O-、或-NRt、或任一取向的-0-C(R!3)(Rm)-、或-CH2-C(R13)(R14)-，式(II)-(V)的前提是，當x是1且B3通過氧或氮連接于A2時，則八2是氫;B4是-C(R,3)(Rw)-、-CO-、-S02-、-O-、或任一取向的-0-C(R,3)(Rm)-、或-CH2-C(R13)(R14)-;環A是(a)具有3-8個環原子的任選被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C廣C4烷基、環烷基、-OR9、氧代或-NR7Rs中的一個或多個取代的稠合的單環碳環；前提是當A不是芳香族、x是1且B3通過氧或氮連接于A2時，A2是氫；或(b)具有4-8個環原子的任選被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C廣C4烷基、環垸基、-OR9、氧代或-NR7R8中的一個或多個取代的稠合的單環雜環；前提是當A不是芳香族、X是1且B3通過氧或氮連接于A2時，A2是氫；F^0是氫，Ru是(Q-C3)垸基或-OH;或R!o和Ru都是(Ci-C3)烷基；或R!o和Ru與它們所連接的碳原子一起形成((:3-(:5:)環烷基環；和R^和Rw獨立為氫或(Q-C3)烷基；或Ru和R"都是(CrC3)垸基；或Ru和R"與它們所連接的碳原子一起形成(CVC5)環烷基環。4.如權利要求3所述的化合物，其中，A,是-COOH或四唑基；5.如權利要求3或權利要求4所述的化合物，其中，R基是-CH2-、-CH20J、或-CH20CH2-。6.如權利要求3-5中任一項所述的化合物，其中，R4是氫，R5不是氫且位于-(CH2)q-對位。7.如權利要求3-6中任一項所述的化合物，其中，R4是氫，Rs不是氫且位于-(CH2)p-鄰位。8.如權利要求3-7中任一項所述的化合物，其中，Z具有下式其中，稠苯環任選被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、C廣C4烷基、環烷基、措9、氧代或-NR7Rg取代。9.如權利要求l-7中任一項所述的化合物，其中Z具有下式:10.如權利要求3-8中任一項所述的化合物，其中，B3是存在的并且是-C(R13)(R14)-、或任一取向的-O-C(Ru)(R")-、-CH2-C(R13)(R14)-、或-NRr，其中，R,3和R"獨立為氫或甲基；R7是氫、甲基或環丙基；11.如權利要求3-8中任一項所述的化合物，其中，B4是存在的并且是-C(R13)(R14)-，其中，R^和Rw獨立為氫或甲基。12.如權利要求3-8、10或11中任一項所述的化合物，其中，A4是存在的并且選自下組苯基、吡啶、嘧啶、噻吩、呋喃、噁唑和噻唑環。13.如權利要求3-12中任一項所述的化合物，其中，當A2是-S02R6、-OR9、-NR7R8、-NR7COR6、或-NR7S02R^時選自甲基或-CF3;R7、&和119獨立選自氫或甲基。14.如權利要求1-9或12中任一項所述的化合物，其中，在Z中，x和y都是0，八2是氫、甲基、-CN、-OH、或-COOH。15.如權利要求1-7中任一項所述的化合物，其中，基團-Q^O)Z選自式(C)-(P)的基團(G)(H)(J)其中，R,2選自氫、-CH3、-OH、-CN或-COOH;R，3選自氫、-F、-CF3、-OCF3、-Br、隱C1、-OCH3、-CH3、-CN或-COOH;Ri4選自氫、-F、-CF3、-OCF3、-Br、-Cl、-OCH3、-CH3、-CN、-OH或-COOH;R,5和R^獨立選自氫或(Q-C6)垸基，或者1115和Rw與它們所結合的氮原子一起形成4-7個環原子的環氨基環；Rn選自氫、(C,-C6)垸基、(C廣C6)垸基C(O)-、(Q-C6)烷基S02-、芐氧基羰基-或-C(K))OCH3。16.如權利要求15所述的化合物，其中，基團-C(K))Z選自下組(i)式D，其中，R!2是氫，R"是甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、3-、4-或5-氟、3-、4-或5-氯、或3-、4-或5-氰基，或6-羥基；(ii)式E，其中，Ru是氫，R"是甲基、三氟甲基、4-或5-氟、4-或5-氯、或4-或5-氰基、或2-或6-羥基；(iii)式H;(iv)式(C)或(K)-(P)中任一，其中，Rn是氫，Ru或Rm是F、Cl、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲基磺酰基。17.如權利要求15所述的化合物，其中，基團-C(K))Z具有式C，其中，Rn是羥基、-CN或-COOH，Ru是-F、甲基、-CF3、-CN、或甲氧基。18.如權利要求3-17中任一項所述的化合物，其中，R4和Rs獨立選自氫、-F、-CN或-Cl。19.如權利要求3所述的具有式(IA)的化合物或其鹽、水合物、溶劑合物、單對映體或N-氧化物其中A,是-COOH或四唑基；畫R廣是-CH2-、-CH(OH)-、-CHCH3-、-CH20-*，其中，用星號表示的鍵連接于A,Rj、R5、R4，和Rs，獨立選自氫、-F、-CN或-Cl;j是l、2或3y是0或1B4是-C(Ru)(Rm)-、-CO-、-S02-、-O-、或任一取向的-0-C(Ri3)(R!4)-、或-CH2-C(R13)(R14)-;A4是(i)具有3-8個環原子的任選被-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、Cr(V烷基、環垸基、-OR9、氧代或-NR7R8或S02R6中的一個或多個取代的單環碳環，或(ii)具有4-8個環原子的任選被-F、-Cl、隱Br、-CN、-CF3、CpQ烷基、環烷基、-OR9、氧代或-NR7R8或S02^中的一個或多個取代的單環雜環。20.如權利要求3所述的化合物，其選自下組(5-(4-氯-苯基)-l-(2-氯-苯基)-3-[4陽(4曙氟-苯基)-哌啶-l-羰基]-lH-吡唑-4-基卜乙酸，{1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-[4-(3,5-二氯-苯基)-哌啶-1-羰基]-舊-吡唑-4-基}-乙酸，(l-(2-氯-苯基)-5-(4國氯-苯基)-3-[4-(3-氟-苯基)國哌啶-l-羰基]-lH-吡唑-4-基〉誦乙酸，2陽(l-(2-氯-苯基)隱5-(4-氯-苯基)-3-[4-苯氧基)-哌啶-l-羰基]-lH隱吡唑-4-基卜丙酸，{1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-[4-(3-氰基-苯基)-哌啶-1-羰基]-111-吡唑-4-基}-乙酸，(l-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-l-羰基]-lH-吡唑-4-基}-乙酸，{1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-111-吡唑-4-基}-乙酸，{1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-羰基]-11^吡唑-4-基}-乙酸，2-{1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-[4-(2-氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-舊-吡唑-4-基}-丙酸，[5-(4-氯-苯基)-l-(2-氯-苯基)-3-(4'-羥基-5-甲基-3'，4'，5'，6'-四氫-2'H-[2，4']二吡啶基-l'-羰基)-lH-吡唑-4-基]-乙酸，{1-(2-氯-苯基)-5-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-氟-苯基)-吡咯垸-1-羰基]-111-吡唑-4-基}-乙酸，以及它們的鹽、水合物和溶劑合物。21.—種藥物組合物，其含有如上述權利要求中任一項所述的化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。22.如權利要求1-20中任一項所述的化合物在治療受CB1受體信號轉導活性介導的疾病或病癥中的應用。23.如權利要求22所述的應用，用于治療肥胖、過重、治療與肥胖和過重直接或間接相關的疾病和癥狀。24.如權利要求23所述的應用，其中，所述與肥胖和過重直接或間接相關的疾病是代謝綜合征、2型糖尿病、心血管疾病、代謝功能異常、代謝病或代謝紊亂、或肝病。25.如權利要求22所述的應用，用于治療進食障礙疾病、成癮性疾病、精神障礙、神經障礙、性功能障礙、生殖功能障礙、肝病或纖維化相關疾病。26.—種治療受CB1受體信號轉導活性介導的疾病或病癥的方法，所述方法包括給予患有這種疾病或病癥的對象有效量的如權利要求1-20中任一項所述的化合物。27.如權利要求26所述的方法，用于治療肥胖、過重、治療與肥胖和過重直接或間接相關的疾病和癥狀，該方法包括給予患有這種疾病或病癥的對象有效量的如權利要求1-20中任一項所述的化合物。28.如權利要求27所述的方法，其中，所述與肥胖和過重直接或間接相關的疾病是代謝綜合征、2型糖尿病、心血管疾病、代謝功能異常、代謝病或代謝紊亂、或肝病。29.如權利要求26述的方法，用于治療進食障礙疾病、成癮性疾病、精神障礙、神經障礙、性功能障礙、生殖功能障礙、肝病或纖維化相關疾病。全文摘要式(I)的化合物能抑制CB1受體的正常信號轉導活性，因此可用于治療受CB1受體信號轉導活性介導的疾病或病癥，如治療肥胖和過重、預防體重增加、治療與肥胖和過重直接或間接相關的疾病和癥狀，其中，A₁是氫、-COOH、或四唑基；p和q獨立為0或1；A₃是苯基或環烷基，任一可任選被R₄和/或R₅取代；R₄和R₅獨立為-R₉、-CN、-F、-Cl、-Br、-OR₉、-NR₇R₈、-NR₇COR₆、-NR₇SO₂R₆、-COR₆、-SR₉、-SOR₉、或-SO₂R₆；R₆是C₁-C₄烷基、環烷基、-CF₃或-NR₇R₈；R₇和R₈獨立為氫、C₁-C₄烷基或環烷基；R₉是氫、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷氧基(C₁-C₄烷基)-、環烷基、或完全或部分氟化的C₁-C₄烷基；R₁是(i)鍵；(ii)式-(CH₂)_aB₁(CH₂)_b-的二價基，其中，a和b獨立為0、1、2或3，前提是a+b是1、2或3，且B₁是-CO-、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-CH₂-、-CHCH₃-、-CHOH-或-NR₇-；或(iii)選自下組的二價基-C(R₁₀)(R₁₁)-*、-C(R₁₀)(R₁₁)-O-*、-C(R₁₀)(R₁₁)CH₂-*、-C(R₁₀)(R₁₁)CH₂-O-*、-CH₂C(R₁₀)(R₁₁)-*、-CH₂C(R₁₀)(R₁₁)-O-*、-CH₂-O-C(R₁₀)(R₁₁)-*和-C(R₁₀)(R₁₁)-O-CH₂-*，其中，用星號表示的鍵連接于吡唑環；Z如說明書中所定義；R₁₀是氫，R₁₁是(C₁-C₃)烷基或-OH；或R₁₀和R₁₁都是(C₁-C₃)烷基；或R₁₀和R₁₁與它們所連接的碳原子一起形成(C₃-C₅)環烷基環。文檔編號C07D401/00GK101558058SQ200780046545公開日2009年10月14日申請日期2007年12月17日優先權日2006年12月18日發明者A·默里,E·比尤林,J·-M·林格特,J·-M·雷塞維爾,M·庫珀,P·A·尼爾森,P·K·內高,T·霍格博格申請人:7Tm制藥聯合股份有限公司