新型殺微生物劑的制作方法

專利名稱：新型殺微生物劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及防治或預防致植物病微生物侵染有用植物的方法，其中式I化合物作為活性成分被施用至植物、至其部分或其所在地。本發明式I化合物的特征在于低施用率下有優異活性、被植物良好耐受和對環境安全。它們具有非常有用的治療、預防和系統性質，并被用于保護大量有用植物。式I化合物可以被用于抑制或消滅在有用植物的不同作物的植物或植物部分(果實、花卉、葉、莖、塊莖、根)上發生的病害，同時還保護以后生長的那些植物部分例如對抗致植物病微生物。
還可以將式I化合物用作拌種試劑來處理植物繁殖材料，特別是種子(果實、塊莖、籽粒)和植物插條(例如稻)，以保護對抗真菌侵染以及對抗土壤中存在的致植物病真菌。
此外，本發明的式I化合物可以用于在相關領域防治真菌，例如在包括木材和木材相關工業產品的工業材料的保護中，在食物儲存中或在衛生管理中。
式I化合物有效對抗例如下述綱的致植物病真菌半知菌類(Fungi imperfecti)(例如葡萄孢屬(Botrytis)、梨孢屬(Pyricularia)、長蠕孢屬(Helminthosporium)、鐮孢屬(Fusarium)、殼針孢屬(Septoria)、尾孢屬(Cercospora)和鏈格孢屬(Alternaria))和擔子菌綱(Basidiomycetes)(例如絲核菌屬(Rhizoctonia)、駝孢銹菌屬(Hemileia)、柄銹菌屬(Puccinia))。另外，它們還是對抗子囊菌綱(Ascomycetes classes)(例如黑星菌屬(Venturia)和白粉菌屬(Erysiphe)、叉絲單囊殼屬(Podosphaera)、鏈核盤菌屬(Monilinia)、鉤絲殼屬(Uncinula))和其它卵菌綱(Oomycetes classes)(例如疫霉屬(Phytophthora)、腐霉屬(Pythium)、單軸霉屬(Plasmopara))有效的。觀察到對抗白粉病(白粉菌屬(Erysiphe spp.))的顯著活性。此外，所述新型式I化合物有效對抗致植物病細菌和病毒(例如對抗黃單胞桿菌屬(Xanthomonasspp)、假單胞桿菌屬(Pseudomonas spp)、梨火疫病菌(Erwiniaamylovora)以及煙草花葉病毒)。觀察到對抗亞洲大豆銹病(Asiansoybean rust)(豆薯層銹(Phakopsora pachyrhizi))的良好活性。
在本發明范圍內，要保護的有用植物通常包含下述植物種谷物(小麥、大麥、黑麥、燕麥、稻、玉米、高梁和相關種)；甜菜(糖用甜菜和飼料甜菜)；梨果、核果和漿果(蘋果、梨、李、桃、扁桃、櫻桃、草莓、覆盆子和歐洲黑莓)；豆科植物(菜豆、小扁豆、豌豆、大豆)；油用植物(油菜、芥末、罌粟、橄欖、向日葵、椰子、蓖麻油植物、可可豆、落花生)；黃瓜植物(南瓜、黃瓜、甜瓜)；纖維植物(棉花、亞麻、大麻、黃麻)；柑橘類水果(橙、檸檬、葡萄柚、柑)；蔬菜(菠菜、萵苣、蘆筍、卷心菜、胡蘿卜、蒜、西紅柿、馬鈴薯、辣椒)；樟科(鱷梨、肉桂、樟腦)或植物如煙草、堅果、咖啡、茄子、甘蔗、茶、胡椒、葡萄、啤酒花、香蕉和天然橡膠植物，以及觀賞植物。
術語“有用植物”應理解為還包括由于常規育種方法或基因工程方法使其耐受除草劑如溴苯腈或多類除草劑(比如，例如，HPPD抑制劑，ALS抑制劑，例如氟嘧磺隆、氟磺隆和三氟啶磺隆，EPSPS(5-烯醇-丙酮酰-莽草酸-3-磷酸-合成酶)抑制劑，GS(谷氨酰胺合成酶)抑制劑或PPO(原卟啉原氧化酶)抑制劑)的有用植物。已通過常規育種方法(誘變)使其耐受咪唑啉酮類如甲氧咪草煙的作物的實例是

夏季油菜(蕓苔(Canola))。通過基因工程方法使之耐除草劑或除草劑類的作物的實例包括抗草甘膦和抗草銨膦的玉米，該品種可根據商品名

Herculex

和

購得。
術語“有用植物”應理解為還包括已通過使用重組DNA技術轉化使其能合成一種或多種選擇性作用毒素的有用植物，所述毒素如已知來自于毒素產生細菌，特別是芽孢桿菌屬的那些細菌。
術語“有用植物”應理解為還包括已通過使用重組DNA技術轉化使其能合成選擇性作用抗病原物質，比如，例如所謂的“致病相關蛋白”(PRPs，見例如EP-A-0392225)的有用植物。所述抗病原物質和能合成所述抗病原物質的轉基因植物的實例已知于例如EP-A-0392225、WO 95/33818和EP-A-0353191。所述轉基因植物的制造方法是本領域技術人員通常已知的，并且描述于例如上述出版物中。
文中使用的術語有用植物的“所在地”意在涵蓋有用植物生長的地點、有用植物的植物繁殖材料播種的地點或有用植物的植物繁殖材料放入土壤中的地點。這種所在地的實施例是作物植物生長的大田。
術語植物“繁殖材料”應理解為表示植物的生殖部分，比如可以用于后者繁殖的種子，以及植物材料，比如插條或塊莖，例如馬鈴薯。可以提及例如種子(嚴格意義的)、根、果實、塊莖、鱗莖、根莖和植物部分。還可提及，發芽后或從土壤中出苗后要移植的發芽植物和幼苗。在移植前通過整體或部分浸漬處理可以保護這些幼苗。優選地“植物繁殖材料”應理解為表示種子。
式I化合物可以以未修飾的形式使用或優選與制劑領域慣用的載體和助劑一起使用。
所以本發明還涉及防治或保護對抗致植物病微生物的組合物，包含式I化合物和惰性載體，以及防治或預防有用植物被致植物病微生物侵染的方法，其中將包含式I化合物作為活性成分和惰性載體的組合物施用至植物、至其部分或其所在地。
為此，式I化合物和惰性載體以已知方式方便地制劑為乳油、可包衣糊劑、直接可噴霧或可稀釋溶液劑、稀釋乳劑、可濕性粉劑、可溶性粉劑、粉劑、顆粒劑以及例如在聚合物質中膠囊化。與組合物的類型類似，根據目標對象和主要環境來選擇施用方法，比如噴霧、霧化、噴粉、撒播、被覆或澆注。該組合物還可以包含其它助劑比如穩定劑、消泡劑、粘度調節劑、粘合劑或增粘劑以及肥料、微量營養素供體或其它用來獲得特殊效果的制劑。
適宜的載體和助劑可以是固體或液體并且是制劑技術中有用的物質，例如天然或再生礦物質、溶劑、分散劑、濕潤劑、增粘劑、增稠劑、粘合劑或肥料。這些載體例如描述于WO 97/33890。
式I化合物或組合物，包含式I化合物作為活性成分和惰性載體，可與其它化合物同時或先后被施用至植物的所在地或要處理的植物。這些其它化合物可以是例如肥料或微量營養素供體或其它影響植物生長的制劑。它們還可以是選擇性除草劑和殺蟲劑、殺真菌劑、殺細菌劑、殺線蟲劑、殺軟體動物劑或幾種這些制劑的混合物，視需要還有制劑領域慣用的其它載體、表面活性劑或施用促進助劑。
施用式I化合物或組合物的優選方法是葉面施用，所述組合物包含作為活性成分的式I化合物和惰性載體。施用頻率和施用率將取決于被相應病原菌侵染的風險。然而，通過用液體制劑浸透植物所在地或將該化合物以如顆粒形式的固體形式施用至土壤(土壤施用)，式I化合物可以經由土壤通過根透入植物(內吸作用)。在水稻作物中，這種顆粒劑可以被施用至淹灌的稻田。也可以通過用殺真菌劑液體制劑浸漬種子或塊莖或用固體制劑將它們包衣，從而將式I化合物施用至種子(包衣)。
制劑，即包含式I化合物和根據需要的固體或液體助劑的組合物，是以已知方式制備的，通常通過將該化合物與增容劑緊密混合和/或磨粉，所述增容劑如溶劑、固體載體和可選的表面活性化合物(表面活性劑)。
農業化學制劑通常包括0.1到99％重量、優選0.1到95％重量的式I化合物，99.9到1％重量、優選99.8到5％重量的固體或液體助劑，以及0到25％重量、優選0.1到25％重量的表面活性劑。
盡管優選將商業產品制劑為濃縮物，但終端用戶一般使用稀釋制劑。
有利的施用率通常是5g到2kg的活性成分(a.i.)每公頃(ha)，優選10g到1kg a.i./ha，最優選20g到600g a.i./ha。當用作種子處理試劑時，適宜的施用率是10mg到1g活性成分每kg種子。希望作用的施用率可以通過實驗確定。其取決于例如作用類型、有用植物的發育階段和施用(地點、時間、施用方法)，并且因為這些參數施用率在寬范圍內變化。
令人驚訝地，目前發現式I化合物還可以用于保護有用植物作物對抗致植物病生物以及處理被致植物病生物侵染的有用植物作物的方法，包含將草甘膦與至少一種式I化合物的組合施用至植物或其所在地，其中該植物是對草甘膦有抗性的或敏感的。
與在草甘膦不存在時使用式I化合物相比，所述方法可以提供不可預期的改善的病害防治。所述方法可以有效增強式I化合物對病害的防治。草甘膦與至少一種式I化合物的混合物可以增大由式I化合物至少部分地防治的病害譜，而式I化合物對已知被式I化合物某種程度地防治的病害種類的活性增加也可以是觀察到的效果。
所述方法特別有效地對抗真菌界(Fungi)、擔子菌門(Basidiomycot)、銹菌綱(Uredinomycetes)、銹菌亞綱(Urediniomycetidae)和銹菌目(Uredinales)(通常稱為銹菌)的致植物病生物。農業上具有特別大范圍影響的銹菌種包括層銹菌科(Phakopsoraceae)的那些，特別是層銹菌屬(Phakopsora)的那些，例如豆薯層銹(Phakopsora pachyrhizi)，其也稱為亞洲大豆銹病，和柄銹科(Pucciniaceae)的那些，特別是柄銹菌屬(Puccinia)的那些，如禾柄銹菌(Puccinia graminis)，也稱為桿銹病或者黑銹病，其在谷物作物中是問題病害以及隱匿柄銹菌(Puccinia recondita)，也稱為褐銹病。
所述方法的一個實施方式是保護有用植物作物對抗致植物病生物和/或處理被致植物病生物侵染的有用植物作物的方法，所述方法包含將草甘膦，包括其鹽或酯，和至少一種式I化合物同時施用，所述式I化合物具有對抗選自植物、植物部分和植物所在地的至少一個成員的致植物病生物的活性。
上述式I化合物或其藥物鹽還具有在動物中治療和/或預防微生物感染的有利活性譜。
“動物”可以是任何動物，例如，昆蟲、哺乳動物、爬行動物、魚、兩棲動物，優選哺乳動物，最優選人。“治療”是指在被微生物感染的動物上的用途，目的是減少或減慢或停止感染的增加或散布，或減少感染或者治愈感染。“預防”是指在沒有明顯微生物感染跡象的動物上的用途，目的是預防任何可能的感染，或者減少或減慢任何可能感染的增加或散布。
按照本發明，提供式(I)化合物在制藥中的用途，所述藥物用于在動物中治療和/或預防微生物感染。還提供式(I)化合物作為藥物試劑的用途。還提供式(I)化合物在動物治療中作為抗微生物劑的用途。按照本發明還提供包含式(I)化合物或其可藥用的鹽作為活性成分和可藥用的稀釋劑或載體的藥物組合物。該組合物可以用于在動物中治療和/或預防抗微生物感染。該藥物組合物可以是適宜用于口服給藥的形式，比如片劑、錠劑、硬膠囊劑、水懸浮劑、油懸浮劑、乳劑可分散粉劑、可分散顆粒劑、糖漿劑和酏劑。可選地，該藥物組合物可以是適宜用于局部施用的形式，比如噴霧劑、霜劑或洗劑。可選地，該藥物組合物可以是適宜用于腸胃外施用的形式，例如注射劑。可選地，該藥物組合物可以是可吸入形式，例如氣霧噴霧劑。
式(I)化合物可以有效對抗各種能在動物中導致微生物感染的微生物種。這些微生物種的實例是引起曲霉病(Aspergillosis)的那些，比如煙曲霉(Aspergillus fumigatus)、黃曲霉(A.flavus)、土曲霉(A.terrus)、構巢曲菌(A.nidulans)和黑曲霉(A.niger)；引起芽生菌病(Blastomycosis)的那些，比如皮炎芽生菌(Blastomycesdermatitidis)；引起念珠菌病(Candidiasis)的那些，比如白色念珠菌(Candida albicans)、C.glabrata、熱帶念珠菌(C.tropicalis)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、克魯斯念珠菌(C.krusei)和葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)；引起球孢子菌病(Coccidioidomycosis)的那些，比如粗球孢子菌(Coccidioides immitis)；引起隱球菌病(Cryptococcosis)的那些，比如新生隱球菌(Cryptococcusneoformans)；引起組織胞漿菌病(Histoplasmosis)的那些，比如莢膜組織孢漿菌(Histoplasma capsulatum)以及引起接合菌病(Zygomycosis)的那些，比如傘枝犁頭霉(Absidia corymbifera)、微小根毛霉(Rhizomucor pusillus)和少根根霉(Rhizopusarrhizus)。其它實例是鐮孢屬(Fusarium Spp)，比如尖孢鐮孢(Fusarium oxysporum)和茄病鐮孢(Fusarium solani)和賽多孢屬(Scedosporium Spp)，比如尖端賽多孢(Scedosporium apiospermum)和多育賽多孢(Scedosporium prolificans)。其它實施例是小孢子菌屬(Microsporum Spp)、毛蘚菌屬(Trichophyton Spp)、表皮蘚菌屬(Epidermophyton Spp)、毛霉屬(Mucor Spp)、孢子絲菌屬(Sporothorix Spp)、瓶霉屬(Phialophora Spp)、支孢屬(Cladosporium Spp)、Petriellidium spp、副球孢子菌屬(Paracoccidioides Spp)和組織孢漿菌屬(Histoplasma Spp)。
下述非限制性實施例以更多的細節舉例說明上述發明，而不是對其限制。
制備實施例 實施例P1制備3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(3-氯-5-環丙基乙炔基噻吩-2-基)-1-甲基乙基]酰胺(化合物1.26)
在磺化燒瓶中，將包含240mg(0.58mmol)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(5-溴-3-氯噻吩-2-基)-1-甲基乙基]酰胺、80mg(1.15mmol)環丙基乙炔、10mg碘化亞銅(I)、36mg(0.05mmol)雙三苯基膦二氯化鈀和30ml三乙胺的混合物在60℃下攪拌2天。然后加入另外80mg環丙基乙炔，繼續攪拌24小時。冷卻至環境溫度后，加入乙酸乙酯和水，分離有機層，用水洗滌兩次。干燥(硫酸鈉)，在水泵減壓下蒸除溶劑，之后獲得粗產物。純化通過柱色譜法在硅膠上(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷1∶1)實現。收率90mg(理論的23％)，淺褐色樹脂(1H-NMR0.8/m/2H，0.9/m/2H，1.22/d/3H，1.45/m/1H，3.01/d/2H，3.9/s/3H，4.40/m/1H，6.28/s(寬)/1H，6.88/t/1H-CF2H，6.89/s/1H，7.85/s/1H)。
實施例P2制備3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{2-[3-氯-5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]-1-甲基乙基}酰胺(化合物1.46)
在磺化燒瓶中，將包含207mg(0.5mmol)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(5-溴-3-氯噻吩-2-基)-1-甲基乙基]酰胺、90mg(0.64mmol)4-氟苯基硼酸、151mg(1.8mmol)碳酸氫鈉、36mg(0.05mmol)雙三苯基膦二氯化鈀、10ml二甲氧基乙烷和5ml水的混合物在回流下攪拌6小時。冷卻至環境溫度之后，加入乙酸乙酯和水，分離有機層，再用水洗滌兩次。干燥(硫酸鈉)，在水泵減壓下蒸除溶劑，之后獲得粗產物。純化通過柱色譜法在硅膠上(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷1∶1)實現。收率180mg(理論的80％)，淺褐色油狀物(1H-NMR1.29/d/3H，0.9/m/2H，3.09/m/2H，3.89/s/3H，4.42/m/1H，6.38/s(寬)/1H，6.89/t/1H-CF2H，7.05/m/2H，7.48/m/2H，7.89/s/1H)。
實施例P3制備1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸{2-[2，4-二氯-5-(4-氟苯基)-噻吩-3-基]-1-甲基乙基}酰胺(化合物7.70)和1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸{2-[4，5-二氯-2-(4-氟苯基)-噻吩-3-基]1-甲基乙基}酰胺(化合物7.72)
在磺化燒瓶中，將實施例P5c)中獲得的280mg(0.6mmol)異構酰胺混合物溶于10ml的1，2-二甲氧基乙烷。加入105mg(0.75mmol)4-氟苯基硼酸、35mg(0.05mmol)雙(三苯基膦)二氯化鈀和225mg(2.7mmol)碳酸氫鈉的5ml水溶液之后，所得混合物在70-75℃下攪拌3小時。冷卻后加入100ml水，混合物用乙酸乙酯萃取3次。有機層用鹽水洗滌和干燥(硫酸鈉)，蒸發溶劑，之后獲得粗異構混合物。第一次純化通過柱色譜法在硅膠上(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷1∶1)實現。兩種氟-苯基-異構體的分離通過HPLC(高壓液相色譜法)實現。區域異構體I(化合物7.70)以純形式獲得，是無色油狀物(1H-NMR1.31/d/3H，2.9/m/2H(非對映異構體質子)，3.97/s/3H，4.55/m/1H，5.98/d(寬)/1H，7.12/t/2H，7.53/m/2H，7.87/s/1H)。區域異構體2(化合物7.72)也可以以純形式獲得(84mg＝理論的29％)，形式為白色晶體(m.p.127-130℃)。
實施例P4制備3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(5-溴-3-氯噻吩-2-基)-1-甲基乙基]酰胺(化合物Z1.2) a)制備3-氯-2-((E)-硝基丙烯基)噻吩
在磺化燒瓶中，將包含11.7g(0.08mol)3-氯噻吩-2-甲醛、48g(0.64mol)硝基乙烷、15.4g(0.2mol)乙酸銨和160ml乙酸的混合物在90℃下加熱5小時。冷卻之后加入乙酸乙酯，用水洗滌有機相三次。有機相經硫酸鈉干燥，過濾后，在水泵減壓下蒸除有機溶劑。殘余物通過柱色譜法在硅膠上純化(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷1∶5)。收率10.8g(理論的67％)的無色油狀物(1H-NMR2.57/s/3H，7.12/d/1H，7.62/d/1H，8.45/s/1H)。
b)制備2-(3-氯噻吩-2-基)-1-甲基乙基胺
在磺化燒瓶中，將5.4g(0.0265mol)3-氯-2-((E)-硝基丙烯基)噻吩加至120ml的1摩爾每升的LiAlH4醚溶液(0.12mol)，使得內部溫度保持恒定于0-5℃。混合物然后在20℃下攪拌4小時。在5℃下用最少量的水淬滅之后，加入硫酸鈉。過濾和在水泵減壓下蒸除溶劑，之后獲得粗物質。純化通過柱色譜法在硅膠上(洗脫劑叔丁基甲基醚/EtOH 3∶1)實現。收率34.6g(理論的74％)，無色油狀物(1H-NMR1.18/d/3H，1.42/s/NH2，2.72-2.9/m(非對映異構體質子)/2H，3.25/m/1H，6.89/d/1H，7.16/d/1H)。
c)制備2-(5-溴-3-氯噻吩-2-基)-1-甲基乙基胺(化合物Z2.2)
在磺化燒瓶中，將5g(0.028mol)2-(3-氯噻吩-2-基)-1-甲基乙基胺溶于70ml乙酸。混合物然后冷卻至15℃，攪拌下(內部溫度15-17℃)加入4.8g(0.30m)溴。溫熱至室溫后，攪拌混合物16小時。然后將混合物傾入叔丁基甲基醚(約250ml)和2N氫氧化鈉的混合物。最終pH是11。用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發溶劑，之后獲得粗品。純化通過柱色譜法在硅膠上(洗脫劑叔丁基甲基醚/EtOH10∶1)實現。收率5.4g(理論的75％)，無色油狀物(1H-NMR1.18/d/3H，2.68-2.87/m(非對映異構體質子)/2H，3.2/m/1H，6.87/s/1H)。
d)制備3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(5-溴-3-氯噻吩-2-基)-1-甲基乙基]酰胺(化合物Z1.2)
在磺化燒瓶中，將1g(4mmol)實施例3中所制備的胺和1ml(6mmol)三乙胺溶于30ml二氯甲烷。然后在室溫于攪拌下加入780mg(4mmol)3-二氟甲基-1-甲基-1-H-吡唑4-甲酰氯和10ml二氯甲烷的混合物。攪拌16小時之后在水泵減壓下蒸發溶劑，殘余物通過柱色譜法在硅膠上純化(洗脫劑乙酸乙酯/己烷1∶1)。收率1.65g(理論的83％)，白色晶體。M.p.157-158℃。
實施例P5制備3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(5-溴-3-氯噻吩-2-基)-1-甲基乙基]酰胺(化合物Z1.2) a)制備2-(4，5-二氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基胺和2-(2，4-二氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基胺
在磺化燒瓶中，將10ml(10mmol)的1摩爾每升的LiAlH4醚溶液緩慢加入30ml四氫呋喃。然后緩慢加入0.9g(3.32mmol)2，3，5-三氯-4-((E)-2-硝基丙烯基)噻吩溶液，使得內部溫度保持恒定于10-12℃。在10-12℃下繼續攪拌3小時。然后混合物用0.4ml水和0.38g氫氧化鈉溶液(15％)淬滅。加入5ml氯化銨飽和溶液之后，過濾懸浮液。干燥液體層和然后在水泵減壓下蒸除溶劑。粗物質通過柱色譜法在硅膠上純化(洗脫劑叔丁基甲基醚/乙醇20∶1-1∶1)。所得胺混合物(0.4g)包含27％的2-(4，5-二氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基胺、30％的2-(2，4-二氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基胺和43％不希望的三氯-化合物2-(2，4，5-三氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基胺。
b)制備2-(2-溴-4，5-二氯噻吩-3-基)-1-甲基-乙基胺和2-(5-溴-2，4-二氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基胺
在磺化燒瓶中，將2.49g(11.9mmol)實施例P5a)中所得的異構體混合物溶于25ml乙酸。然后在5分鐘內滴加1.99g(12.4mmol)溴。在室溫下繼續攪拌16小時，然后在水泵減壓下蒸發酸。將固體殘余物傾入50ml碳酸氫鈉飽和溶液，水相然后用叔丁基甲基醚萃取3次。干燥(硫酸鈉)，在水泵減壓下蒸除溶劑，之后獲得粗物質。純化通過柱色譜法在硅膠上(洗脫劑叔丁基甲基醚/乙醇20∶1-1∶1)實現。2.1g褐色油狀物包含異構體混合物27％的2-(2-溴-4，5-二氯噻吩-3-基)-1-甲基-乙基胺、27％的2-(5-溴-2，4-二氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基胺和43％的不希望2-(2，4，5-三氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基胺。
c)制備1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2-溴-4，5-二氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基]酰胺和1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(5-溴-2，4-二氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基]酰胺
在磺化燒瓶中，將2.07g(7.2mmol)實施例P5b)中制備的胺異構體混合物和1.45g(14.4mmol)三乙胺溶于50ml二氯甲烷。然后在室溫于攪拌下加入1.65g(7.2mmol)3-三氟甲基-1-甲基-1-H-吡唑4-甲酰氯和50ml二氯甲烷的混合物。攪拌16小時后，在水泵減壓下蒸發溶劑，殘余物通過柱色譜法在硅膠上純化(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷1∶2-2∶1)。獲得1.52g酰胺異構體混合物，為淺褐色晶體(m.p.134-138℃)。混合物包含27％的1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2-溴-4，5-二氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基]酰胺、30％的1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(5-溴-2，4-二氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基]酰胺和43％的不希望的1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4，5-三氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基]酰胺。
表1到14式I化合物 本發明進一步通過列于后續表1-14中的優選的單個式(I)化合物來闡明。表征數據示于表21。
表1式Ia化合物






表2式Ib化合物




表3式Ic化合物




表4式Id化合物




式Ie化合物






表6式If化合物


表7式Ig化合物




表8式Ih化合物



表9式Ii化合物




表10式Ij化合物



表11式Ik化合物




表12式Il化合物






表13式Im化合物







表14式In化合物

表15-17式II化合物 本發明進一步通過列于后續表15-17的優選的單個式(II)化合物來闡明。表征數據示于表21。
表15式(IIa)化合物
表16式IIb化合物
表17式IIc化合物
表18-20式III化合物 本發明進一步通過列于后續表18-20的優選的單個式(III)化合物來闡明。表征數據示于表21。
表18式(IIIa)化合物
表19式IIIb化合物
表20式IIIc化合物
表21表征數據 表21給出表1到20化合物的選擇的熔點和選擇的NMR數據。在NMR測量中用CDCl3作溶劑，除非另有說明。如果存在溶劑的混合物，對此表示為，例如CDCl3/d6-DMSO)。并未嘗試列出表1-20的化合物的全部表征數據。在表21和隨后全部說明書中，用攝氏度表示溫度；“NMR”表示核磁共振譜；MS表示質譜；“％”是重量百分比，除非相應濃度表示成其它單位。在整個本說明書中使用下列縮寫 m.p.＝熔點 b.p.＝沸點 S＝單峰 br＝寬峰 d＝雙峰 dd＝雙二重峰 t＝三重峰q＝四重峰 m＝多重峰ppm＝百萬分之一 表21 表1到14式IAa化合物 本發明進一步通過在下表1a到14a中列出的優選的單個式(IAa)化合物闡明。
表1a式IAa化合物






表2a式IAb化合物




表3a式IAc化合物




表4a式IAd化合物



表5a式IAe化合物
表5a式IAe化合物





表6a式IAf化合物


表7a式IAg化合物





表8a式IAh化合物



表9a式IAi化合物



表10a式IAj化合物



表11a式IAk化合物





表12a式IIaa化合物





表13a式IAm化合物







表14a式IAn化合物


表15a-17a式化合物IIaaa 本發明進一步通過列于后續表15-17a中的優選的單個式(IIaaa)化合物來闡明。表征數據示于表21a。
表15式(IIa)化合物
表16a式IIab化合物
表17a式IIac化合物
表18a-20a式III化合物 本發明進一步通過列于后續表18-20中的優選的單個式(III)化合物來闡明。表征數據示于表21a。
表18a式(IIIaa)化合物
表19a式IIIab化合物
表20a式IIIac化合物
式I化合物的制劑實施例 實施例F-1.1到F-1.2乳油

可以通過用水稀釋此濃縮物制備任何希望濃度的乳劑。
實施例F-2乳油
可以通過用水稀釋此濃縮物制備任何希望濃度的乳劑。
實施例F-3.1到F-3.4溶液

該溶液適合以微滴劑形式使用。
實施例F-4.1到F-4.4顆粒劑
將所述新型化合物溶于二氯甲烷，將溶液噴霧到載體上然后通過真空蒸餾除去溶劑。
實施例F-5.1和F-5.2粉劑
通過將所有組分密切混合得到即用粉劑。
實施例F-6.1到F-6.3可濕性粉劑
混合所有組分并在適宜的磨中細磨混合物，得到可濕性粉劑，其可以用水稀釋成任何希望濃度的懸浮劑。
實施例F7種子處理濃懸浮劑 表1-14a化合物40％ 丙二醇 5％ 丁醇PO/EO共聚物 2％ 具有10-20摩爾EO的三苯乙烯苯酚2％ 1，2-苯并異噻唑啉-3-酮(20％的水溶液形式) 0.5％ 單偶氮色素鈣鹽 5％ 硅油(75％的水乳液形式) 0.2％ 水4 5.3％ 用助劑與充分研磨的活性成分密切混合，得到濃懸浮劑，用水稀釋后者可獲得任意要求稀釋度的懸浮劑。通過噴霧、灌注或浸泡，用該稀釋劑可處理活的植物以及植物繁殖材料并保護其對抗微生物侵染。
生物實施例殺真菌作用 實施例B-1對抗灰葡萄孢(Botrytis cinerea)/番茄(番茄上的葡萄孢屬)的作用 在噴霧室中，用經制劑的測試化合物(0.02％活性成分)處理4周齡的番茄植株Roter Gnom品種。施用兩天后，通過在測試植株上噴霧孢子懸浮液(1×105分生孢子/ml)來接種番茄植株。在生長室中20℃和95％r.h.下溫育4天后，評價病害發生率。化合物1.38、7.27和7.38在此測試中顯示良好的活性(＜20％侵染)。
實施例B-2對抗葡萄鉤絲殼(Uncinula necator)/葡萄(葡萄白粉病)的作用 在噴霧室中，用經制劑的測試化合物(0.02％活性成分)處理5周齡的葡萄幼苗Gutedel品種。施用一天后，通過在測試植株上方抖動被葡萄白粉病感染的植株來接種葡萄植株。在26℃和60％r.h.以及14/10小時(光照/黑暗)的光照制度下溫育7天后，評價病害發生率。化合物1.38、6.14、7.27、7.38、12.6和12.30在此測試中顯示良好的活性(＜20％侵染)。
實施例B-3對抗隱匿柄銹菌(Puccinia recondita)/小麥(小麥褐銹病)的作用 在噴霧室中用經制劑的測試化合物(0.02％活性成分)處理1周齡的小麥植株Arina品種。施用一天后，通過在測試植株上噴霧孢子懸浮液(1×105夏孢子/ml)來接種小麥植株。在20℃和95％r.h.下溫育2天后，將植物在溫室中于20℃和60％r.h.下保持8天。在接種10天后評價病害發生率。化合物1.38、6.14和7.38在此測試中顯示良好的活性(＜20％侵染)。
實施例B-4對抗小麥殼針孢(Septoria tritici)/小麥(小麥葉斑病)的作用 在噴霧室中用經制劑的測試化合物(0.02％活性成分)處理2周齡的小麥植株Riband品種。施用一天后，通過在測試植株上噴霧孢子懸浮液(10×105分生孢子/ml)來接種小麥植株。在23℃和95％r.h.下溫育1天后，將該植株在溫室中在23℃和60％r.h.放置16天。在接種18天后評價病害發生率。化合物1.38、6.14和7.38在此測試中良好的活性(＜20％侵染)。
實施例B-5對抗圓核腔菌(Pyrenophora teres)/大麥(大麥網斑病)的作用 在噴霧室中用經制劑的測試化合物(0.02％活性成分)處理1周齡的大麥植株Express品種。施用兩天后，通過在測試植株上噴霧孢子懸浮液(3×104分生孢子/ml)來接種大麥植株。在20℃和95％r.h.下溫育2天后，將植株在溫室中在20℃和60％r.h.放置2天。在接種4天后評價病害發生率。化合物1.38、6.14、7.27、7.38、12.6和12.30在此測試中顯示良好的活性(＜20％侵染)。
實施例B-6對抗茄鏈格孢(Alternaria solani)/番茄(番茄早疫病)的作用 在噴霧室中，用經制劑的測試化合物(0.02％活性成分)處理4周齡的番茄植株Roter Gnom品種。施用兩天后，通過在測試植株上噴霧孢子懸浮液(2×105分生孢子/ml)來接種番茄植株。在生長室中20℃和95％r.h.下溫育3天后，評價病害發生率。化合物1.38、7.27、7.38、12.6和12.30在此測試中良好的活性(＜20％侵染)。
權利要求
1.式I化合物
其中
A是含有一到三個雜原子的5或6元雜環，所述雜原子獨立地選自氧、氮和硫，或者苯基環；所述雜環或所述苯基被基團R6、R7和R8取代；
R6、R7和R8各自獨立地是氫、鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4鹵代烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基或C1-4鹵代烷氧基(C1-4)烷基，條件是R6、R7和R8中的至少一個不是氫；
R1和R2彼此獨立是氫、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；
Q是Q1
或Q是Q2
其中
R3是鹵素或C1-C4鹵代烷基；
R4是C3-C7環烷基乙炔基、苯基乙炔基、鹵代苯基乙炔基或鹵代苯基；
R5是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、苯基、鹵代苯基、C3-C7環烷基乙炔基、苯基乙炔基或鹵代苯基乙炔基；
R15是氫或C3-C7環烷基；
以及這些化合物的互變異構體/異構體/對映體。
2.根據權利要求1的式I化合物，其中R15是氫。
3.根據權利要求1的式I化合物，其中A是含有一到三個雜原子的5元雜環，所述雜原子各自獨立地選自氧、氮和硫；所述雜環被基團R6、R7和R8取代。
4.根據權利要求1的式I化合物，其中A是A1
其中
R16是鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷氧基-C1-C4烷基；
R17是C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷氧基-C1-C4烷基；和
R18是氫、鹵素或氰基；
或A是A2
其中
R26是鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷氧基-C1-C4烷基；和
R27是C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷氧基-C1-C4烷基；
或A是A3
其中
R36是鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷氧基-C1-C4烷基；
R37是C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷氧基-C1-C4烷基；和
R38是氫、鹵素或氰基；
或A是A4
其中
R46和R47各自獨立地是鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷氧基-C1-C4烷基。
5.根據權利要求4的式I化合物，其中A是A1。
6.根據權利要求5的式I化合物，其中R16是C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；R17是C1-C4烷基；和R18是氫或鹵素。
7.根據權利要求1的式I化合物，其中A是苯基環或含有一到三個雜原子的6元雜環，所述雜原子各自獨立地選自氧、氮和硫；所述苯基環或所述雜環被基團R6、R7和R8取代。
8.根據權利要求7的式I化合物，其中A是A5
其中
R56是鹵素、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基-C1-C4烷基；
或A是A6
其中
R66是鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷氧基-C1-C4烷基；
或A是A7
其中
R76是C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基。
9.根據權利要求1的式I化合物，其中R4是C3-C7環烷基乙炔基、苯基乙炔基或鹵代苯基乙炔基。
10.根據權利要求13的式I化合物，其中Q是Q1A-1
其中
R3是鹵素或C1-C4鹵代烷基；R4是C3-C7環烷基乙炔基、苯基乙炔基、鹵代苯基乙炔基或鹵代苯基；和R5是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、苯基、鹵代苯基、C3-C7環烷基乙炔基、苯基乙炔基或鹵代苯基乙炔基。
11.根據權利要求1的式I化合物，其中Q是Q1B-1
其中R3是鹵素或C1-C4鹵代烷基；R4是C3-C7環烷基乙炔基、苯基乙炔基、鹵代苯基乙炔基或鹵代苯基；和R5是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、苯基、鹵代苯基、C3-C7環烷基乙炔基、苯基乙炔基或鹵代苯基乙炔基。
12.根據權利要求1的式I化合物，其中Q是Q2。
13.防治或預防致植物病微生物侵染有用植物的方法，其中將權利要求1的式I化合物或包含該化合物作為活性成分的組合物施用至植物、至其部分或其所在地。
14.防治或保護對抗致植物病微生物的組合物，包含權利要求1的式I化合物和惰性載體。
全文摘要
其中取代基如權利要求1所定義的式I化合物適宜用作殺微生物劑。
文檔編號C07D333/62GK101679345SQ200880020315
公開日2010年3月24日 申請日期2008年6月13日 優先權日2007年6月15日
發明者H·瓦爾特, D·施蒂爾利, H·托布勒 申請人:先正達參股股份有限公司