專利名稱：一種依替米星硫酸鹽的制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥領域，涉及一種藥物的制備方法，具體涉及硫酸依替米星的一種新的合成工藝。
背景技術：
硫酸依替米星(Etimicin sulfate)是我國科研人員自行研制的，擁有自主知識產權的高效、低毒、抗耐藥菌的新一代半合成氨基糖苷類抗生素，是唯一獲得國家一類新藥證書的抗感染藥物。硫酸依替米星注射液適用于對其敏感的大腸桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、沙雷氏桿菌屬、枸櫞酸桿菌、腸桿菌屬、不動桿菌屬、變形桿菌屬、嗜血流感桿菌、綠膿桿菌和葡萄球菌等引起的各種感染。臨床研究顯示本品對以下感染有較好的療效呼吸道感染如急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作、社區肺部感染等。腎臟和泌尿生殖系統感染如急性腎盂腎炎、膀胱炎、慢性腎盂腎炎或慢性膀胱炎急性發作等。皮膚軟組織和其它感染如皮膚及軟組織感染，外傷、創傷和手術產后的感染及其他敏感菌感染。目前，生產硫酸依替米星使用的工藝均為專利報道的工藝(申請號 93112412. 3)。其主要步驟為慶大霉素Cla堿在溶劑中加入醋酸鈷、乙酸酐，生成3，2’， 6’ -三-N-乙酰基慶大霉素Cla (Pl)，經過提取濃縮，濃縮液通入硫化氫氣體除去鈷離子， 得到純度為90% -95%的Pl，然后加入乙醛，在0-5°C冰水浴中用還原劑氫化，得到3，2’， 6’ -三-N-乙酰基-I-N乙基慶大霉素Cla (P2)，經吸附型大孔樹脂分離后得到純度較高的 P2，純度較高的P2加入IN的氫氧化鈉溶液，水解回流48小時，水解液經吸附型大孔樹脂分離得到含量為90%以上的I-N-乙基慶大霉素Cla (依替米星)，加酸成鹽，活性炭脫色，冷凍干燥，即得依替米星鹽。該專利的合成工藝存在反應選擇性不高，合成路線復雜，分離程序復雜且效率較低，三廢排放量多，總收率偏低等問題。因此，改進硫酸依替米星原料藥的合成工藝，貫徹綠色化學的理念，選擇高收率和高選擇性的合成工藝，可以促進其技經水平的提高，加速其產業化發展的進程。我們以發明專利報道的半合成路線為基礎，從慶大霉素Cla(屬于現有產品，可以從江西制藥購買)出發，通過研究，發明了更合理的硫酸依替米星合成反應條件及分離條件，采用選擇性更好的反應及經濟、有效的基團保護方法，使得硫酸依替米星的合成工藝大幅度縮短，提高了合成收率，同時大大減少了污水的排放。按照年生產硫酸依替米星IOOOkg 計算，采用本工藝生產可減少生產時間60%，減少廢水排放50%，直接經濟效益可達到 1200萬元以上。
發明內容
本發明的目在于提供一種更加合理的硫酸依替米星的合成工藝。本發明的硫酸依替米星的制備方法，包括以下步驟
步驟1)取慶大霉素Cla堿，加入溶劑，攪拌溶解，得溶液，步驟2、溶液加入絡合劑，攪拌，得反應液1步驟3)反應液1再加入試劑，攪拌，得反應液2，步驟4)反應液2加入試劑，用氨水調節PH，得反應液3，步驟5)反應液3用大孔樹脂吸附，吸附后，用去離子水沖洗大孔樹脂至無溶劑氣味，用乙醇洗脫，得洗脫液，洗脫液用HPLC檢測依替米星純度，收集純度大于90 %的洗脫液，步驟6)洗脫液真空濃縮，回收乙醇，得濃縮液，步驟7)濃縮液加入活性炭、過濾、再加稀硫酸，干燥，即可；其中，步驟1)的溶劑選自DMSO、DMF、HMDS、DMI、DMC、水、乙醇、甲醇、乙腈中的一種或幾種。步驟2)的絡合劑選自醋酸銅、醋酸鋅、醋酸亞鐵、醋酸鈷、硫酸銅、硫酸鋅、硫酸鈷、N-Boc、中的一種或幾種。步驟3)的試劑選自溴乙烷、氯乙烷、硫酸二乙酯、磷酸三乙酯、對甲苯磺酸乙酯、 碳酸二乙酯、乙醛中的一種或幾種。步驟4)的試劑選自硼氫化鉀、硼氫化鈉、鋅粉、鐵粉中的一種或幾種。優選的為鋅粉、硼氫化鈉、鐵粉、硼氫化鉀。步驟7)中回收的乙醇調節濃度后，還可以作為步驟6)的洗脫液繼續使用。本發明的硫酸依替米星的制備方法，優選的反應條件如下步驟1)取慶大霉素Cla堿，加入2_5倍量的溶劑，溶劑為DMS0、DMF、DMC、甲醇、乙腈中的一種或幾種，攪拌溶解，得溶液，步驟幻溶液加入絡合劑，絡合劑為醋酸銅、醋酸鋅、醋酸鈷、硫酸銅、硫酸鈷、 N-Boc中的一種或幾種，同時攪拌并降溫至10°C _15°C，得反應液1，步驟幻反應液1再加入試劑，試劑為溴乙烷、磷酸三乙酯、碳酸二乙酯、甲苯磺酸乙酯、乙醛中的一種或幾種，攪拌，在10°C-15°c攪拌反應2-4小時，得反應液2，步驟4)反應液2加入試劑，試劑為鋅粉、硼氫化鈉、鐵粉、硼氫化鉀中的一種或幾種，反應1-3小時，用氨水調節PH至12-14，得反應液3，步驟5)反應液3用大孔樹脂吸附，吸附后，用去離子水沖洗大孔樹脂至無溶劑氣味，用5-40%乙醇洗脫，洗脫液用HPLC檢測依替米星純度，收集純度大于90%的洗脫液，步驟6)洗脫液真空濃縮，得濃縮液步驟7)濃縮液加入1-30%的活性炭、過濾，加入1-25%稀硫酸，干燥，即可。進一步優選的反應條件如下，步驟1)取慶大霉素Cla堿，加入2-5倍量的溶劑，溶劑為DMS0、甲醇、乙腈中的一種或幾種，攪拌溶解，得溶液，步驟2、加入絡合劑，絡合劑為醋酸鈷、硫酸鈷、N-Boc中的一種或幾種，同時攪拌并降溫至10°C -15°c，得反應液1，步驟幻反應液1再加入試劑，試劑為碳酸二乙酯、甲苯磺酸乙酯、乙醛中的一種或幾種，攪拌，在10°C -15°c攪拌反應2-4小時，得反應液2，
步驟4)反應液2加入試劑，試劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀中的一種或幾種，反應1-3 小時，用2m0l/L-5m0l/L氨水調節PH至12-14，得反應液，得反應液3，步驟5)反應液3用大孔樹脂吸附，吸附后，用去離子水沖洗大孔樹脂至無溶劑氣味，用5-40%乙醇洗脫，洗脫液用HPLC檢測依替米星純度，收集純度大于90%的洗脫液，步驟6)洗脫液真空濃縮，得濃縮液步驟7)濃縮液加入1-30%活性炭、過濾，加入1-25%的5-lOmol/L稀硫酸，冷凍干燥，即可。本發明最優選的制備方法在實施例中。本發明優化了反應條件及分離條件，采用選擇性更好的反應，經濟、有效的基團保護方法，使得硫酸依替米星的合成工藝大幅度縮短，提高了合成收率，同時大大減少了污水的排放。本發明的依替米星硫酸鹽的制備方法，與已報導的工藝相比，具有如下的技術效果縮短硫酸依替米星合成工藝，優化反應條件及分離條件，采用了選擇性更好的反應及經濟、有效的基團保護方法，使得硫酸依替米星的合成工藝大幅度縮短，提高了合成收率，同時大大減少了污水的排放。
圖1采用原專利路線生產的依替米星鹽的HPLC-ELSD檢測圖譜；圖2采用本發明路線生產的依替米星鹽的HPLC-ELSD檢測圖譜；圖3本發明的工藝路線圖
具體實施例方式通過以下具體實施例對本發明作進一步說明，但不作為對本發明的限制。實施例1、本發明的制備方法取慶大霉素Cla堿10kg，加入溶劑DMSO 30kg，攪拌并溶解，向溶液中加入硫酸鈷， 同時攪拌并降溫至14°C。向得到的混合物中加入對甲苯磺酸乙酯，在12°C攪拌反應2. 5小時，反應液加入試劑硼氫化鈉，反應1. 5小時，然后用3mol/L的氨水調節PH至12. 0。得到的反應液用大孔樹脂吸附，用去離子水沖洗至無溶劑氣味。洗滌后的大孔樹脂用20%濃度的乙醇洗脫，洗脫液用HPLC檢測依替米星純度，收集純度大于90%的洗脫液。將得到的洗脫液真空濃縮，回收乙醇，回收的乙醇調節濃度后套用到前面的步驟。得到的濃縮液加入 15%活性炭、過濾，加入15%的6mol/L的稀硫酸，檢驗符合有關標準后冷凍干燥，得到符合有關標準的藥用硫酸依替米星。實施例2、本發明的制備方法取慶大霉素Cla堿Mkg，加入溶劑甲醇40kg，攪拌并溶解，向溶液中加入醋酸鈷， 同時攪拌并降溫至13°C。向得到的混合物中加入碳酸二乙酯，在13°C攪拌反應2. 8小時， 反應液加入硼氫化鈉，反應2小時，然后用4mol/L的氨水調節PH至12. 5。得到的反應液用大孔樹脂吸附，用去離子水沖洗至無溶劑氣味。洗滌后的大孔樹脂用25%濃度的乙醇洗脫，洗脫液用HPLC檢測依替米星純度，收集純度大于90%的洗脫液。將得到的洗脫液真空濃縮，回收乙醇，回收的乙醇調節濃度后套用到前面的步驟。得到的濃縮液加入18%活性炭、過濾，加入21%的8mol/L的稀硫酸，檢驗符合有關標準后冷凍干燥，得到符合有關標準的藥用硫酸依替米星。實施例3、本發明的制備方法取慶大霉素Cla堿12kg，加入溶劑乙腈50kg，攪拌并溶解，向溶液中加入N_Boc，同時攪拌并降溫至10°c。向得到的混合物中加入乙醛，在13. 5°C攪拌反應3小時，反應液加入硼氫化鉀，反應2. 5小時，然后用4. 5mol/L的氨水調節PH至13. 5。得到的反應液用大孔樹脂吸附，用去離子水沖洗至無溶劑氣味。洗滌后的大孔樹脂用18%濃度的乙醇洗脫，洗脫液用HPLC檢測依替米星純度，收集純度大于90%的洗脫液。將得到的洗脫液真空濃縮，回收乙醇，回收的乙醇調節濃度后套用到前面的步驟。得到的濃縮液加入10%活性炭、過濾， 加入19. 5%的7mol/L的稀硫酸，檢驗符合有關標準后冷凍干燥，得到符合有關標準的藥用硫酸依替米星。實施例4、本發明的制備方法取慶大霉素Cla堿13. ^g，加入溶劑DMSO 4 ,攪拌并溶解，向溶液中加入 N-Boc,同時攪拌并降溫至11. 5°C。向得到的混合物中加入碳酸二乙酯，在14. 5°C攪拌反應 3. 8小時，反應液加入硼氫化鉀，反應2. 8小時，然后用2. 8mol/L的氨水調節PH至14。得到的反應液用大孔樹脂吸附，用去離子水沖洗至無溶劑氣味。洗滌后的大孔樹脂用16%濃度的乙醇洗脫，洗脫液用HPLC檢測依替米星純度，收集純度大于90%的洗脫液。將得到的洗脫液真空濃縮，回收乙醇，回收的乙醇調節濃度后套用到前面的步驟。得到的濃縮液加入 21%活性炭、過濾，加入18. 5%的5. 5mol/L的稀硫酸，檢驗符合有關標準后冷凍干燥，得到符合有關標準的藥用硫酸依替米星。
權利要求
1.一種硫酸依替米星的制備方法，包括以下步驟步驟1)取慶大霉素Cla堿，加入溶劑，攪拌溶解，得溶液， 步驟2、溶液加入絡合劑，攪拌，得反應液1 步驟3)反應液1再加入試劑，攪拌，得反應液2， 步驟4)反應液2加入試劑，用氨水調節PH，得反應液3，步驟5)反應液3用大孔樹脂吸附，吸附后，用去離子水沖洗大孔樹脂至無溶劑氣味，用乙醇洗脫，洗脫液用HPLC檢測依替米星純度，收集純度大于90%的洗脫液， 步驟6)洗脫液真空濃縮，回收乙醇，得濃縮液， 步驟7)濃縮液加入活性炭、過濾、再加稀硫酸，干燥，即可； 其中，步驟1)的溶劑選自DMSO、DMF、HMDS、DMI、DMC、水、乙醇、甲醇、乙腈中的一種或幾種， 步驟幻的絡合劑選自醋酸銅、醋酸鋅、醋酸亞鐵、醋酸鈷、硫酸銅、硫酸鋅、硫酸鈷、 N-Boc、中的一種或幾種，步驟幻的試劑選自溴乙烷、氯乙烷、硫酸二乙酯、磷酸三乙酯、對甲苯磺酸乙酯、碳酸二乙酯、乙醛中的一種或幾種，步驟4)的試劑選自硼氫化鉀、硼氫化鈉、鋅粉、鐵粉中的一種或幾種。
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟步驟1)取慶大霉素Cla堿，加入2-5倍量的溶劑，溶劑為DMS0、DMF、DMC、甲醇、乙腈中的一種或幾種，攪拌溶解，得溶液，步驟幻溶液加入絡合劑，絡合劑為醋酸銅、醋酸鋅、醋酸鈷、硫酸銅、硫酸鈷、N-Boc中的一種或幾種，同時攪拌并降溫至10°C _15°C，得反應液1，步驟幻反應液1再加入試劑，試劑為溴乙烷、磷酸三乙酯、碳酸二乙酯、甲苯磺酸乙酯、 乙醛中的一種或幾種，攪拌，在10°C _15°C攪拌反應2-4小時，得反應液2，步驟4)反應液2加入試劑，試劑為鋅粉、硼氫化鈉、鐵粉、硼氫化鉀中的一種或幾種，反應1-3小時，用氨水調節PH至12-14，得反應液3，步驟5)反應液3用大孔樹脂吸附，吸附后，用去離子水沖洗大孔樹脂至無溶劑氣味，用 5-40%乙醇洗脫，洗脫液用HPLC檢測依替米星純度，收集純度大于90%的洗脫液， 步驟6)洗脫液真空濃縮，得濃縮液步驟7)濃縮液加入1-30%的活性炭、過濾，加入1-25%稀硫酸，干燥，即可。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟步驟1)取慶大霉素Cla堿，加入2-5倍量的溶劑，溶劑為DMS0、甲醇、乙腈中的一種或幾種，攪拌溶解，得溶液，步驟2、加入絡合劑，絡合劑為醋酸鈷、硫酸鈷、N-Boc中的一種或幾種，同時攪拌并降溫至10°C _15°C，得反應液1，步驟3)反應液1再加入試劑，試劑為碳酸二乙酯、甲苯磺酸乙酯、乙醛中的一種或幾種，攪拌，在10°C _15°C攪拌反應2-4小時，得反應液2，步驟4)反應液2加入試劑，試劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀中的一種或幾種，反應1-3小時，用2m0l/L-5m0l/L氨水調節PH至12-14，得反應液，得反應液3，步驟5)反應液3用大孔樹脂吸附，吸附后，用去離子水沖洗大孔樹脂至無溶劑氣味，用5-40%乙醇洗脫，洗脫液用HPLC檢測依替米星純度，收集純度大于90%的洗脫液， 步驟6)洗脫液真空濃縮，得濃縮液。步驟7)濃縮液加入1-30%活性炭、過濾，加入1-25%的5-lOmol/L稀硫酸，冷凍干燥， 即可。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 取慶大霉素Cla堿10kg，加入溶劑DMS0、甲醇或乙腈30kg，攪拌并溶解，向溶液中加入醋酸鈷、硫酸鈷或N-Boc，同時攪拌并降溫至14°C，向得到的混合物中加入碳酸二乙酯、甲苯磺酸乙酯或乙醛，在12°C攪拌反應2. 5小時，反應液加入試劑硼氫化鈉或硼氫化鉀，反應 1. 5小時，然后用3mol/L的氨水調節PH至12. 0，得到的反應液用大孔樹脂吸附，用去離子水沖洗至無溶劑氣味，洗滌后的大孔樹脂用20%濃度的乙醇洗脫，洗脫液用HPLC檢測依替米星純度，收集純度大于90%的洗脫液，將得到的洗脫液真空濃縮，回收乙醇，得到的濃縮液加入15%的6mol/L的稀硫酸，檢驗后冷凍干燥，即可。
全文摘要
本發明涉及一種依替米星硫酸鹽的制備方法，該方法通過將慶大霉素C1a堿在絡合保護劑的作用下，將1-N乙基化、用大孔樹脂分離合成產物、濃縮、用硫酸調節PH成鹽、活性炭脫色、凍干，得到符合有關標準的藥用硫酸依替米星。使用該方法生產依替米星硫酸鹽，可大幅度縮短合成工藝，提高勞動生產效率，減少廢水、廢氣、廢渣的排放。
文檔編號C07H15/236GK102250166SQ20101018026
公開日2011年11月23日 申請日期2010年5月21日 優先權日2010年5月21日
發明者吳凌云 申請人:無錫濟民可信山禾藥業股份有限公司, 江西濟民可信集團有限公司