一種硫酸依替米星的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種硫酸依替米星的制備方法。本發明采用Fmoc-Cl保護慶大霉素C1a的3、2’、6’、3”位氨基，經純化、蒸干后得到四芴甲氧羰基慶大霉素C1a；然后在酸性條件下加入乙醛水溶液N-乙基化，再采用三乙酰氧基硼氫化鈉進行還原；最后加入哌啶/DMSO溶液脫保護；反應液用大孔吸附樹脂柱初步純化后，再經弱酸性陽離子吸附樹脂二次純化，純化的產物加入硫酸反應制得硫酸依替米星。該方法上保護基時選擇性高，副反應少；整個反應過程，反應條件溫和，操作簡便，更易于工業化的生產；產物純度高，收率高。
【專利說明】一種硫酸依替米星的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種硫酸依替米星的制備方法，屬于醫藥【技術領域】。
【背景技術】
[0002] 硫酸依替米星，是我國自主研制的，擁有自主知識產權的高效、低毒、抗耐藥菌的 新一代半合成氨基糖苷類抗生素，是唯一獲得國家一類新藥證書的抗感染藥物。
[0003] 中國專利CN1040177C(申請號：93112412. 3)公開了一種含1-N-乙基慶大霉素 Cla 或其鹽的制備方法及藥用制劑，并闡述了 1-N-乙基慶大霉素 Cla的制備方法：第一步，將提 純的慶大霉素 Cla于室溫下溶于水或非質子性有機溶劑（如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜 等），然后加入乙酸鈷，滴加乙酸酐的四氫呋喃溶液，后保溫反應至反應完全，再經732強酸 性陽離子樹脂柱提純濃縮得3,2'，6'_三-N-乙酰基慶大霉素 Cla(Pl);第二步，將上步得到 的3, 2'，6' -三-N-乙酰基慶大霉素 Cla用乙醛進行N-乙基化，然后用硼氫化鈉還原得到 3, 2'，6' -三-N-乙酰基-1-N-乙基慶大霉素 Cla，（P2)，再用氫氧化鈉水解得到1-N-乙基 慶大霉素 Cla水解溶液，分別經過732強酸性陽離子樹脂柱和YPR- II大孔樹脂柱純化，得到 1-N-乙基慶大霉素 Cla。將解析液減壓濃縮后加入硫酸，再于60°C用活性炭脫色，最后凍干 得到1-N-乙基慶大霉素 Cla硫酸鹽。
[0004] 中國專利CN201010132460. 1公開了一種3, 2, 6-三-N-乙酰基慶大霉素 Cla的合 成方法，該方法將溶劑更換為甲醇，以乙酸鋅、乙酸銅替代乙酸鈷等各個方面進行了改進。
[0005] 以上專利均采用金屬離子絡合后再進行保護的合成方式，該方式的保護基選擇性 差，制備的中間體雜質較多，收率不高；還面臨重金屬污染等環境問題；同時以上合成方式 的工業化成本較高。
【發明內容】
[0006] 針對以上制備方法中存在的缺點和不足，本發明提供了一種新的硫酸依替米星的 制備方法，該方法上保護基時選擇性高，副反應少，易于純化，收率高，生產成本低，更易于 工業化生產。
[0007] 本發明的技術特征是：一種硫酸依替米星的制備方法，其特征是，包括以下步驟：
[0008] (1)將慶大霉素 Cla先溶于溶劑DMS0 (或DMF)中，然后加入濃度為碳酸鈉溶液；降 溫至〇-3°C，滴加芴甲氧羰酰氯（Fm〇c-Cl)/DMS0(或DMF)溶液；滴加完畢后先在0-3°C反 應1. 5-2. 5h，再在室溫下反應1. 5-2. 5h ;反應液用大孔樹脂純化后再經濃縮、蒸干后得到 黃色油狀物中間體A(四芴甲氧羰基慶大霉素 Cla);
[0009] (2)將步驟⑴所得中間體A溶于混合溶劑中，降溫至0_5°C，加酸調節pH值為 2. 5-3. 0 ;溶清后加入乙醛/水溶液，控溫0-5°C反應1. 5-2. 5h ;然后加入三乙酰氧基硼氫 化鈉，控制溫度0-5°C、pH2. 5-3. 0反應3-5小時；最后加入哌啶/DMS0溶液，室溫下攪拌 0. 5-1. 5h ；
[0010] (3)將反應液用大孔吸附樹脂柱初步純化后，解析液經濃縮調pH = 6-8后再經 弱酸性陽離子吸附樹脂二次純化，用一定濃度氨水解析并減壓蒸干解析液后，得到純度 彡97. 5%的依替米星堿純品；
[0011] (4)將依替米星堿純品加水溶解，滴加濃硫酸至pH = 5-6,室溫下用活性炭脫色， 過濾，將濾液凍干得到硫酸依替米星。
[0012] 其中,所用原料按慶大霉素 Cla的量來計：
[0013] 步驟（1)中，配制碳酸鈉溶液所需碳酸鈉量為4. 0-6. Omol/mol，優選4. 8-5. 2mol/ mol ;所需莉甲氧羰酰氯量為4. 5-5. 5mol/mol，優選4. 5-5. Omol/mol ;所用大孔吸附樹脂型 號為 HPD-950。
[0014] 步驟⑵中所用混合溶劑為水和DMS0,體積比例為1. 2-1. 8 :1 ;所用三乙酰氧基 硼氫化鈉的量為5. 5-6. 5mol/mol，優選6. 0-6. 5mol/mol ;所需哌啶/DMS0溶液中哌啶的用 量為5-6ml/g ;所需乙醛水溶液中乙醛的用量為0. 18-0. 22ml/g。
[0015] 步驟（3)中所用大孔吸附樹脂型號為HPD-950,弱酸性陽離子吸附樹脂型號為 HD-2 ;所述解析用氨水的濃度為0· 20-0. 40mol/L，優選0· 25-0. 35mol/L。
[0016] 本發明所用碳酸鈉溶液濃度優選為10% (w/w);哌啶/DMS0溶液濃度優選為20% (V/V)。
[0017] 本發明的反應式如下：
[0018]
【權利要求】
1. 一種硫酸依替米星的制備方法，其特征是，包括以下步驟： (1) 將慶大霉素 Cla先溶于溶劑DMSO或DMF中，然后加入碳酸鈉溶液；降溫至0-3°C， 滴加芴甲氧羰酰氯/DMSO溶液或芴甲氧羰酰氯/DMF溶液；滴加完畢后先在0-3°C反應 1. 5-2. 5h，再在室溫下反應1. 5-2. 5h ;反應液用大孔樹脂純化后再經濃縮、蒸干后得到黃 色油狀物中間體A ;所述中間體A為四芴甲氧羰基慶大霉素 Cla ; (2) 將步驟⑴所得中間體A溶于混合溶劑中，降溫至0-5 °C，加酸調節pH值為 2. 5-3.0 ;溶清后加入乙醛/水溶液，控溫0-5°C反應1.5-2. 5h ;然后加入三乙酰氧基硼氫 化鈉，控制溫度0-5°C、pH2. 5-3. 0反應3-5小時；最后加入哌啶/DMSO溶液，室溫下攪拌 0. 5-1. 5h ;所用混合溶劑為水和DMSO ; (3) 將步驟（2)所得反應液用大孔吸附樹脂柱初步純化后，解析液經濃縮調pH = 6-8 后再經弱酸性陽離子吸附樹脂二次純化，用0. 20-0. 40mol/L的氨水解析并減壓蒸干解析 液后，得到純度> 97. 5%的依替米星堿純品； (4) 將依替米星堿純品加水溶解，滴加濃硫酸至pH = 5-6,經活性炭脫色，過濾，將濾液 凍干得到硫酸依替米星。
2. 如權利要求1所述的一種硫酸依替米星的制備方法，其特征是，按慶大霉素 Cla的量 計，所述步驟（1)的碳酸鈉溶液所需碳酸鈉量為4.0-6. Omol/mol ;所需芴甲氧羰酰氯量為 4. 5-5. 5mol/mol 〇
3. 如權利要求2所述的一種硫酸依替米星的制備方法，其特征是，按慶大霉素 Cla的量 計，所述步驟（1)的碳酸鈉溶液所需碳酸鈉量為4.8-5. 2mol/mol ;所需芴甲氧羰酰氯量為 4. 5-5. Omol/mol 〇
4. 如權利要求1所述的一種硫酸依替米星的制備方法，其特征是，按慶大霉素 Cla的量 計，所述步驟（2)中所用混合溶劑中水和DMSO的體積比為1. 2-1. 8 :1。
5. 如權利要求1所述的一種硫酸依替米星的制備方法，其特征是，按慶大霉素 Cla的量 計，所述步驟（2)所用三乙酰氧基硼氫化鈉的量為5. 5-6. 5m〇l/m〇l。
6. 如權利要求1所述的一種硫酸依替米星的制備方法，其特征是，按慶大霉素 Cla的量 計，所述步驟（2)所需哌啶/DMSO溶液中哌啶的用量為5-6ml/g。
7. 如權利要求1-6中任意一項所述的一種硫酸依替米星的制備方法，其特征是，所述 步驟（1)中碳酸鈉溶液濃度為10% (w/w);所述步驟（2)中哌啶/DMSO溶液濃度為20% (V/ V)。
8. 如權利要求1-6中任意一項所述的一種硫酸依替米星的制備方法，其特征是，所用 大孔吸附樹脂型號為HPD-950 ;弱酸性陽離子吸附樹脂型號為HD-2。
9. 如權利要求1-6中任意一項所述的一種硫酸依替米星的制備方法，其特征是，所述 步驟（3)氨水的濃度為0· 25-0. 35mol/L。
【文檔編號】C07H1/06GK104231016SQ201410525775
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年9月30日 優先權日:2014年9月30日
【發明者】趙雪寧, 楊慶坤, 張雷雷, 李保勇, 吳柯, 張兆珍, 董廷華, 孫星星, 周學文 申請人:齊魯天和惠世制藥有限公司