專利名稱：一種依替米星的連續分離純化工藝的制作方法
技術領域：
本發明屬于半合成化學制藥領域，涉及一種硫酸依替米星的連續分離純化方法，該方法利用圓盤傳送式連續色譜或模擬移動床連續色譜從依替米星水解液中他離純化依替米星的方法。分離純化后采用納濾膜技術，通過控制純化過程的溫度條件，從而減少依替米星的降解產物產生。屬于有機化合物連續色譜分離純化領域結合膜濃縮技術。
背景技術：
硫酸依替米星(Etimicin sulfate),結構式如下
權利要求
1.ー種硫酸依替米星的連續分離純化方法，其特征在于，分離純化步驟如下 a)將制備硫酸依替米星最后步驟得到的含有硫酸依替米星的反應水解液通過連續色譜法進行純化； b)再用膜分離濃縮法獲得高純度的硫酸依替米星。
2.根據權利要求I的方法，其特征在于，其中步驟a)所述連續色譜法是指采用連續色譜用圓盤傳送式連續色譜分離系統或者模擬移動床式連續色譜分離系統對硫酸依替米星水解液進行分離純化，其中硫酸依替米星水解液中硫酸依替米星的質量濃度為19TlO%。
3.根據權利要求I的方法，其特征在于其中步驟a)所述連續色譜法所用的色譜柱數量是2(T30根，采用的樹脂為丙烯酸系列、苯こ烯系列、醇酸系列、酚醛系列、陽離子樹脂或者大孔吸附樹脂，各區的色譜柱采用串聯或并聯方式連接；洗雜區用去離子水或氨水洗滌；解析區采用梯度洗脫或者定量濃度洗脫的方式洗脫，解析溶劑為0. n. 5M的氨水或25wt°r40wt%こ醇溶液；再生活化區采用的活化洗滌劑依次用0. 2^3. OM的氨水，水交替活化洗滌或用こ醇洗滌。
4.根據權利要求3的方法，其特征在于所述樹脂為弱酸性陽離子交換樹脂，樹脂顆粒直徑在30 80目，均勻度95%以上。
5.根據權利要求4的方法，其特征在于其中所述樹脂選自JK006，732，DK110，D110，DK-I，HD-2, HZD-2 或 D101。
6.根據權利要求I的方法，其特征在于其中步驟b)所述膜分離濃縮法，使用截留相對分子量為400以下的納濾膜，操作步驟如下 在操作壓カ為0. 12^0. 35Mpa，操作溫度為5 40° C的條件下，將硫酸依替米星濃縮到59^15% ;再用蒸汽加熱真空薄膜濃縮，其真空度0. 02、. 15Mpa，操作溫度為30 70° C，濃縮至硫酸依替米星的質量濃度為159^35%。
7.根據權利要求6的方法，其特征在于濃縮后得到的濃縮液用冷凍干燥或噴霧干燥的方法得硫酸依替米星，其純度> 95%，水分< 5%。
8.根據權利要求6的方法，其特征在于所述納濾膜的材質為醋酸纖維素、磺化聚砜、磺化聚醚砜或聚こ烯醇，截留分子量為150100。
9.根據權利要求I的方法，其特征在于采用以下方法 模擬移動床式連續色譜分離系統分離提純依替米星的エ藝 其中樹脂為弱酸性陽離子交換樹脂，樹脂顆粒直徑在3(T80目，均勻度95%以上； 模擬移動床式連續色譜分離系統分為吸附區、洗雜區、解析區、再生清洗區四個區； 1)吸附區3 8根柱；控制流速，依替米星水解液從2或8號柱進入，I號柱出； 2)洗雜區3飛根柱；經吸附后，樹脂罐轉到洗雜區，控制流速，同樣為逆向進柱； 3)解析區7 12根柱；各柱子之間為串、并連接。控制流速，采用不同濃度的氨水こ醇解析，且全部采用正進料； 4)再生清洗區4 7根柱；控制流速，正、逆向單獨進料；洗脫劑回收利用； 其中步驟I)所述的模擬移動床式連續色譜分離系統一般包括恒流泵、帶夾套離子交換柱、控制閥、pH計、溫度計；所述的模擬移動床式連續色譜分離系統，需要將各個區的進出ロ沿著料液流動方向分別進行周期性切換，收集洗脫液；所述的周期性切換是指，通過調節進料液、洗雜劑、洗脫劑、再生劑的流量，使得各區的第一根柱子處理完全后，同時切換進入下一區，成為下一區的最后ー根柱子，執行下一區流程；所述的各區第一根柱子是指各區液體進ロ處的柱子；所述的各區第一根柱子處理完全是指吸附區第一根柱子吸附飽和，洗雜區第一根柱子雜質完全洗掉；解析區第一根柱子Pl完全被洗脫；再生區第一根柱子樹脂完全被再生，能滿足下ー輪吸附。
10.根據權利要求I的方法，其特征在于采用以下方法 圓盤傳送式連續色譜分離系統分離提純依替米星エ藝 樹脂為弱酸性陽離子交換樹脂，樹脂顆粒直徑在3(T80目，均勻度95%以上。
圓盤傳送式連續色譜分離系統分為吸附區、洗雜區、解析區、再生清洗區四個區； 1)吸附區該區共有31個單元，通過流速控制，原料首先進入并聯的色譜柱組，再通過串聯的其余柱單元，I號ロ的流出液為廢液，進三廢中心處理； 2)洗雜區(I個單元):經過吸附后，各樹脂罐需要水洗，位于吸附區后；樹脂罐轉到吸附水洗區后，夾帶在樹指間的料液被水頂出，流出液與吸附區I號ロ的流出液混合一同進入4(9)號単元對應的樹脂罐；洗去夾在樹脂空隙處的料液并盡量帶走雜質，防止料液夾帶進行解析區，提高解析液的純度，并將其水液并入吸附區，再次吸附水洗液中的有效成分，通過取4 (9)號出口樣經TLC檢測后以確定洗滌效果； .3)解析區(12 22個單元)在該解析區，用連續、梯度解析方式，解析區全部采取正進料，分別收集各出ロ解析液，根據エ藝方法設計分為如下幾個部分 ①首先進0.ro. 3N稀氨水I，解析液收集，主要含Cla堿； ②然后進0.3^0. 6N稀氨水2，解析液收集主要為依替米星； ③最后進0.6^0. 8N稀氨水3，解析液收集主要為1，3-N, N- ニこ基加洛糖胺，.1，3-N, N- ニこ基慶大霉素Cla堿；. 4)再生清洗區(41個單元):均單獨進料，且為順、逆向進料，每ー步再生后的沖洗水均運用混合器來配制試劑從而達到再利用。
全文摘要
本發明涉及一種硫酸依替米星的連續分離純化方法，即利用連續離子色譜工藝實現硫酸依替米星的高效分離，將合成所得的硫酸依替米星的水解液，進入連續色譜系統經吸附、洗雜、洗脫硫酸依替米星、收集洗脫液及色譜柱再生，收集的洗脫液經鈉濾濃縮、減壓真空濃縮，再經成鹽脫色得硫酸依替米星，采用本法分離提純的依替米星收率高，純度高，成本低，環保，適合工業化生產。
文檔編號C07H1/06GK102796149SQ201210258960
公開日2012年11月28日 申請日期2012年7月25日 優先權日2012年7月25日
發明者鄒濟高, 姜迎慶, 王云龍, 郭永忠, 劉鳳珍, 聶昌勝 申請人:無錫濟民可信山禾藥業股份有限公司, 江西濟民可信金水寶制藥有限公司