專利名稱：用于控制線蟲的組合物和方法
用于控制線蟲的組合物和方法
背景技術：
線蟲(來源于希臘語“線”)是活性、柔性、長條形的生物體，其生活在潮濕表面上或液體環境中，包括土壤內的水膜和其他生物體內的潮濕組織。然而僅識別了 20，000種線蟲，據估計實際上存在40，000到1千萬種。許多種線蟲已進化成很成功的植物和動物寄生蟲，造成農業和家畜極大的經濟損失，以及造成人類發病和死亡(Whitehead(1998)Plant Nematode Control. CAB International, New York)。植物的線蟲寄生蟲可以寄生于植物的所有部分，包括根、生育中的花蕾、葉和莖。 植物寄生蟲基于其食性分成大類遷徙的體外寄生蟲、遷徙的體內寄生蟲和固著的體內寄生蟲。包括根結線蟲(root knot nematode)(根結線蟲屬(Meloidogyne))和胞囊線蟲 (Globodera and Heterodera)的固著的體內寄生蟲誘發覓食位點并在根內形成長期感染， 這通常對農作物具有極大破壞(Whitehead，同上)。據估計寄生線蟲在世界范圍內使園藝和農業產業每年損失超過780億美元，基于遍及所有主要農作物的估計的12%年度損失。 例如，據估計在世界范圍內線蟲每年引起大約32億美元的大豆損失(Barker等人(1994) Plant and Soil Nematodes :Societal Impact and Focus for the Future. The Committee on National Needs and Priorities in Nematology. Cooperative State Research ServiceiUS Department of Agriculture and Society of Nematologists)。幾禾中因素使得需要安全且有效的緊急線蟲控制。持續的人口增長、饑荒和環境退化越來越多地關注農業的可持續性，新的政府法規可以阻止或嚴格限制使用許多有用的農藝驅蟲藥。可用于有效控制線蟲的化學藥品系列非常少(Becker(1999)Agricultural Research Magazine 47(3) :22-24 ；美國專利6，048，714)。通常，化學殺線蟲藥是已知引起實質上的環境損害的高毒性化合物，并在它們能被使用的數量和場所受到越來越多的限制。例如，已經用于有效減少多種專業農作物中線蟲侵擾的土壤熏蒸劑溴甲烷根據 U. N.蒙特利爾協定調整為消耗臭氧層物質，并在美國和全世界逐步淘汰(Carter (2001) California Agriculture, 55 (3) :2)。如果沒有找到溴甲烷的適當替代品，預期草莓及其他商品作物工業將受顯著影響。類似地，廣譜殺線蟲藥例如Tel0ne(l，3-二氯丙烯的多種制劑)的使用因為毒理學利害關系而有著極大的限制(Carter(2001)California Agriculture, 55 (3) :12-18)。有機磷酸酯和氨基甲酸酯殺蟲劑是另一種經歷調整的重要殺線蟲藥，這些化合物中的幾種目前被逐步淘汰(例如，苯線磷(fenamipho)、特丁硫磷 (terbufo)、硫線憐(cadusafo))。迄今為止，在發現毒性但是有效的傳統殺線蟲藥的安全有效的替代品方面實現的成就甚微。有機磷酸酯和氨基甲酸酯的許多較新的潛在替代品的效果極差的最新例子是用于處理狗牙根中的植物寄生線蟲的苯線磷替代品的研究。在這些試驗中，沒有一個實驗性處理減少了植物寄生線蟲的種群密度，或可靠地促進草皮可見性能或草皮根生成 (Crow (2005) Journal of Nematology, 37 (4) :477-482)。因此仍然急需開發用于控制植物寄生線蟲的環境安全的有效方法。已知一些植物品種非常抗線蟲。這些植物的最佳記載包括萬壽菊(Tagetesspp.)、豬屎豆(Crotalaria spectabilis)、菊花(Chrysanthemum spp·)、蓖麻軒(Ricinus communis)、楝樹(Azardiracta indica),以及菊禾斗族的許多禾中類(family Compositae) (Hackney&Dickerson. (1975) J Nematol 7(1) :84-90)。對于菊科，光力學化合物 α -三噻吩已顯示是根的強大殺線蟲活性的原因。在種子作物播種前，蓖麻籽作為綠肥耕在地下。然而，蓖麻植物的一個顯著缺點是種子含有毒性化合物(例如蓖麻毒)，其可以殺死人、寵物和家畜，而且是高度引起過敏的。然而，在大多數情況下，沒有發現植物殺線蟲活性的活性成分，這仍然難以從這些抗性植物衍生出商業上成功的殺線蟲產品，或將這種抗性轉移到農藝學重要農作物(例如大豆和棉花)上。對某些線蟲的遺傳抗性可用于一些商業栽培變種(例如，大豆)中，但是這些在數量上是受限制的，且具有所需農藝學特征和抗性的栽培變種的有效性是受限制的。此外，由常用植物育種基于遺傳重組通過有性雜交生產抗線蟲的商業品種是一個緩慢過程，且經常由于缺少適當的種質而被進一步阻礙。控制植物寄生線蟲的化學方法對缺乏足夠的天然抗性或轉基因抗性的許多農作物而言仍是必要的。在特殊市場，由線蟲侵擾導致的經濟困難在草莓、香蕉及其他高價值蔬菜和水果中特別嚴重。在大面積農作物市場，大豆和棉花中的線蟲損害是最大的。然而，存在許多遭受嚴重線蟲侵擾的其他農作物，包括馬鈴薯、胡椒、洋蔥、柑橘屬植物、咖啡、甘蔗、 溫室觀賞植物和高爾夫球場草皮草。為了能用于現代農業，殺線蟲藥必須具有高效能、抗不同種類線蟲的廣譜活性，且應該對非目標生物體無毒。脊椎動物(例如，人、家畜和伴侶動物)的線蟲寄生蟲包括內臟蛔蟲、鉤蟲、蟯蟲、 鞭蟲和絲蟲。它們可以以多種方式傳播，包括水污染、皮膚滲透、昆蟲叮咬或攝取污染食物。在馴養動物中，線蟲控制或“驅蟲”對養畜經營者的經濟能力而言是必要的，且是伴侶動物的獸醫學護理的必要部分。寄生線蟲引起動物死亡(例如，狗和貓中的犬惡絲蟲)和發病，因為寄生蟲抑制感染動物吸取營養的能力。寄生蟲誘導的養分缺乏導致家畜和伴侶動物的疾病和生長受阻。例如，在牛和乳牛群中，未經治療的單一感染褐色捻轉胃蟲 (brown stomach worm)可以永久限制將飼料轉化為肌肉塊或牛奶的能力。兩種因素有助于新的驅蟲藥和疫苗控制動物寄生線蟲的需要。第一，家畜的一些更普遍種類的寄生線蟲對目前使用的驅蟲藥形成抗性，意味著這些產品正在喪失其功效。這些發展并不意外，因為很少數驅蟲藥是有效的，且大部分是連續使用的。一些寄生種類對大多數驅蟲藥形成抗性(GeentS等人(1997)Parasitology Today 13:149-151; Prichard(1994)Veterinary Parasitology 54:259-268)。許多驅蟲藥具有相似作用方式的事實使問題變得麻煩，因為寄生蟲對一種藥物喪失敏感性通常伴隨著副抗性，也就是說，對相同種類的其他藥物的抗性(Sangster&Gill (1999)Parasitology Today 15(4) 141-146)。第二，目前使用的主要化合物具有一些毒性問題。寄生線蟲感染也導致顯著的人口死亡率和發病率，特別是非洲的熱帶地區、亞洲和美國。世界衛生組織估計四億人受感染，在一些區域，85%人口攜帶蠕蟲。雖然死亡率很少與感染成比例，發病率是顯著的且與全世界的傷殘調整壽命年(DALY)測定中的糖尿病和肺癌相當。人寄生線蟲的例子包括鉤蟲、絲蟲和蟯蟲。鉤蟲(13億人感染)是數百萬兒童貧血的主要原因，導致生長遲緩和削弱的認知發展。絲蟲侵襲淋巴腺，導致持久的腫脹和變形的四肢(象皮病)，以及侵襲眼睛，引起非洲河盲癥。大的內臟蛔蟲人蛔蟲(Ascaris lumbricoides)在全世界感染超過十億人并引起營養失調和腸梗阻疾病。在發達國家，蟯蟲是常見的且通常通過托兒所的兒童傳播。即使在無征狀寄生感染中，線蟲仍可以剝奪寄主寶貴的營養成分并增加其他生物體形成繼發感染的能力。在一些情況下，感染可以引起衰弱疾病，可以導致貧血、腹瀉、脫水、食欲不振或死亡。盡管在藥物有效性和公共衛生基礎結構方面有著一些進展，以及一種熱帶線蟲 (水生絲蟲)的幾乎消除，大多數線蟲病仍然是難處理的問題。例如，用驅蟲藥治療鉤蟲病在高發病率地區沒有提供足夠的控制，因為治療后迅速發生再感染。事實上，在過去的50 年中，當線蟲感染率在美國、歐洲和日本降低時，全世界感染總數與增長的世界人口同步。 目前，通過地區政府、世界衛生組織、基金會和醫藥公司的大規模主動行動正在用現用工具努力控制線蟲感染，包括用伊維菌素和蟲媒控制(vector control)控制非洲和美國的盤尾絲蟲病(河盲)的三種規劃；用DEC、阿苯達唑和伊維菌素去除淋巴腺絲蟲病的全球聯盟； 以及非常成功的絲蟲根除規劃。在發現預防寄生線蟲感染的安全且有效的疫苗之前，驅蟲藥將繼續用于控制和治療人和家畜的線蟲寄生感染。現有技術公開了某些殺蟲噁唑類(US 4，791，124)和噻唑類(US4, 908，357)和殺線蟲吡唑類(US 6，310，049)。本發明公開其他的具有意外的有效殺線蟲活性的噁唑類、噁二唑類和噻二唑類，其活性可比擬商用標準。之前沒有說明噁唑類、噁二唑類和噻二唑類具有商業水平的殺線蟲效能。重要的是，這些化合物具有殺線蟲的廣譜活性，然而對非目標生物體安全。US 4，791，IM公開某些具有在IOppm水平抗南方根結線蟲(根結線蟲)的殺線蟲活性的噁唑類和噻唑類。然而，化合物沒有滴定至較低劑量且沒有顯示具有可比擬商用標準的功效。US 6，310，049公開了具有抗根結線蟲活性的殺線蟲吡唑類。幾種吡唑化合物在 IOOppm在體外試驗顯示具有活性，一小部分所述化合物在50ppm水平在土壤基溫室中具有活性。公開了一種在20ppm水平具有溫室活性的化合物，以及在5ppm水平具有溫室活性的單個化合物。不清楚這些化合物是否的任一種具有可比擬商用標準的功效。一些具有取代的呋喃或噻吩環而不是未取代的呋喃或噻吩環的噁二唑類化合物被公開作為細胞凋亡誘導物，并用作對抗某些癌癥的化學療法(Zhang等人2005 J Med Chem. 48(16) :5215-23)。盡管具有一些表面化學相似性，本發明的殺線蟲類似物不誘導哺乳動物細胞的細胞凋亡，且在沒有細胞凋亡的情況下具有抗野生型秀麗隱桿線蟲(C.elegans)線蟲和 ced-3或ced-4秀麗隱桿線蟲突變體的相等功效。因此這些類似物在結構上和功能上有別于Cai等人在US 7，041，685中公開的誘導細胞調亡的噁二唑類。發明簡述本發明描述用于控制線蟲(例如，感染植物或植物場所的線蟲)的組合物和方法。 使用本發明描述的方法和化合物也可以控制寄生于動物的線蟲。本發明描述含有有效量的化合物或化合物的混合物的殺線蟲組合物，所述化合物具有本發明描述的任何通式，例如如下顯示的化合物。本發明描述式I的化合物及其鹽，
權利要求
1.式I的化合物或其鹽，
2.具有式Ia的權利要求1的化合物或其鹽，
3.式II的化合物或其鹽，
4.具有式IIa的權利要求3的化合物或其鹽，
5.具有式IIb的權利要求3的化合物或其鹽，
6.式III的化合物或其鹽，A是任選被取代的芳基或任選被取代的芳基烷基、或任選被取代的雜芳基(包括吡啶基、吡嗪基、噁唑基或異噁唑基)或任選被取代的雜芳基烷基，其中所述取代基選自下組 鹵素、C1-C6商代烷基、C6-C10芳基、C4-C7環烷基、C2-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、 C6-C10 芳基(C1-C6)烷基、C6-C10 芳基(C2-C6)鏈烯基、C6-C10 芳基(C2-C6)炔基、C1-C6 羥基烷基、氨基、脲基、氰基、C1-C6酰氨基、羥基、硫羥基、C1-C6酰氧基、疊氮基、C1-C6烷氧基和羧基、C(H)O;B 是 C(H)或 C(CH3)；C是雜芳基，包括噻吩基、呋喃基、噁唑基或異噁唑基，每個可以任選獨立地被一個或多個選自下組的取代基取代氟、氯、CH3和OCF3 ；和X 是 CH2、 或 S。
7.具有式IIIa的權利要求6的化合物或其鹽，
8.具有式Inb的權利要求6的化合物或其鹽，
9.式IV的化合物或其鹽，
10.具有式IVa的權利要求9的化合物或其鹽，其中，
11.式V的化合物或其鹽，
12.具有式Va的權利要求11的化合物或其鹽，
13.具有式Vb的權利要求11的化合物或其鹽，
14.式VI的化合物或其鹽，
15.具有式VIa的權利要求14的化合物或其鹽，
16.具有式VIb的權利要求14的化合物或其鹽，
17.式VII的化合物或其鹽，
18.具有式VIIa的權利要求17的化合物或其鹽，
19.式VIII的化合物或其鹽，
20.具有式VIIIa的權利要求19的化合物或其鹽，
21.具有式VIIIb的權利要求19的化合物或其鹽，
22.式IX的化合物或其鹽，A是任選被取代的芳基或任選被取代的芳基烷基，或任選被取代的雜芳基(包括吡啶基、吡嗪基、噁唑基或異噁唑基)或任選被取代的雜芳基烷基，其中所述取代基選自下組 鹵素、C1-C6商代烷基、C6-C10芳基、C4-C7環烷基、C2-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、 C6-C10 芳基(C1-C6)烷基、C6-C10 芳基(C2-C6)鏈烯基、C6-C10 芳基(C2-C6)炔基、C1-C6 羥基烷基、氨基、脲基、氰基、C1-C6酰氨基、羥基、硫羥基、C1-C6酰氧基、疊氮基、C1-C6烷氧基和羧基、C(H)O;B 是 C(H)或 C(CH3)；C是雜芳基，包括噻吩基、呋喃基、噁唑基或異噁唑基，每個可以任選獨立地被一個或多個選自下組的取代基取代氟、氯、CH3和OCF3 ；和X 是 CH2、 或 S。
23.具有式IXa的權利要求22的化合物或其鹽，
24.具有式Mb的權利要求22的化合物或其鹽，
25.式X的化合物或其鹽，式X
26.具有式的權利要求25的化合物或其鹽，
27.式XI的化合物或其鹽，A是任選被取代的芳基或任選被取代的芳基烷基、或任選被取代的雜芳基(包括吡啶基、吡嗪基、噁唑基或異噁唑基)或任選被取代的雜芳基烷基，其中所述取代基選自下組 鹵素、C1-C6商代烷基、C6-C10芳基、C4-C7環烷基、C2-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、 C6-C10 芳基(C1-C6)烷基、C6-C10 芳基(C2-C6)鏈烯基、C6-C10 芳基(C2-C6)炔基、C1-C6 羥基烷基、氨基、脲基、氰基、C1-C6酰氨基、羥基、硫羥基、C1-C6酰氧基、疊氮基、C1-C6烷氧
28.具有式XIa的權利要求27的化合物或其鹽，其中，
29.具有式XIb的權利要求27的化合物或其鹽，其中，R1 和 & 獨立地選自氫、CH3、OCH3> F、Cl、Br、CF3 和 OCF3 ； R2和R4獨立地選自氫、F、Cl、Br、CF3 ； R3 選自氫、CH3> CF3> F、Cl、Br、OCF3> OCH3> CN、CO ； R6> R8 和 & 獨立地選自氫、F、Cl、CH3> OCF3> CH3> OCF3 ； E是0或S ；和 X是0或S。
30.式XII的化合物或其鹽，
31.具有式XIIa的權利要求30的化合物或其鹽，
32.具有式Xnb的權利要求30的化合物或其鹽，
33.式XIII的化合物或其鹽，
34.具有式XIIIa的權利要求33的化合物或其鹽，
35.式XIV的化合物或其鹽，
36.具有式XIVa的權利要求35的化合物或其鹽，式XIV其中，
37.具有式XIVb的權利要求35的化合物或其鹽，
38.式XV的化合物或其鹽，
39.具有式XVa的權利要求38的化合物或其鹽，
40.具有式XVb的權利要求38的化合物或其鹽，
41.式XVI的化合物或其鹽，
42.具有式XVIa的權利要求41的化合物或其鹽，
43.式XVII的化合物或其鹽，
44.具有式XVIIa的權利要求43的化合物或其鹽，
45.具有式XVIIb的權利要求43的化合物或其鹽，
46.式XVIII的化合物或其鹽，
47.具有式XVIIIa的權利要求46的化合物或其鹽，
48.具有式XVinb的權利要求46的化合物或其鹽，
49.式XIX的化合物或其鹽，
50.具有式XIfe的權利要求49的化合物或其鹽，
51.具有式XDCb的權利要求49的化合物或其鹽，
52.具有式XMc的權利要求49的化合物或其鹽，
53.具有式XIXd的權利要求49的化合物或其鹽，
54.具有式XIXe的權利要求49的化合物或其鹽，
55.式XX的化合物或其鹽，
56.具有式XXa的權利要求55的化合物或其鹽，
57.具有式XXb的權利要求55的化合物或其鹽，
58.具有式XXc的權利要求55的化合物或其鹽，
59.具有式XXd的權利要求55的化合物或其鹽，式XXc
60.具有式XXe的權利要求55的化合物或其鹽，
61.用于控制有害線蟲的方法，所述方法包括將含有有效量的權利要求1-60的任一項的化合物的組合物施用于哺乳動物、禽、或其食物、植物、種子或土壤。
62.權利要求61的方法，其中所述組合物含有表面活性劑。
63.權利要求61-62的任一項的方法，其中所述組合物含有殺真菌劑、除草劑和殺蟲劑中的一種或多種。
64.殺線蟲組合物，含有足以降低寄生線蟲的生存能力的濃度的權利要求1-60的任一項的化合物。
65.權利要求64的殺線蟲組合物，其中所述組合物含有表面活性劑。
66.權利要求64-65的任一項的殺線蟲組合物，其中所述組合物含有殺真菌劑、除草劑和殺蟲劑中的一種或多種。
67.權利要求64-66的任一項的殺線蟲組合物，其中所述組合物含有助溶劑。
68.權利要求2的化合物，其中X是鍵。
69.權利要求20的化合物，其中X和E都是0。
70.權利要求51的化合物，其中X是鍵，E是0。
全文摘要
本發明描述用于控制線蟲(例如寄生于植物或動物的線蟲)的組合物和方法。化合物包括噁唑類、噁二唑類和噻二唑類。
文檔編號C07D413/04GK102307873SQ201080007233
公開日2012年1月4日 申請日期2010年2月10日 優先權日2009年2月10日
發明者A·威德曼, M·W·迪米克, U·索麥茲恩斯卡, W·P·小哈肯森 申請人:戴弗金思公司