專利名稱：作為自分泌運動因子抑制劑的哌啶和哌嗪衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及作為自分泌運動因子抑制劑的哌啶和哌嗪衍生物以及此類化合物用于治療和/或預防生理學和/或病理生理學病癥的應用，所述病癥是由溶血磷脂酸水平的升高和/或自分泌運動因子的激活而引起、介導和/或傳播的，特別是治療和/或預防不同
的癌癥。
背景技術：
自分泌運動因子(Autotaxin，ATX)是能夠導致卵巢癌患者腹水和血漿中溶血磷脂酸(LPA)水平升高的酶(Xu 等，Clinical Cancer Research 1995，1 :1223 ;Xu 等， Biochem. J. 1995,309 :933)，因為它能夠將溶血磷脂酰膽堿(LPC)轉化為LPA (Tokumura等， J. Biol. Chem. 2002，277 :39436 ；Umezu-Gozo 等，J. Biol. Chem. 2002，158 :227)。LPA為細胞內脂質調節劑，它能夠影響多種生物學和生物化學過程，例如平滑肌收縮、血小板聚集和細胞凋亡(Tigyi 等，Prog. Lipid Res. 2003,42 :498 ；Mills 等，Nat. Rev. Cancer 2003,3 :582 ；Lynch 等，Prost. LipidMed. 2001,64 :33)。另外，發現 LPA 在早期和晚期卵巢癌患者的血漿和腹水液中濃度升高。已有證據顯示LPA能夠促進腫瘤細胞增生、存活以及向周邊組織侵入，這導致了轉移的發生(Xu 等，Clinical Cancer Research 1995，1 :1223 ；Xu 等，Biochem. J. 1995， 309 :933)。這些生物學和病理生物學過程可以通過LPA對G-蛋白偶聯受體的激活而引發 (Contos 等，Mol. Pharm. 2000,58 :1188)。LPA水平的升高、改變的受體表達以及對LPA的改變的響應能夠導致卵巢癌的發生、發展或最終的形成。另外，LPA也潛在地與前列腺癌、乳癌、黑素瘤癌、頭頸癌、腸癌和甲狀腺癌有關。因為所有這些原因，在腫瘤患者的治療過程中，需要降低LPA的水平。這可以通過抑制與LPA生物合成有關的酶來完成，例如ATX(Sano等，J. Biol. Chem. 2002,277 :21197 ； Aoki 等，J. Biol. Chem. 2003，277 :48737)。ATX屬于核苷焦磷酸酶和磷酸二酯酶家族(Goding等，Immunol. Rev. 1998，161 11)。它代表了抗腫瘤治療的重要起點(Mills等，Nat. Rev. Cancer2003，3 :582 ;Goto等， J. Cell. Biochem. 2004,92 :1115)，因為它在腫瘤中不斷增長地表達并能夠影響腫瘤細胞的增殖和向周邊組織的侵入，這兩者都能夠導致轉移的發生(Nam等，2000，Oncogene, Vol. 19Seite 241)。另外，在血管生成過程中，ATX與其它抗血管生成因子一起引起血管生成(Nam等，Cancer Res. 2001，61 :6938)。血管生成是腫瘤生長期間的重要過程，因為它保證了腫瘤的營養供給。因此，抑制血管生成是癌癥和腫瘤治療的重要起點，通過抑制血管生成使得月中瘤缺乏營養而死亡(Folkman, Nature Reviews Drug Discovery 2007,6 273-286)。突變形成研究揭示了用于LPA產生的ATX的PDE域的一個基本功能。盡管該特殊PDE域與其它已知的PDE幾乎沒有同源性，但是認為它是可以通過NCE而可以進行藥物開發。預期ATX的抑制不會引起嚴重的副作用，因為在本文中與創傷修復有關的LPA是通過其它通路產生的。因為ATX是一個相對較新的靶點，所以關于該物質的蛋白產生、體內外研究的臨床前數據還有限。目前尚無靶依賴性細胞模型的報道，但是LPA自身是極佳的揭示體內外 ATX抑制的生物標志物。結構信息和參考化合物還無法獲得。能夠抑制ATX 的化合物由 Peng 等進行了描述(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2007，17 1634-1640)。其中描述的化合物為脂質類似物，它在結構上與本發明化合物沒有相似性。其它現有技術的報道如下WO 2002/102380描述了作為因子)(a抑制劑的單環或二環的碳環和雜環。該專利申請沒有涉及自分泌運動因子的抑制。WO 2003/097615涉及纖維增生性疾病例如糖尿病性神經病的治療，包括非肽類小分子的鑒別、與轉化生長因子β激酶受體的選擇性結合以及將分子給予患者。該專利申請沒有涉及自分泌運動因子的抑制。US 2003/0139431涉及喹唑啉-和喹啉并-胍衍生物在治療下列疾病中的用途 急迫性尿失禁、疼痛、記憶障礙、內分泌疾病、精神病表現、糖尿病、高血壓和胃腸疾病。該專利申請沒有涉及自分泌運動因子的抑制。WO 2004/099192描述能被用于治療代謝紊亂的被雜環取代的羧酸類。該專利申請沒有涉及自分泌運動因子的抑制。WO 2005/003100涉及用于治療微管蛋白抑制劑介導的疾病的喹唑啉衍生物的用途，所述疾病例如癌癥、自身免疫性疾病、自身免疫性淋巴增生綜合征、炎癥和病毒感染。該專利申請沒有涉及自分泌運動因子的抑制。WO 2006/062972公開了作為凝血級聯的絲氨酸蛋白酶的選擇性抑制劑的雜環化合物，可以用于治療動脈心血管血栓性疾病、血栓性疾病、不穩定性心絞痛和急性冠脈綜合征。該專利申請沒有涉及自分泌運動因子的抑制。WO 2006/072828涉及作為PDE抑制劑(特別是PDElO抑制劑)的雜芳族喹啉化合物。這些化合物可以用于治療中樞神經系統疾病，例如精神病、焦慮癥、運動性疾病、情緒異常和神經變性疾病。該專利申請沒有涉及自分泌運動因子的抑制。WO 2006/074147描述了為半胱天冬酶-3-級聯激活劑的4-芳基氨基-喹唑啉，可以用于治療癌癥、自身免疫性疾病、自身免疫性淋巴增生性綜合征、滑液細胞增生、炎癥和病毒感染。該專利申請沒有涉及自分泌運動因子的抑制。WO 2006/108107涉及作為甾體激素核受體調節劑的二芳基胺衍生物，可以用于治療低鉀血癥、高血壓、充血性心衰、腎衰竭、動脈粥樣硬化和肥胖。該專利申請沒有涉及自分泌運動因子的抑制。WO 2007/030582涉及作為鉀通道1功能抑制劑的烷基胺化合物，可以用于治療心律失常、房顫、心房撲動、室上性心律不齊、胃腸疾病、食道炎和哮喘。該專利申請沒有涉及自分泌運動因子的抑制。
WO 2007/076034描述了作為肝炎C病毒復制抑制劑的稠合的雙環芳烴化合物，可以用于治療肝炎C病毒或其它病毒感染。該專利申請沒有涉及自分泌運動因子的抑制。WO 2007/110868公開了具有多巴胺受體(優選D4受體)拮抗活性和/或PDE5抑制活性的新的雜環化合物。這些化合物可以用于治療性欲減退、性高潮障礙和勃起功能障礙。該專利申請沒有涉及自分泌運動因子的抑制。WO 2008/060621涉及作為趨化因子受體拮抗劑的氨基吡咯烷類。該專利申請沒有涉及自分泌運動因子的抑制。WO 2008/091580涉及殺真菌的酰胺類及用于控制由真菌病原體引起的植物病害的方法。該專利申請沒有涉及自分泌運動因子的抑制。本申請引用的任何參考文獻并非承認所述參考文獻是本申請相關的現有技術。
發明內容
本發明的目的是提供新的自分泌運動因子抑制劑。一方面，本發明的目的通過提供式(Ia)的化合物及其生理學可接受的鹽、衍生物、前藥、溶劑化物和立體異構體、包括其所有比例的混合物而令人驚訝地獲得了解決
權利要求
1.式(I)的化合物及其生理學可接受的鹽、衍生物、前藥、溶劑化物和立體異構體、包括其所有比例的混合物
2.式(I)的化合物及其生理學可接受的鹽、衍生物、前藥、溶劑化物和立體異構體、包括其所有比例的混合物
3.式(II)的化合物及其生理學可接受的鹽、衍生物、前藥、溶劑化物和立體異構體、包括其所有比例的混合物
4.權利要求1至3中任意一項所要求的式(Ia)、(Ib)和(II)的化合物及其生理學可接受的鹽、衍生物、前藥、溶劑化物和立體異構體、包括其所有比例的混合物，其中
5.權利要求1至4中任意一項所要求的式(Ia)、(Ib)和(II)的化合物及其生理學可接受的鹽、衍生物、前藥、溶劑化物和立體異構體、包括其所有比例的混合物，其中 W1、W2 一起獨立地形成 “-N = N-、-C (0) -O-、-C (0) -S-、-C (S) -N(R5a)-，，； Y1 獨立地選自 “-C (0) -、-N(RlO) -C (0) -、-C (0) -N(Rl 1) -、-OC (0) -、-S (0) 2_、單鍵”； Z1 獨立地是“0”；B 獨立地選自“(4-氯-苯基)-1Η-[1，2，3]三唑-4-基、[3，3']聯噻吩_5_基、 IH-苯并三唑-5-基、IH-咪唑-4-基、2- (4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基、2- 氯-苯基)-環丙基、2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基、2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基-苯基、2， 3-二氟-4-三氟甲基-苯基、2，3-二氫-苯并[1，4] 二氧雜環己烯-6-基、2，4-二氯-苯基、2-氯-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、2-氟-5-三氟甲基-苯基、2-甲基-2H-吲唑-3-基、2-甲基-5-苯基-呋喃-3-基、2-吡啶-2-基、3- (4-氯-苯基)-2-氧代-嘴唑烷-5-基、3，4，5-三氟-苯基、3，4，5-三甲氧基-苯基、3，4- 二氯-苯基、3，4- 二氟-5-三氟甲基-苯基、3，4- 二甲基-苯基、3，5-雙-三氟甲基-苯基、3，5- 二溴-4-甲基-苯基、 3，5- 二溴-苯基、3，5- 二氯-4-氟-苯基、3，5- 二氯-苯基、3，5- 二甲氧基-苯基、3，5- 二甲基-苯基、3，-三氟甲基-聯苯-2-基、3-溴-4-三氟甲氧基-苯基、3-溴-5-氯-苯基、 3-溴-5-氟-苯基、3-氯-4，5- 二氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-氯-4-三氟甲氧基-苯基、3-氯-4-三氟甲基-苯基、3-氯-5-氟-苯基、3-氯-5-三氟甲基-苯基、3-氯-苯基、3-氟-4-三氟甲氧基-苯基、3-氟-4-三氟甲基-苯基、3-氟-5-三氟甲基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-(1，2，3-噻二唑-4-基)-苯基、4- (1，2，4-三唑-1-基)-苯基、4-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氫吡唑-1-基)-苯基、4，-甲基-聯苯-2-基、4’ -甲基-聯苯-3-基、4-溴-2，6- 二氟-苯基、4-溴-2-氟-苯基、4-溴-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-3-氟-苯基、4-氯-3-三氟甲氧基-苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、4-氯-苯基、4-氰基-苯基、4- 二氟甲氧基-苯基、4- 二氟甲基硫烷基-苯基、4-乙基-苯基、4-氟-3，5- 二甲基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、4-異丙基苯基、4-甲磺酰基-苯基、4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基、4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基、4-甲基-3-三氟甲基-苯基、4-甲基-苯基、4-甲基硫烷基-苯基、4-硝基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4 ‘-三氟甲基-聯苯-2-基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基硫烷基-苯基、5-溴-苯并呋喃-2-基、5-氯-2-氟-3-三氟甲基-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、5-三氟甲基-IH-苯并咪唑-2-基、苯并[1，3] 二氧雜環戊烯-5-基、苯基、四氫呋喃-2-基”；Rl、R2、R3、R3a、R3b、R4、R4a、R4b、R5、R5a、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、R12、R13、R14、R15彼此獨立地選自“氫、烷基、甲基、乙基、異丙基、鹵素、-F、-Br、-C1、_CN、-CF3、-SF3、-0CF3、-SCF3> -OCHF2, -SCHF2, -0-烷基、-0-甲基、-S-烷基、-S-甲基、_N02、-S(O)2-甲基”V 獨立地選自“氫、烷基、甲基、乙基、異丙基、鹵素、-F、-Br、-C1、_CN、-CF3、-SF3、-0C F3> -SCF3> -OCHF2, -SCHF2, = 0,-0-烷基、_0_ 甲基、-S-烷基、-S-甲基、_N02、_S (0) 2_ 甲基”; m 獨立地是0、1或2; η 獨立地是0、1或2; ο 獨立地是0、1或2。
6.選自以下的化合物及其生理學可接受的鹽、衍生物、前藥、溶劑化物和立體異構體、 包括其所有比例的混合物
7.如權利要求1至6中任意一項所要求的化合物作為自分泌運動因子抑制劑的應用。
8.如權利要求1至6中任意一項所要求的式(Ia)、(Ib)或(II)的化合物的制備方法， 其包括以下步驟a)將式(III)化合物其中L選自
9.藥物，所述藥物含有至少一種如權利要求1-6中任意一項所要求的化合物。
10.用于治療和/或預防生理學和/或病理生理學病癥的藥物，所述藥物含有至少一種如權利要求1-6中任意一項所要求的化合物，所述病癥由溶血磷脂酸水平的升高和/或自分泌運動因子的激活而引起、介導和/或傳播。
11.用于治療和/或預防生理學和/或病理生理學病癥的藥物，所述藥物含有至少一種如權利要求1-6中任意一項所要求的化合物，所述病癥選自癌癥、腫瘤、惡性腫瘤、良性瘤、實體瘤、肉瘤、癌、高增生性疾病、類癌、尤因肉瘤、卡波西肉瘤、腦瘤、源于腦和/或神經系統和/或腦膜的腫瘤、神經膠質瘤、成膠質細胞瘤、成神經細胞瘤、胃癌、腎癌、腎細胞癌、 前列腺癌癥、前列腺癌、結締組織腫瘤、軟組織肉瘤、胰腺腫瘤、肝腫瘤、頭部腫瘤、頸腫瘤、 喉癌、食道癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、成視網膜細胞瘤、胸腺瘤、睪丸癌、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、支氣管癌、乳腺癌、乳癌、腸癌、結腸直腸腫瘤、結腸癌、直腸癌、婦科腫瘤、卵巢腫瘤、子宮癌、宮頸癌癥、宮頸癌、宮體癌、子宮體癌、子宮內膜癌、膀胱癌、尿道癌、膀胱癌、皮膚癌、 上皮腫瘤、鱗狀上皮癌、基底細胞癌、spinaliomas、黑素瘤、眼內黑素瘤、白血病、單核細胞白血病、慢性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、急性白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、淋巴瘤、血管生成、動脈硬化、眼科疾病、脈絡膜新血管形成、糖尿病性視網膜病、炎性疾病、關節炎、神經變性、再狹窄、創傷愈合和/或移植排斥反應。
12.如權利要求9-11中任意一項所要求的藥物，其中所述藥物包含至少一種另外的藥理學活性物質。
13.如權利要求9-11中任意一項所要求的藥物，其中所述藥物在采用至少一種另外的藥理學活性物質治療之前和/或治療期間和/或治療之后應用。
14.藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的至少一種如權利要求1-6中任意一項所要求的化合物。
15.如權利要求14中所要求的藥物組合物，所述藥物組合物還包含至少一種選自以下的其它化合物生理學可接受的賦形劑、輔料、輔助劑、稀釋劑、載體和/或除權利要求1-5 中任意一項所要求化合物外的其它藥學活性物質。
16.藥盒，所述藥盒包含治療有效量的至少一種如權利要求1-6中任意一項所要求的化合物和/或至少一種如權利要求14-15中任意一項所要求的藥物組合物以及治療有效量的至少一種除如權利要求1-6中任意一項所要求的化合物外的其它藥理學活性物質。
全文摘要
本發明涉及作為自分泌運動因子抑制劑的式(Ia)、(Ib)和(II)的哌啶和吡嗪衍生物以及此類化合物用于治療和/或預防生理學和/或病理生理學病癥的應用，所述病癥是由溶血磷脂酸水平的升高和/或自分泌運動因子的激活而引起、介導和/或傳播的，特別是治療和/或預防不同的癌癥。
文檔編號C07D401/06GK102369186SQ201080015570
公開日2012年3月7日 申請日期2010年3月3日 優先權日2009年4月2日
發明者K·席曼, M·舒爾茨, W·施特勒 申請人:默克專利有限公司