Xa因子抑制劑的制作方法

專利名稱：：Xa因子抑制劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及充當Xa因子抑制劑的經取代咪唑化合物。本發明還涉及含有所述經取代咪唑化合物的醫藥組合物和使用所述化合物或組合物治療以不期望的血栓形成為特征的病癥的方法。本發明還涉及制造本文所述的化合物的方法。
背景技術：
：止血(控制出血)可經由手術方法或因血管收縮和凝固的生理學性質而發生。本發明尤其涉及血液凝固作用和血液凝固作用借以在損傷、炎癥、疾病、先天性缺陷、功能障礙或其它破壞后參與維持哺乳動物循環完整性的方式。盡管血小板和血液凝固皆與止血恢復和血栓性疾病相關，但凝固級聯反應的某些組分主要負責放大和加速與作為血栓形成和止血中的主要事件的血小板凝集和纖維蛋白沉積相關的過程。凝塊形成包括纖維蛋白原轉化成纖維蛋白，纖維蛋白在損傷后聚合成網狀物以恢復止血。類似過程導致血栓性疾病中的閉合血管。纖維蛋白原轉化成血纖蛋白是由血液凝固級聯反應中的一連串反應的終產物凝血酶催化。凝血酶也是活化血小板中的關鍵參與者，從而促進動脈和靜脈血流情況下的血栓形成。由于這些原因，已經假定凝血酶的有效調節可引起血栓形成的有效調節。數類目前使用的抗凝劑直接或間接地影響凝血酶(即，普通肝素(unfractionatedh印arin)、低分子量肝素、類肝素化合物、五糖和華法林(warfarin))。直接或間接抑制凝血酶活性也已成為臨床研發中各種抗凝劑的焦點(由埃里克森(Eriksson)和昆蘭(Quinlan)，藥物11:1411-1429，2006評述)。凝血酶的前體凝血酶原是由Xa因子轉化成活性酶。組織因子/VIIa因子介導的Xa因子產生的區域化活化是由IXa因子/VIIIa因子復合體增強且促使凝血酶原酶在活化血小板上組裝。作為凝血酶原酶復合體的一部分的Xa因子是唯一負責血管系統中持續凝血酶形成的酶。Xa因子是絲氨酸蛋白酶，其為Xa因子前體X因子的活化形式和鈣離子結合性的含有Y-羧基谷氨酸(GLA)的維生素K依賴性凝血因子的成員。與凝血酶作用15于包括纖維蛋白原和PAR受體(蛋白酶活化受體(Proteaseactivatedreceptors),柯林(Coughlin),血栓與止血學(/7TiramZo^yT/aemcwms")3:1800-1814,2005)的多種蛋白質底物不同，Xa因子表現出具有單一生理學底物，即凝血酶原。由于一個Xa因子分子可能產生大于IOOO個凝血酶分子(曼(Mann)等人，血栓與止血學(/.7Tram&os".1:1504-1514，2003)，因此直接抑制Xa因子以便間接抑制凝血酶的形成可能是有效的抗凝策略。這一斷言是基于凝血酶原酶在凝血酶合成中的關鍵作用和抑制凝血酶原酶將對整個血小板凝集和凝固路徑產生顯著影響的事實。經活化的諸如Vila因子、IXa因子或Xa因子的蛋白酶自身具有不良的蛋白水解活性。然而，所述蛋白酶組裝成輔因子依賴性膜結合復合體則顯著增強其催化效率。Xa因子的這種效應最為顯著，其中效率提高105倍(曼(Mann)等人，血液(別oW)76(l):l-16,1990)。由于血液(1.4微摩爾濃度的凝血酶原對比150納摩爾濃度的X因子)和活化動力學中存在較高濃度的酶原，因此為達成抗凝效應與凝血酶相比需要抑制較少量的Xa因子。與凝血酶相比，將Xa因子作為治療目標具有優勢的假設的間接證據還可見于預防深靜脈血栓形成的臨床試驗中。在四個矯形外科手術試驗中，證明抗凝血酶III依賴性Xa因子抑制劑璜達肝癸鈉(Fondaparinux)優于依諾肝素(enoxaparin)(抑制凝血酶和Xa因子兩者的低分子量肝素)(特皮(Turpie)等人，內科醫學檔案(A/r/zh^/""ma/臉血/"e)162(16):1833-1840，2002)。因此，已經表明選擇性抑制Xa因子的化合物可能適用于作為活體外診斷藥劑或在某些血栓性病癥中用于治療性投藥，例如參見wo94/13693。已報導數種Xa因子抑制劑，其為來源于食血生物體的多肽以及非大型多肽型抑制劑的化合物。其它Xa因子抑制劑包括小分子有機化合物，諸如具有脒基取代基的含氮雜環化合物，其中所述化合物的兩個官能團可結合于其在Xa因子上的兩個活性位點。舉例來說，WO98/28269描述具有末端C^NH)-NH2基團的吡唑化合物；WO97/21437描述經堿性基團取代的苯并咪唑化合物，其經由直鏈或支鏈亞垸基、-C^O)或-S—0)2橋基連接于萘基；WO99/10316描述具有經由羧酰胺亞烷基氨基橋連接至3-脒基苯基的4-苯基-N-烷基脒基-哌啶和4-苯氧基-N-烷基脒基-哌啶基團的化合物；且EP798295描述具有經由經取代或未經取代的磺酰胺或羧酰胺橋基連接至脒基萘基的4-苯氧基-N-烷基脒基-哌啶基團的化合物。存在對調節止血以及預防和治療血栓形成和血管系統中由凝血酶誘發的其它病理過程(諸如再狹窄和炎癥)的有效治療劑的需求。具體來說，對選擇性抑制Xa因子或其前體的化合物存在持續需求。需要與先前發現的化合物相比具有不同橋基與官能團的16組合的化合物，尤其是選擇性或優先結合于Xa因子的化合物。需要與凝血酶相比對Xa因子具有較高結合度的化合物，尤其是具有良好生物利用度和/或溶解度的那些化合物。
發明內容一方面，本發明提供具有下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>在式(I)中，符號Z選自由以下基團組成的群組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>符號Ri選自由鹵素、Cw烷基、Cw烯基和C2-8炔基組成的群組。符號R"為氫或Ci_4院基。符號W和RS獨立地選自由以下基團組成的群組氫、鹵素、C"烷基、SR，S(0)R43、S(0)2R4a、COR4a、C02R4a、CONR4aR4b、CN禾卩S(0)2NR4aR4b。符號W表示獨立地選自由以下基團組成的群組的部分氫、鹵素、OR4a、SR4a、S(O)R43、S(0)2R4a、NR4aR4b、C02R4a、其中這些環系統中的每一個視情況經1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下基團組成的群組鹵素、氨基、氧代基、C—s烷基、Cm鹵代垸基、羥基、烷氧基、雜環烷基、雜芳基和雜芳基-Cw烷基。符號R"或R"獨立地為氫或Cw垸基，其視情況經1至2個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下基團組成的群組鹵素、羥基、垸氧基、雜環基、氧代基、氨基和羧基。下標n為0至2的整數。符號W選自由以下基團組成的群組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中這些環系統中的每一個視情況經1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下基團組成的群組鹵素、Ci-8垸基、d-8鹵代烷基、-NH-C(0)-C^烷基、羥基、氨基、氧代基、C.8垸氧基、雜環烷基、雜芳基和雜芳基-Cj—4烷基，條件是當R5為〇o乂&丫N—養"S時，則在RS環的第5位上不可存在烷基(或經取代的烷基)取代基。意外的是，已發現包括具有至少一個外鍵(exobond)(即=0、=N-R、=S)且經由氮原子連接的RS環基團會提供改良的藥物代謝動力學性質。符號W選自由氫、鹵素和d-4烷基組成的群組。符號W選自由氫、Cm院基、氰基、視情況經取代的苯基和C(0)R^且成的群組，其中W為CM烷基或氨基。符號R8選自由氫和Cw垸基組成的群組。波形線指示連接分子其余部分的點。本發明還涵蓋式I化合物的醫藥學上可接受的鹽、酯和前藥。本發明進一步提供經純化形式的化合物、化學中間體、醫藥組合物和預防或治療哺乳動物的以不期望的血栓形成為特征的病癥的方法，所述方法包含將治療有效量的本發明的化合物投與哺乳動物的步驟。所述病癥包括(但不限于)急性冠狀動脈綜合癥；心肌梗塞；不穩定型心絞痛；頑固性心絞痛；溶栓療法后或冠狀動脈血管成形術后發生的梗阻性冠狀動脈血栓；血栓介導的腦血管綜合癥；栓塞性中風；血栓性中風；短暫性缺血發作；靜脈血栓形成；深靜脈血栓形成；肺栓塞；凝血病；彌散性血管內凝血；血栓性血小板減少性紫瘢；血栓閉塞性脈管炎；與肝素誘發的血小板減少相關的血栓性疾病；與體外循環相關的血栓性并發癥；與諸如心導管插入或其它血管內導管插入、主動脈內球囊泵、冠狀動脈支架或心臟瓣膜的儀器使用相關的血栓性并發癥；需要安裝假肢器官20裝置(prostheticdevice)的病癥等。本發明進一步提供抑制血液樣品凝固的方法，其包含使所述樣品與本發明的化合物接觸。圖l展示在靜脈內投與lmg/kg()和經口投與10mg/kg(■)后，雄性斯普雷格-多利(Sprague-Dawley)大鼠體內化合物10的平均血漿濃度-時間曲線(11=3只/組)。使用LC/MS/MS測量血漿樣品。圖2為在靜脈內投與lmg/kg("和經口投與5mg/kg(翻)后，雄性比格犬(beagledog)體內化合物10的平均血漿濃度-時間曲線(n-3只/組)。使用LC/MS/MS測量血漿樣品。圖3展示在靜脈內投與1mg/kg()和經口投與5mg/kg(■)后，雄性恒河猴(rhesusmonkey)體內化合物10的平均血漿濃度-時間曲線(n=3只/組)。使用LC/MS/MS測量血漿樣品。具體實施例方式1.縮寫和定義除非另有說明，否則單獨或作為另一取代基的部分的術語"烷基"意謂具有指定碳原子數(即8意謂1至8個碳)的直鏈或支鏈烴基。垸基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。術語"烯基"是指具有一個或一個以上、優選1至3個雙鍵的不飽和垸基。類似地，術語"炔基"是指具有一個或一個以上、優選1至3個三鍵的不飽和烷基。所述不飽和烷基的實例包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(l,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基以及高碳同系物和異構物。術語"環烷基"是指具有指定環原子數(例如C3-6環烷基)且在環頂點之間完全飽和的烴環。術語"環烯基"是指在環頂點之間具有至少一個烯基不飽和點的環垸基。術語"環炔基"是指在環頂點之間具有至少一個炔基不飽和點的環烷基。當"環烷基"與"垸基"組合使用(如C3—5環垸基-烷基)時，環垸基部分打算具有指定碳原子數(例如3至5個碳原子)，而烷基部分為具有l至3個碳原子的亞烷基部分(例如-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-)。單獨或作為另一取代基的部分的術語"亞垸基"意謂如由-CH2CH2CH2CH2-例示的21衍生自垸烴的二價基團。烷基(或亞烷基)通常具有1至24個碳原子，在本發明中，具有IO個或更少碳原子的那些基團是優選的。"低碳烷基"或"低碳亞烷基"為通常具有4個或更少碳原子的短鏈垸基或亞烷基。除非另有說明，否則垸基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基和亞烷基是指經取代和未經取代的基團兩者，其中一個或一個以上、諸如1至5個氫原子經獨立地選自由以下基團組成的群組的取代基置換=0、-S、酰基(-C(O)-R)、酰氧基(-O-C(O)-R)、烷氧基、烷氧基氨基(-NH-O-烷基)、羥基氨基(-NH-OH)、氨基、經取代的氨基(諸如-NH2，其中一個或一個以上氫可視情況經另一適當基團置換，諸如垸基氨基和二烷基氨基，或其中氨基可為環胺)、芳基、雜環基、疊氮基(-N3)、羧基(-C(O)OH)、烷氧基羰基(-C(O)-O-烷基)、酰胺基(-C(O)-氨基)、氰基(-CN)、環垸基、環烯基、鹵素、羥基、硝基、磺酰基氨基(-N(R)-S(0)2-OR)、氨基磺酰基(-S(0)2-氨基)、硫垸基(-S-R)、亞磺酰基(-S(O)-R)、磺酰基(-S(0)2-R)和磺酸(-S(0)2-OH),其中R可各自獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環。術語"垸氧基"、"烷基氨基"和"垸基硫基"(或硫基垸氧基)以其常規意義使用且是指分別經由氧原子(-O-烷基)、氨基或硫原子(-S-烷基)連接于分子其余部分的那些烷基。另外，對于二烷基氨基(通常提供成-NR3Rb或其變體，其中Ra和Rb獨立地為垸基或經取代垸基)來說，垸基部分可相同或不同且還可與各自所連接的氮原子組合形成3-7元環。因此，表示為-NR3Rb的基團打算包括具有3至6個碳原子且視情況包括額外雜原子(諸如O、S和N)的環胺，其包括(但不限于)哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、氮雜環丁垸基等。除非另有說明，否則單獨或作為另一取代基的部分的術語"鹵代"或"鹵素"意謂氟、氯、溴或碘原子。另外，諸如"鹵代垸基"的術語打算包括單鹵代垸基和至多具有所允許的最大鹵素數的多鹵代烷基。舉例來說，術語"C^鹵代垸基"打算包括三氟甲基、2，2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。術語"羥基"是指-OH基團。除非另有說明，否則術語"芳基"意謂含有6至14個碳原子的多不飽和芳香族烴基，其可為單環或稠合在一起或共價鍵聯的多個環(至多三個環)。術語"雜芳基"是指含有1至5個選自N、O和S的雜原子的芳基(或芳環)，其中氮和硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經季銨化。雜芳基可經由雜原子或經由碳原子連接于分子的其余部分且可含有5至10個碳原子。芳基的非限制性實例包括苯基、萘基和聯苯基，而雜芳基的非限制性實例包括l-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、l-吡唑基、3-吡唑基、2-咪唑22基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、苯并吡唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。如果未特定說明，那么用于上文提到的芳基和雜芳基環系統中的每一個的取代基選自下文所述的可接受的取代基的群組。為簡便起見，術語"芳基"在與其它術語組合使用(例如芳氧基、芳基硫氧基、芳基垸基)時包括如上文所定義的芳基和雜芳基環兩者。因此，術語"芳基垸基"打算包括芳基連接于烷基的那些基團(例如苯甲基、苯乙基、吡啶基甲基等)。術語"雜環"或"雜環基"或"雜環狀"是指含有至少一個硫、氮或氧雜原子的飽和或不飽和非芳香族環基團。各雜環可在任何可用環碳或雜原子處連接。各雜環都可具有一個或一個以上環。當存在多個環時，其可稠合在一起或共價鍵聯。各雜環必須含有至少一個選自氮、氧或硫的雜原子(通常1至5個雜原子)。這些基團優選含有1-10個碳原子、0-5個氮原子、0-2個硫原子和0-2個氧原子。這些基團更優選含有0-3個氮原子、0-1個硫原子和0-1個氧原子。雜環和雜芳基的非限制性實例包括吡啶、嘧啶、吡嗪、嗎啉-3-酮、哌嗪-2-酮、吡啶-2-酮、哌啶、嗎啉、哌嗪、異噁唑、異噻唑、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、異噁唑啉、吡唑啉、咪唑啉、1,2，3-三唑、1,2，4-三唑、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、1，2,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、吡唑-5-酮、吡咯烷-2,5-二酮、咪唑垸-2，4-二酮、吡咯烷、吡咯、呋喃、噻吩等。術語"雜環烷基"是指亞垸基-雜環基團，其中雜環和亞烷基兩者如上文所定義。在一些實施例中，以上術語(例如"芳基"和"雜芳基")將包括指定基團的經取代和未經取代形式。下文提供各類型基團的優選取代基。為簡便起見，術語芳基和雜芳基將是指如下文所提供的經取代或未經取代的型式。芳基、雜芳基和雜環基的取代基有許多種且通常選自鹵素、-OR'、-OC(0)R'、-NR'R"、畫SR'、-R'、陽CN、-N02、-C02R'、陽CONR'R"、—C(O)R'、陽OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR"C(0)2R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(0)2R'、-S(0)2NR'R"、-NR'S(0)2R"、-N3、全氟(C!-C4)烷氧基和全氟(C廣C0烷基，取代基數目在零至環系統開放價態的總數的范圍內；且其中R'、R"和R"'獨立地選自氫、C^垸基、C3—6環烷基、C2-8烯基、C2—8炔基、未經取代的芳基和雜芳基、(未經取代的芳基)-CM垸基和未經取代的芳氧基-CM烷基。其它適當取代基包括經由1-4個碳原子的亞烷基連接子(tether)連接于環原子的以上芳基取代基中的每一個。這組取代基還用以描述用于視情況經取代的苯基的取代基。兩個在芳基或雜芳基環的相鄰原子上的取代基可視情況經式-T-C(0)-(CH2)g-U-的取代基置換，其中T和U獨立地為-NH-、-O-、-CH2-或單鍵，且q為0至2的整數。或者，兩個在芳基或雜芳基環的相鄰原子上的取代基可視情況經式-A-(CH2)rB-的取代基置換，其中A和B獨立地為-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(0)2-、-5(0)^只'-或單鍵，且r為1至3的整數。如此形成的新環的單鍵之一可視情況經雙鍵置換。或者，兩個在芳基或雜芳基環的相鄰原子上的取代基可視情況經式-(CH2)s-X-(CH2V的取代基置換，其中s和t獨立地為0至3的整數，且X為-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(0)2-或-S(0)2NR'-。-NR'-和-S(0)2NR'-中的取代基R'選自氫或未經取代的CL6垸基。"氨基"是指-NH2基團，且除非另有說明，否則也指"經取代的氨基"。"經取代的氨基"是指-NR'R"基團，其中R'和R"獨立地選自由以下基團組成的群組氫、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環基、-502-垸基、-S02-烯基、-S02-環烷基、—S02-環烯基、-S02-芳基、-S02-雜芳基和-S02-雜環基，且其中R'和R"視情況與其所結合的氮一起連接形成雜環或經取代的雜環基團，條件是R'和R"不同時為氫，且其中烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基和雜環基如本文所定義。當R'為氫且R"為垸基時，經取代的氨基在本文中有時稱為垸基氨基。當R'和R"為烷基時，經取代的氨基在本文中有時稱為二烷基氨基。當提及單取代氨基時，意謂R'或R"為氫但不同時為氫。當提及二取代氨基時，意謂R'和R"都不是氫。"羰基"是指等效于-c(=o)-的二價基團-C(O)-。"氰基"是指-CN基團。"氧代基"是指原子(=0)或(-0》。如本文中所用，術語"雜原子"打算包括氧(0)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。術語"醫藥學上可接受的鹽"打算包括活性化合物的鹽，其是視本文中所述的化合物上存在的特定取代基而定，用相對無毒的酸或堿制備而來。當本發明的化合物含有相對酸性的官能團時，可通過使所述化合物的中性形式與足量的所需堿單獨接觸或在適當惰性溶劑中接觸而獲得堿加成鹽。衍生自醫藥學上可接受的無機堿的鹽的實例包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。衍生自醫藥學上可接受的有機堿的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺(包括經取代的胺、環胺、天然存在的胺等)的鹽，諸如精氨酸、甜菜堿、咖啡堿、膽堿、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄胺、葡糖胺、組氨酸、海卓胺、異丙胺、賴氨酸、甲基葡萄胺、嗎啉、24哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因(procaine),嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺等的鹽。當本發明的化合物含有相對堿性的官能團時，可通過使所述化合物的中性形式與足量的所需酸單獨接觸或在適當惰性溶劑中接觸而獲得酸加成鹽。醫藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括衍生自如以下各酸的無機酸的酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫碳酸、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、單氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸等；以及衍生自如以下各酸的相對無毒的有機酸的鹽乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、富馬酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯基磺酸、擰檬酸、酒石酸、甲烷磺酸等。還包括氨基酸鹽，諸如精氨酸鹽等；和如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有機酸的鹽(例如參見伯格.S.M.(Berge,S.M.)等人，"醫藥鹽"("PharmaceuticalSalts"),藥學雜志(/owmaZo/fVzannacew"'caZScfence)，1977,(5(5,1-19)。本發明的某些特定化合物含有使得化合物可轉化成堿加成鹽或酸加成鹽的堿性和酸性兩種官能團。化合物的中性形式可通過使鹽與堿或酸接觸且以常規方式分離母體化合物而再生。母型化合物在某些物理性質(諸如于極性溶劑中的溶解度)方面不同于各種鹽形式，但在其它方面鹽等效于用于本發明目的的母型化合物。除鹽形式外，本發明還提供酯形式的化合物。舉例來說，在本發明的化合物中存在羧酸(-COOH)或醇基團的情況下，可使用醫藥學上可接受的羧酸衍生物的酯(諸如甲酯、乙酯或特戊酰氧基甲酯)或醇的酰基衍生物的酯(諸如乙酸酯或馬來酸酯)。本發明包括在所屬領域中已知用于改變溶解度或水解特征以便用作緩釋或前藥調配物的那些酯和酰基。除鹽形式外，本發明還提供前藥形式的化合物。本文中所述的化合物的前藥為易于在生理條件下經歷化學變化以提供本發明化合物的那些化合物。另外，前藥可通過化學或生物化學方法在離體環境中轉化成本發明的化合物。舉例來說，當將前藥放置于含有適當酶或化學試劑的透皮貼片儲集層中時，前藥可緩慢轉化成本發明的化合物。本發明的某些化合物可以未溶劑化形式以及包括水合形式的溶劑化形式存在。一般來說，溶劑化形式等效于未溶劑化形式且打算涵蓋在本發明的范圍內。本發明的某些化合物可以多晶或非晶形式存在。一般來說，對于本發明所涵蓋的用途來說，所有物理形式是等效的且打算屬于本發明的范圍內。本發明的某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋物、非對映異構物、幾何異構物、區位異構物和個別異構物(例如單獨對映異構物)全部打算涵蓋在本發明的范圍內。本發明的化合物也可在構成所述化合物的一個或一個以上原子處含有25不自然比例的原子同位素。舉例來說，化合物可經諸如氚(3H)、碘-125(1251)或碳-14("C)的放射性同位素放射性標記。不論是否具有放射性，本發明的化合物的所有同位素變化都打算涵蓋在本發明的范圍內。2.本發明的實施例a.化合物一方面，本發明提供具有下式的化合物(i)在式(i)中，符號Z選自由以下基團組成的群組:符號R!選自由鹵素、C！—s烷基、C2—8烯基和C2-8炔基組成的群組。符號R"為氫或Ci—4院基o符號W和RS獨立地選自由以下基團組成的群組氫、鹵素、C"垸基、SR氣S(0)R"、S(0)2R4a、COR4a、C02R4a、CONR4aR4b、CN禾oS(0)2NR4aR4b。符號R4表示獨立地選自由以下基團組成的群組的部分氫、鹵素、OR4a、SR4a、S(0)R4a、S(0)2R4a、NR4aR4b、C02R4a、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中這些環系統中的每一個視情況經l至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下基團組成的群組鹵素、氨基、氧代基、C^烷基、d—8鹵代烷基、羥基、d-8烷氧基、雜環垸基、雜芳基和雜芳基-d—4烷基。符號R"或R樸獨立地為氫或Cl4院基，其視情況經1至2個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下基團組成的群組鹵素、羥基、垸氧基、雜環基、氧代基、氨基和羧基。下標n為0至2的整數。符號R5選自由以下基團組成的群組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中這些環系統中的每一個視情況經l至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下基團組成的群組鹵素、C^垸基、d.8鹵代烷基、-NH-C(O)-Cm焼基、羥基、o氨基、氧代基、C^垸氧基、雜環垸基、雜芳基和雜芳基-C"垸基，條件是當R5為^時，則在RS環的第5位上不可存在烷基(或經取代的垸基)取代基。以上展示為如下結構的結構包括順式和反式異構物，gP，符號W選自由氫、鹵素和cm垸基組成的群組。符號W選自由氫、d-4垸基、氰基、視情況經取代的苯基和C(0)W組成的群組，其中W為CM烷基或氨基。符號R8選自由氫和d—4烷基組成的群組。波形線指示連接分子其余部分的點。本發明還涵蓋式(I)化合物的醫藥學上可接受的鹽、酯和前藥。29本發明的許多特定實施例具有上式。在一組實施例中，R2、W和Re為氫。在一組實施例中，W選自由以下基團組成的群組鹵素、Cm焼基、SR4a、S(O)R43、S(0)2R4a、CQR4a、C02R4a、CONR4aR4b、CN禾tlS(0)2NR4aR4b。在一組實施例中，R2選自由氫、甲基、-S-甲基、-S(0)-甲基和-S(0)2-甲基組成的群組。在一組實施例中，W為氫或甲基。在一組實施例中，RS為氫或氟。在一組實施例中，R"選自由以下基團組成的群組氫、卣素、OR4a、S(0)R4a、S(0)2R4a、NR4aR4b、C02R4a、》~^"7n》《n、!曙N^S(0)n和4-N『4NH'0其中這些環系統中的每一個視情況經l至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下基團組成的群組鹵素、氨基、氧代基、8垸基、Cm鹵代烷基、羥基、C!-8烷氧基、雜環烷基、雜芳基和雜芳基-CM垸基；且R"或R^各自獨立地為氫或Cm院基，其視情況經羥基、烷氧基或雜環基取代，且波形線指示連接分子其余部分的點。下標n為0、1和2。在一實施例中，R"選自由以下基團組成的群組氫、羥基、氟、S(0)CH3、S(0)2CH3、NH(CH2)2OH、-C(0)2CH3、-0(CH2)2OCH3、-OCH2CH(OH)CH2OH、-nnh、-N,S奪—NJ;auO和一n在另一組實施例中，W為其視情況經1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下基團組成的群組鹵素、氨基、Q-8垸基、d-8鹵代垸基、羥基、Cw烷氧基、雜環垸基、雜芳基和雜芳基-Ci—4綜基o在另一實施例中，本發明涵蓋具有下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>和其醫藥學上可接受的鹽、酯和前藥,在另一組實施例中，W為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其視情況經1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下基團組成的群組-鹵素、氨基、C:8烷基、Q—8鹵代烷基、羥基、C"烷氧基、雜環烷基、雜芳基和雜芳基-Cm院基；且下標n為0、l或2。在另一實施例中，本發明涵蓋具有下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>和其醫藥學上可接受的鹽、酯和前藥。在另一組實施例中，W選自由以下基團組成的群組:其中這些環系統中的每一個視情況經1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下基團組成的群組鹵素、C!—8烷基、-NH-C(O)-C"垸基、C"鹵代烷基、羥基、氨基、氧代基、C!-8烷氧基、雜環烷基、雜芳基和雜芳基-CM垸基且RS為氫或C"烷基。在另一實施例中，本發明涵蓋具有選自由以下組成的群組的結構式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>和其醫藥學上可接受的鹽、酯和前藥。在一組實施例中，R"為其中R選自由氫、C"垸基、氰基、視情況經取代的苯基和C(0)RS組成的群組。119為d-4垸基或氨基。在那些實施例中，本發明包括選自以下各物的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>和其醫藥學上可接受的鹽、酯和前藥。在一組實施例中，Z選自由以下基團組成的群組:且R1為鹵素或C2-S炔基且Rla為氫或甲基,在另一組實施例中，Z為或、在另一實施例中，本發明涵蓋具有下式的化合物:和其醫藥學上可接受的鹽、酯和前藥。在另一組實施例中，Z為且W為鹵素或C2-S炔基。在另一組實施例中，Z為:其中R1為鹵素或C2-8炔基且R"為氫或甲基。本發明涵蓋具有下式的化合物.-和其醫藥學上可接受的鹽、酯和前藥。在另一組實施例中，化合物具有下式:(II)關于式(ID,W選自由鹵素、C^烷基、C2-8烯基和C2-8炔基組成的群組；W和W獨立地選自由以下基團組成的群組氫、鹵素、d-4烷基、SR4a、S(0)R"和S(0)2R4a;且R4選自由以下基團組成的群組氫、鹵素、OR4a、SR4a、S(O)R43、S(0)2R4a、NR4aR4b、C02R4a、36其中這些環系統中的每一個視情況經i至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下基團組成的群組鹵素、氨基、氧代基、d.s烷基、鹵代烷基、羥基、s烷氧基、雜環垸基、雜芳基和雜芳基-CL4烷基；R"或R"各自獨立地為氫或CM烷基，其視情況經1至2個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下基團組成的群組鹵素、羥基、烷氧基、雜環基、氧代基、氨基和羧基；RS選自由氫、鹵素和Cw垸基組成的群組；下標n為0至2的整數；波形線指示連接分子其余部分的點；和其醫藥學上可接受的鹽、酯和前藥。在另一組實施例中，Ri為C2—8炔基。在另一實施例中，化合物具有下式.0o且本發明涵蓋其醫藥學上可接受的鹽、酯和前藥。在另一組實施例中，R"為鹵素。在另一實施例中，化合物選自由以下各物組成的群組:HOONHS^CIf^V。."s〇,0OHO,C〇2CH338<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>和其醫藥學上可接受的鹽、酯和前藥。在另一組實施例中，R"為氫。在另一實施例中，化合物具有下式.0〇和其醫藥學上可接受的鹽、酯和前藥。在另一組實施例中，本發明的化合物為經分離和經純化的形式。在本發明內，在以下實例中所提供的化合物以及其醫藥學上可接受的鹽、酯和前藥各自為優選實施例。式(I)化合物的優選實例包括-5-氯-N-((l-(4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(4-(3-氧代嗎啉基)苯基HH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；395-氯-N-((l-(4-(2-氧代吡嗪-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(4-(6-氧代噠嗪-l(6H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(4-(2-氧代-6-甲基吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(4-(3-氧代硫代嗎啉基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(4-(l,l-二氧代-3-氧代硫代嗎啉基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(4-(l,3-二氧代硫代嗎啉基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((1-(4-(2-氧代-四氫嘧啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(4-(2-氧代咪唑烷-l-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(4-(2，5-二氧代哌嗪-l-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(2-氟-4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((1-(2-(甲基磺酰基)-4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺;5-氯-N-((l-(2-(甲基亞磺酰基)-4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)-2-硫代嗎啉基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基》2-(l,l-二氧代-硫代嗎啉-4-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(2-(3-氧代哌嗪-l-基)畫4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4陽基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(2-(2-羥基乙基氨基)-4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(2-羥基-4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(2-甲氧基羰基-4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(4-(2-硫代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；N-((l-(4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)-lH-吲哚-6-甲酰胺；5-乙炔基-N-((l-(4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(4-(2-(氰基亞氨基)吡啶-l(2H)-基)苯基HH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(4-(2-(甲基亞氨基)P比啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(4-(2-(4-甲氧基苯基亞氨基)吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；N-((l-(4-(2-(乙酰基亞氨基)P比啶-1(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺；4-氯-l-甲基-N-((l-(4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；5-氯-l-甲基-N-((l-(4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)-m-吡咯-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(4-(l，l-二氧代硫代嗎啉基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(3-氟-4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(4-(3-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基HH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(4-(3-羥基-2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(4-(3-氟-2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((1-(4-(3-甲基-2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(4-(5-甲基-2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(4-(4-羥基-2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((1-(4-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；N-((l-(4-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((1-(4-(3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；N-((l-(4-(4-氨基-5-氟-2-氧代嘧啶-l(2H)-基)苯基HH-咪唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺；N-((1-(4-(4-乙酰胺基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(4-(2-氧代哌啶-l-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)-2-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；N-((l-(4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)-lH-吲哚-5-甲酰胺；5-氯-N-((2-(甲基硫基)-l-(4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基HH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l(甲基磺酰基)-l-(4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((2-(甲基亞磺酰基)-l-(4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((1-(4-(3-羥基-2-氧代吡嗪-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((1-(4-(3-(2-羥基乙氧基)-2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(4-(4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-l-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；N-((l-(4-(2-(氨甲酰基亞氨基)P比啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((2-甲基-l-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((5-甲基-l-(4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4_基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(4-(5-氟-2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-2-(甲基亞磺酰基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(4-(5-氟-2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-2-(甲基磺酰基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((1-(4-(3-氟-2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-2-(甲基亞磺酰基)-lH-咪唑-4-基)甲42基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(4-(3-氟-2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-2-(甲基磺酰基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(4-(5-氟-2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((1-(2-(2-甲氧基乙氧基)-4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；(R)-5-氯-N-((l-(2-(2，3-二羥基丙氧基)-4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；(S)-5-氯-N-((l-(2-(2，3-二羥基丙氧基)-4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((1-(2-(2-羥基吡啶-4-基)-4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((1-(2-(6-羥基吡啶-3-基)-4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；N-((l-(2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)-m-咪唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(4-(4-氟-2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(4-(6-氟-2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；5-氯-N-((l-(4-(5-羥基-2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；和5-氯-N-((l-(4-(6-羥基-2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺。所有以上列出的優選、更優選和最優選化合物都是Xa因子的選擇性抑制劑。b.組合物本發明進一步提供包含一種或一種以上式(I)化合物或其醫藥學上可接受的鹽、酯或前藥和醫藥學上可接受的載劑的組合物。應了解本發明中的式(I)化合物的官能團可經衍生以提供能夠在活體內轉化回母體化合物的前藥衍生物。所述前藥的實例包括生理學上可接受和代謝不穩定的酯衍生物，諸如衍生自化合物的羥基的甲氧基甲酯、甲基硫基甲酯或特戊酰氧基甲酯，或衍生自化合物的氨基的氨甲酰基部分。另外，類似于代謝不穩定的酯或氨基甲酸酯，能夠在活體內產生式(I)母體化合物的任何生理學上可接受的式(I)化合物的等效物也屬于本發明的范圍內。43如果這些組合物中利用本發明的化合物的醫藥學上可接受的鹽，那么所述鹽優選是衍生自無機或有機酸和無機或有機堿。所述酸鹽包括以下各鹽乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙堿酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基-丙酸鹽、苦味酸鹽、'特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一垸酸鹽。堿鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(諸如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(諸如鈣鹽和鎂鹽)、與有機堿形成的鹽(諸如二環己胺鹽、N-甲基-D-葡萄胺)和與諸如精氨酸、賴氨酸的氨基酸形成的鹽等。此外，堿性含氮基團可經如以下各物的試劑季銨化低碳烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，諸如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，諸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物，諸如苯甲基和苯乙基溴化物和其它試劑。從而獲得水或油可溶性或可分散性產物。本發明的組合物和方法中所利用的化合物還可通過附加適當官能團以增強選擇性生物性質而進行修飾。這些修飾在所屬領域中己知且包括增強對既定生物系統(例如血液、淋巴系統、中樞神經系統等)的生物滲透、增強口服利用度、增強溶解度以允許注射投藥、改變新陳代謝和改變排泄率的修飾。本發明的醫藥組合物可通過所屬領域中眾所周知的方法制造，尤其諸如常規的粒化、混合、溶解、封入膠囊、凍干或乳化方法。組合物可制成多種形式，包括顆粒、沉淀物或微粒、粉末(包括經冷凍干燥、旋轉干燥或噴霧干燥的粉末、非晶形粉末)、片劑、膠囊、糖漿、栓劑、注射劑、乳液、酏劑、懸浮液或溶液。調配物可視情況含有穩定劑、pH值調節劑、表面活性劑、生物利用度調節劑和這些物質的組合。醫藥調配物可使用諸如油、水、醇和其組合的無菌液體制備成液體懸浮液或溶液。可加入醫藥學上適當的表面活性劑、懸浮劑或乳化劑以便用于經口或腸胃外投藥。懸浮液可包括油，諸如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄欖油。懸浮液制劑還可含有脂肪酸酯，諸如油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯。懸浮液調配物可包括醇，諸如乙醇、異丙醇、十六烷醇、甘油和丙二醇。醚(諸如聚(乙二醇))、石油烴(諸如礦物油和凡士林)和水也可用于懸浮液調配物中。可用于這些組合物中的醫藥學上可接受的載劑包括離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩沖物質(諸如磷酸鹽)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、硅膠、三硅酸鎂)、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素基物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。根據一優選實施例，調配本發明的組合物用于醫藥投與哺乳動物、優選人類。本發明的所述醫藥組合物可經口、腸胃外、經由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入儲集層投與。如本文中所用的術語"腸胃外"包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內和顱內注射或輸注技術。組合物優選是經口或靜脈內投與。本發明的調配物可設計成短效型、快速釋放型或長效型。此外，化合物可以局部而非全身性方式投與，諸如以緩釋調配物形式投與(例如注射)。本發明的組合物的無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。可根據在所屬領域中已知的技術使用適當分散劑或濕潤劑和懸浮劑調配這些懸浮液。無菌可注射制劑也可為于腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如為于1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的媒劑和溶劑為水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)和等張氯化鈉溶液。另外，慣常使用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。對此來說，可使用包括合成單甘油酯或二甘油酯的任何刺激性小的不揮發性油。諸如油酸的脂肪酸和其甘油酯衍生物適用于制備注射劑，天然的醫藥學上可接受的油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其其聚氧乙基化型式)同樣適用于制備注射劑。這些油溶液或懸浮液也可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或通常用于調配包括乳液和懸浮液的醫藥學上可接受的劑型的類似分散劑。制造醫藥學上可接受的固體、液體或其它劑型時通常所用的其它常用表面活性劑(諸如吐溫(Tween)、司盤(Span)和其它乳化劑或生物利用度增強劑)也可用于調配的目的。可將化合物調配成經由注射(諸如推注)或連續輸注而腸胃外投藥。用于注射的單位劑型可裝在安瓿或多劑量容器中。本發明的醫藥組合物可為任何口服可接受的劑型，包括膠囊、片劑、水性懸浮液或溶液。在口服片劑的情況下，通常使用的載劑包括乳糖和玉米淀粉。通常還加入諸如硬脂酸鎂的潤滑劑。對于膠囊形式，適用稀釋劑包括乳糖和干燥玉米淀粉。當需要口服水性懸浮液時，將活性成分與乳化劑和懸浮劑組合。如果需要，那么還可加入某些甜味劑、調味劑或著色劑。或者，本發明的醫藥組合物可為栓劑形式用于直腸投藥。這些栓劑形式可通過將藥劑與在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體，且因此將在直腸中融化而釋放藥物的適當無刺激性賦形劑混合來制備。所述物質包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。尤其當治療目標包括通過局部施藥易于進入的區域或器官(包括眼睛、皮膚或下部腸道的疾病)時，本發明的醫藥組合物還可為局部形式。易于制備用于這些區域或器官中的每一個的適當局部調配物。可用直腸栓劑調配物(參見上文)或用適當灌腸劑調配物實施下部腸道的局部施藥。還可使用局部透皮貼片。對于局部施藥來說，醫藥組合物可調配成含有懸浮或溶解于一種或一種以上載劑中的活性組分的適當軟膏劑。用于局部投與本發明的化合物的載劑包括(但不限于)礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化蠟和水。或者，醫藥組合物可調配成含有懸浮或溶解于一種或一種以上醫藥學上可接受的載劑中的活性組分的適當洗劑或乳膏。適當載劑包括礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷酯、蠟、十六垸醇、2-辛基十二垸醇、苯甲醇和水。對于眼科使用來說，醫藥組合物可調配成于經pH值調節的等張無菌鹽水中的微米尺寸化懸浮液，或優選調配成于經pH值調節的等張無菌鹽水中的溶液，其含有或不含有諸如苯扎氯鉸(benzylalkoniumchloride)等防腐劑。或者，對于眼科使用來說，醫藥組合物可調配成諸如凡士林等軟膏劑。本發明的醫藥組合物還可通過鼻用氣霧劑或吸入投與。所述組合物可使用苯甲醇或其它適當防腐劑、增強生物利用度的吸收促進劑、碳氟化合物和/或其它常規增溶劑或分散劑根據在醫藥調配領域中已知的技術來制備且可制備成存于鹽水中的溶液。含有有效量的任何以上劑型都在常規實驗的范圍內且在本發明的范圍內。治療有效劑量可視投藥途徑和劑型而變化。一種或一種以上本發明的優選化合物為展現高治療指數的調配物。治療指數為毒性與治療效應之間的劑量比，其可表示為LD5Q與ED5Q的比率。LD5Q為導致50免群體死亡的劑量且ED5o為在50呢群體中治療有效的劑量。LDso和ED5。通過標準醫藥程序在動物細胞培養物或實驗動物中測定。除以上描述的那些代表性劑型外，醫藥學上可接受的賦形劑和載劑和劑型通常為所屬領域技術人員所知且包括于本發明中。應了解用于任何特定患者的特定劑量和治療方案將視多種因素而定，包括所用特定化合物的活性；患者的年齡、體重、總體健康狀況、性別和膳食；投藥時間；排泄率；藥物組合；治療醫師的判斷；和所治療的特定疾病的嚴重性。活性成分的量還將視組合物中的特定化合物和其它治療劑(如果存在)而定。c.使用方法
技術領域：
：本發明提供抑制或降低Xa因子活性以及治療或改善有需要的患者(例如人類或非人類)的Xa因子相關狀態、癥狀、病癥或疾病的方法。在一實施例中，本發明提供預46防或治療哺乳動物的以不期望的血栓形成為特征的病癥的方法，所述方法包含將治療有效量的本發明的化合物投與哺乳動物的步驟。所述病癥包括(但不限于)急性冠狀動脈綜合癥；心肌梗塞；不穩定型心絞痛；頑固性心絞痛；溶栓療法后或冠狀動脈血管成形術后發生的梗阻性冠狀動脈血栓；血栓介導的腦血管綜合癥；栓塞性中風；血栓性中風；短暫性缺血發作；靜脈血栓形成；深靜脈血栓形成；肺栓塞；凝血病；彌散性血管內凝血；血栓性血小板減少性紫瘢；血栓閉塞性脈管炎；與肝素誘發的血小板減少相關的血栓性疾病；與體外循環相關的血栓性并發癥；與諸如心導管插入或其它血管內導管插入、主動脈內球囊泵、冠狀動脈支架或心臟瓣膜的儀器使用相關的血栓性并發癥；需要安裝假肢器官裝置的病癥等。本發明的上下文內的"治療"意謂緩解與病癥或疾病相關的癥狀，或阻止那些癥狀的進一步發展或惡化，或預防或防止疾病或病癥。術語"哺乳動物"包括表達Xa因子的生物體。哺乳動物的實例包括小鼠、大鼠、牛、綿羊、豬、山羊、馬、熊、猴、犬、貓且優選為人類。表達Xa因子的轉基因生物體也包括在所述定義內。本發明的方法包含將有效量的本文所述的化合物或組合物投與哺乳動物或非人類動物。如本文中所用，本發明的化合物或組合物的"有效量"包括拮抗或抑制Xa因子的那些量。舉例來說，可通過能夠測定Xa因子活性的任何檢定(包括以下作為說明性測試方法描述的檢定)來檢測拮抗或抑制Xa因子的量。有效量還可包括緩解可通過抑制Xa因子得到治療的Xa因子相關病癥的癥狀的那些量。因此，"Xa因子的拮抗劑"包括與Xa因子相互作用且調節(例如抑制或降低)第二化合物(例如另一Xa因子配體)與Xa因子相互作用的能力的化合物。Xa因子結合化合物優選為Xa因子的拮抗劑。詞語"Xa因子結合化合物"(例如展現對受體的結合親和力)包括與Xa因子相互作用從而引起Xa因子活性調節的那些化合物。Xa因子結合化合物可使用活體外方法(例如細胞和非細胞基方法)或活體內方法來鑒定。以下提供活體外方法的描述。存在于本文所述的方法和組合物中的化合物的量應足以引起如通過實例中描述的任何檢定所測量可檢測到的病癥嚴重性下降。所需的Xa因子調節劑的量將視用于既定細胞類型的調節劑的有效性和治療病癥所需要的持續時間而定。在某些實施例中，本發明的組合物可進一步包含另一治療劑。當使用第二藥劑時，第二藥劑可作為單獨劑型或作為單一劑型的一部分與本發明的化合物或組合物一起投與。盡管一種或一種以上本發明的化合物可用于單一療法的應用中以治療病癥、疾病或癥狀，但其也可用于組合療法中，其中將本發明的化合物或組合物(治療劑)的使用與一種或一種以上用于治療相同47和/或其它類型病癥、癥狀和疾病的其它治療劑的使用相組合。組合療法包括同時或相繼投與兩種或兩種以上治療劑。所述藥劑可以任何次序投與。或者，可將多種治療劑組合成可投與患者的單一組合物。舉例來說，單一醫藥組合物可包含根據式(I)的化合物或其醫藥學上可接受的鹽、酯或前藥；另一治療劑(例如甲胺喋呤(methotrexate))或其醫藥學上可接受的鹽、酯或前藥；和醫藥學上可接受的賦形劑或載劑。本發明包含一種具有式(I)的化合物，制造本發明化合物的方法，自至少一種本發明的化合物和至少一種醫藥學上可接受的載劑或賦形劑制造醫藥組合物的方法，和使用一種或一種以上本發明的化合物治療諸如以下各病的多種病癥、癥狀和疾病(例如炎癥性、自身免疫、神經學、神經退化性、腫瘤學和心血管疾病)的方法類風濕性關節炎RA、骨關節炎、腸易激綜合癥IBD、哮喘、慢性阻塞性肺病COPD和多發性硬化癥MS。可將本發明的化合物和其醫藥學上可接受的鹽和/或中性組合物與醫藥學上可接受的賦形劑或載劑調配在一起且可將所得組合物活體內投與哺乳動物(諸如男性、女性和動物)以治療多種病癥、癥狀和疾病。此外，本發明的化合物可用以制備適用于治療多種病癥、癥狀和疾病的藥物。d.試劑盒本發明的另一方面提供一種包含單一包裝形式的單獨容器的試劑盒，其中將本發明醫藥化合物、組合物和/或其鹽與醫藥學上可接受的載劑組合使用以治療Xa因子在其中發揮一定作用的病態、病癥、癥狀和疾病。實例用于制備這些化合物的起始原料和試劑通常可自商業供貨商(諸如阿德里奇化學公司(AldrichChemicalCo.))購得，或通過所屬領域技術人員已知的方法遵循諸如以下參考文獻中闡述的程序來制備費舍爾和費舍爾的有機合成試劑(FZ"er朋df7"e^ieage"a/br;約翰威立出版社(Wiley&Sons):紐約(NewYork)，1967-2004，第l-22巻；羅德的碳化合物化學(WocW'jCTjem/Wo7o/Cfl^o"Com;o""A),愛斯維爾科學出版社(ElsevierSciencePublishers)，1989，第l-5巻和增補;和有機反應(OrganicReactions),約翰威立出版社(Wiley&Sons):紐約(NewYork)，2005，第1-65巻。如果需要，那么可使用包括(但不限于)過濾、蒸餾、結晶、色譜等的常規技術來分離和純化合成反應流程的起始原料和中間體。可使用包括物理常數和光譜數據的常規方式對所述物質進行表征。除非有相反規定，否則本文所述的反應優選在惰性氣氛中，在大氣壓力下，在約-78'C48至約15(TC、更優選約0。C至約125。C且最優選且適宜在大約室溫(或周圍溫度)(例如約20'C至約75'C)的反應溫度范圍內進行。參看以下實例，使用本文所述的方法或在所屬領域中眾所周知的其它方法合成本發明的化合物。化合物和/或中間體是通過高效液相色譜法(HPLC)使用具有2695分離模塊(SeparationModule)的沃特世聯合(WatersAlliance)色譜系統(米爾福德市，馬薩諸塞州(Milford，Mass))來表征。分析柱為來自德國默克(MerckKGaA)(達姆施塔特市，德國(Darmstadt,Germany))的C-18SpeedRODRP-18E柱。或者，使用具有沃特世阿奎提(WatersAcquity)UPLCBEHC-182.1mmxl5mm柱的沃特世整合(WatersUnity)(UPLC)系統執行表征。使用梯度洗脫，通常自5%乙腈/95%水開始且進展至95%乙腈，對于聯合(Alliance)系統來說所經歷時間為5分鐘且對于阿奎提(Acquity)系統來說所經歷時間為l分鐘。所有溶劑都含有0.1%三氟乙酸(TFA)。通過220nm或254nm下的紫外光(UV)吸收檢測化合物。HPLC溶劑是來自EMD化學公司(EMDChemicals,Inc.)(吉布斯湯市，新澤西州(Gibbstown,NJ))。在一些情況下，使用玻璃襯底的硅膠板(諸如EMD硅膠602.5cmx7.5cm板)通過薄層色譜法(TLC)評定純度。在紫外光下或通過使用眾所周知的碘蒸氣和其它多種染色技術容易地目視檢測TLC結果。使用兩種安捷倫(Agilent)1100系列LCMS儀器之一，以乙腈/水作為流動相執行質譜分析。一系統使用TFA作為調節劑且以正離子模式測量而另一系統使用甲酸或乙酸銨且以正離子和負離子兩種模式測量。使用瓦里安(Varian)400MHzNMR(帕羅奧多市，加利福尼亞州(PaloAlto，Calif))對一些化合物執行核磁共振(NMR)分析。光譜參照為TMS或溶劑的已知化學位移。一些本發明化合物的純度可通過元素分析來評定(羅伯特森微晶公司(RobertsonMicrolit)，麥迪遜市，新澤西州(MadisonNJ))。可用實驗室儀器公司梅爾-坦普(LaboratoryDevicesMel-Temp)設備(霍里斯頓市，馬薩諸塞州(Holliston,Mass))測定熔點。使用全部購自特立戴恩依斯科公司(TeledyneIsco)(林肯市，內布拉斯加州(Lincoln,NE))的Sql6x或Sgl00c色譜系統和預先包裝的硅膠柱進行制備型分離。或者，通過快速柱色譜法使用硅膠(230-400目)包裝材料或通過HPLC使用C-1S反相柱來純化化合物和中間體。用于依斯科(Isco)系統和快速柱色譜法的典型溶劑為二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、丙酮、羥胺水溶液和三乙胺。用于反相HPLC的典型溶劑為變化濃度的乙腈和水與0.1%三氟乙酸。貫穿實例使用以下縮寫:PL=微升PM=微摩爾濃度aq-=水溶液BOP=六氟磷酸苯并三唑-l-基氧基三(二甲基氨基)-鱗CaCl2=氯化鈣CH2C12=二氯甲烷CH3CN=乙腈Cul=碘化銅D正A=二異丙基乙胺DMF=二甲基甲酰胺DMSO=二甲亞砜EtOAc=乙酸乙酯g=克h=小時HATU=六氟磷酸2-(lH-7-氮雜苯并三唑-l-基)-l,l，3，3-四甲基脲鑰HPLC=高壓液相色譜法IC50=活體外達到酶的50%抑制所需的抑制劑濃度IV=靜脈內K2C03=碳酸鉀K3P04=磷酸鉀kg=公斤M=摩爾濃度m/z=質荷比mCPBA=間氯過氧苯甲酸MeOH=甲醇mg=毫克MHz=兆赫茲min=5)"牽中mL=毫升mm=毫米mM=，摩爾濃度mmol=毫摩爾mOD/min=每分鐘毫光密度單位(milliopticaldensityunitsperminute)MP-碳酸酯=大孔甲基聚苯乙烯碳酸三乙基銨(0.5%無機抗靜電劑)MS=質譜N=正常NaCl=氯化鈉NaH=氫化鈉NaHC03=碳酸氫鈉NaN3=疊氮化鈉NaSMe=甲基硫醇鈉NaS04=硫酸鈉nBuOH=正丁醇=納克rim=納米nM=納摩爾濃度Pd(PPh3)4=四-(三苯基膦)-鈀PEG=聚乙二醇pM=皮摩爾濃度PO=經口PPh3或Ph3P=三苯基膦Ra-Ni=雷尼鎳soa2=亞硫酰氯TEA=三乙胺TSC=檸檬酸三鈉通用方法以下合成反應流程僅說明一些可合成本發明的化合物的方法，且可對這些合成反應流程進行各種修改且所屬領域技術人員參考本申請案中所含的揭示內容將清楚這些修改。流程I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>流程I表示制備具有式I-4的化合物的通用合成方法。根據流程I，醇I-l經由三步驟程序轉化成胺1-2:(1)諸如用亞硫酰氯鹵化，(2)用諸如疊氮化鈉的疊氮化物置換齒化物，和(3)通過催化氫化還原疊氮化物以形成胺1-2。隨后，諸如使用如BOP的偶聯試劑，使胺I-2與酸Z-COOH經由常規酰胺形成方法偶聯以形成化合物I-3，其中Z如本文所定義。諸如在堿性條件下(諸如使用K2C03)且在存在8-羥基喹啉和Cul的情況下，將化合物I-3的碘基用相應RS部分置換而提供所需化合物I-4，其中W如本文所定義。化合物I-4的某些RS部分可經歷進一步修飾。舉例來說，實例6的硫基可經氧化以形成相應的亞砜和砜類似物。化合物1-1可使用以下流程1或流程2獲得。流程II具有式n-7的化合物可根據流程n制備。經由三步驟程序將(i/z-咪唑-4-基)甲醇n-i轉化成(lH-咪唑-4-基)甲胺n-2且使用與上文所述類似的條件使其與z-cooh偶聯以形成化合物11-3。同時，諸如在堿性條件下(諸如使用K2C03)且在存在8-羥基喹啉和CuI的情況下，將2-氟-l，4-二碘苯的4-碘基用R、H選擇性置換而提供化合物II-5。隨后，在類似條件下用化合物II-3置換第二碘基產生化合物11-6。化合物II-6也可經由如以下流程4例示的線性途徑制備。用R、H置換氟基產生所需產物II-7，其中尺4如本文所定義。實例15-氯-N-((1-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(10)流程1表示合成化合物10的合成方法。流程2表示合成化合物1-1的替代性方法。流程l52<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>步驟1:將1，4-二碘苯1-1(4.00g,12.1mmol)、4-(羥基甲基)咪唑II-l(1.20g，12.2mmo1)、8-羥基喹啉(0.176g，1.21mmol)和K2C03U.69g，12.2mmo1)于DMSO(12mL)中的混合物脫氣，隨后饋入Cul(0.230g，1.21mmo1)。在130。C下，將混合物于密封管中加熱整夜。加入水和EtOAc。過濾混合物。將有機層分離，隨后施加于硅膠柱，以CH2C!2中的0-5呢MeOH洗脫硅膠柱以得到4-羥基甲基l-(4-碘苯基)咪唑1-1(0.810g)。MS301.2(M+H)。步驟2:將化合物4-羥基甲基1-(4-碘苯基)咪唑1-1(0.810g，2.70mmo1)溶解于SOCl2(6mL)中。將溶液在室溫下攪拌15分鐘。隨后，將其在真空中濃縮。使殘余物在EtOAc與5免NaHC03水溶液之間分溶。將有機層分離，經由Na2S04干燥，在真空中濃縮以得到呈固體狀的4-氯甲基1-(4-碘苯基)咪唑1-3(0.780g)。MS318.9和320.9(M+H，Cl圖案)。步驟3:將化合物4-氯甲基l-(4-碘苯基)咪唑1-3(0.780g，2.45mmol)溶解于DMF(10mL)中。將NaN3(0.520g，8.00mmol)加入到溶液中。在室溫下攪拌整夜后，加入水和EtOAc。將有機層分離，經由Na2S04干燥，在真空中濃縮以得到呈固體狀的4-疊氮基甲基l-(4-碘苯基)咪唑1-4(0.725g)。MS326.0(M+H)。步驟4:在氣球H2下，使4-疊氮基甲基l-(4-碘苯基)咪唑1-4(0.725g,2.23mmol)溶液經由MeOH(12mL)中的Ra-Ni(50%水性漿料，300mg)氫化達3小時。將混合物經由硅藻土(CELITE)過濾。將濾液在真空中濃縮以得到呈固體狀的4-氨基甲基1-(4-碘苯基)咪唑I-2(0.603g)。MS300.0(M+H)。步驟5:將BOP(1.03g，2.33mmo1)加入到5-氯噻吩-2-甲酸1-5(0.346g，2.13mmol)、以上制備的4-氨基甲基l-(4-碘苯基)咪唑1-2(0.578g，1.93mmo1)和TEA(0.670mL，4.82mmo1)于DMF(10mL)中的混合物中。隨后，將混合物在室溫下攪拌整夜。加入水和EtOAc。將有機層分離，用5呢NaHC03洗滌，經由*2504干燥，在真空中濃縮以得到呈固體狀的5-氯-N-((l-(4-碘苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺1-6(0.832g)，發現其足夠純凈而可用于后續反應。MS443.9和445.9(M+H，C1圖案)。步驟6:將以上制備的5-氯-N-((l-(4-碘苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺1-6(0.270g，0.609mmol)、2-羥基吡啶1-7(0.115g，1.21mmol)、8-羥基喹啉(0.041g,0.283mmol)和K2C03(0.333g，2.41mmol)于DMSO(2mL)中的混合物脫氣，隨后饋入Cul(0.058g，0.305mmol)。在130'C下，將混合物于密封管中加熱整夜。隨后，通過HPLC純化混合物以得到標題化合物10(0.080g)。MS411.0和413.0(M+H,Cl圖案)；！HNMR(DMSO-A，400MHz)59.27(m，2H)，8.08(s,1H),7.87(d,2H)，7.69(d，1H),7.65(m，3H)，7.51(m，IH)，7.19(d，IH)，6.49(d，IH)，6.34(dd，IH)，4.52(d，2H)。實例25-氯-N-((l-(4-(3-氧代嗎啉基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(11)用己烷洗滌燒瓶中的NaH(60%,3.2g,80mmol)。將乙醇胺(4.4mL，73mmol)于二噁烷(40mL)中的溶液加入到在冰浴中冷卻的燒瓶中。在回流下，將混合物加熱10分鐘直至無H2氣體析出為止。隨后，使稠漿料在冰浴中冷卻且加入氯乙酸乙酯(8.9g，73mmol)于二噁烷(15mL)中的溶液。將反應混合物在回流下加熱1小時。隨后將其過濾。將濾液在真空中濃縮以得到油狀物，將其通過短硅膠柱用EtOAc/MeOH(95/5)洗脫來純化以得到呈白色固體狀的3-嗎啉酮(1.9g)。將實例1中制備的5-氯-N-((l-(4-碘苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺1-6(33mg，0.074mmol)、以上制備的3-嗎啉酮(22mg，0.218mmol)、8-羥基喹啉(7mg，0.04Smmo1)和K2C03(30mg，0,217mmol)于DMSO(0.5mL)中的混合物脫氣，隨后饋入CuI(14mg，0.073mmol)。在130。C下，將混合物于密封管中加熱整夜。隨后，通過HPLC純化混合物以得到標題化合物(3mg)。MS417.0和419.0(M+H,Cl圖案)。實例35-氯-N-((l-(4-(2-氧代吡嗪-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(12)在室溫下，將乙二醛(H20中40%，1.5mL,13.1mmol)加入到鹽酸甘氨酰胺(1.10g,lO.Ommol)于5NNaOH(6mL)中的溶液中。將溶液在室溫下攪拌整夜。用nBuOH自水溶液中萃取產物且將nBuOH萃取物在真空中濃縮以得到呈白色固體狀的2-羥基吡嗪(0.20g)。將實例1中制備的5-氯-N-((l-(4-碘苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺1-6(100mg，0.23mmo1)、以上制備的2-羥基吡嗪(43mg，0.45mmol)、8-羥基喹啉(15mg，O.lOmmol)禾QK2CCb(123mg,0.89mmo1)于DMSO(lmL)中的混合物脫氣，隨后饋入CuI(21mg，O.llmmol)。在13(TC下，將混合物于密封管中加熱整夜。隨后，通過HPLC純化混合物以得到標題化合物U5mg)。MS412.0和414,0(M+H，C1圖案)。5-氯-N-((1-(4-(6-氧代噠嗪-l(6H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(13)將實例1中制備的5-氯-N-((l-(4-碘苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺1-6(100mg，0.23mmo1)、3-羥基噠嗪(43mg，0.45mmol)、8-羥基喹啉(15mg，O.lOmmol)禾口K2C03(123mg，0.89mmo1)于DMSO(lmL)中的混合物脫氣，隨后饋入Cul(19mg，O.lOmmol)。在13(TC下，將混合物于密封管中加熱整夜。隨后，通過HPLC純化混合物以得到標題化合物(15mg)。MS412.0和414.0(M+H，C1圖案)。實例4實例5565-氯-N-((l-(4-(6-甲基-2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(14)將5-氯-N-((l-(4-碘苯基HH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺1-6(100mg，0.22mmol)、2-羥基-6-甲基吡啶(60mg,0.55mmol)、8-羥基喹啉(20mg，0.14mmo1)和K2C03(140mg，1.01mmol)于DMSO(3mL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(28mg，0.15mmol)。在13(TC下，將混合物于密封管中加熱整夜。隨后，通過HPLC純化混合物以得到標題化合物(4mg)。MS425.1和427.1(M+H，CI圖案)。5-氯-N-((l-(4-(3-氧代硫代嗎啉基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(15)將實例i中制備的5-氯-N-((l-(4-碘苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺l-6(230mg，0.518mmol)、3-硫代嗎啉酮(121mg，1.03mmol)、1,2-反-二氨基環己烷(26pL，0.21mmo1)禾QK3P04(220mg，1,04mmo1)于二噁烷(2mL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(40mg，0.21mmo1)。在ll(TC下，將混合物于密封管中加熱整夜。隨后，將其通過HPLC純化以得到標題化合物(58mg)。MS433.1和435.0(M+H，Cl圖案)。5-氯-N-((l-(4-(l,l-二氧代-3-氧代硫代嗎啉基)苯基HH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(16)和5-氯-N-((l-(4-(1，3-二氧代硫代嗎啉基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(17)實例6實例757在室溫下，將mCPBA(38mg，70%-77%，0.15mmol)加入到實例6中制備的5-氯-N-((i-(4-(3-氧代硫代嗎啉基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(56mg，0.13mmol)于丙酮(3mL)中的溶液中。將其在室溫下攪拌1小時。HPLC顯示形成比率為2:1的砜和亞砜。將溶液在真空中濃縮且通過HPLC純化殘余物以得到砜(6mg)和亞砜(3mg)。對于砜為MS465.0和467.0(M+H,Cl圖案)且對于亞砜為449.1和451.0(M+H，Cl圖案)。5-氯-N-((l-(4-(2-氧代-四氫嘧啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(18)將實例i中制備的5-氯-N-((l-(4-碘苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺1-6(80mg,0.18mmo1)、四氫-2-嘧啶酮(54mg，0.54mmo1)、1,2-反-二氨基環己烷(13(jL，O.llmmol)禾卩K3P04(100mg，0.47mmol)于二噁烷(lmL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(20mg，O.llmmol)。在ll(TC下，將混合物于密封管中加熱整夜。隨后'將其通過HPLC純化以得到標題化合物(4mg)。MS416.1和418.1(M+H,C1圖案)。5-氯-N-((l-(4-(2-氧代咪唑烷-l-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(19)將實例i中制備的5-氯-N-((1-(4-碘苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺1-6(80實例8實例9mg，O.18mmol)、乙烯脲(40mg，0.47tnmo1)、1，2-反-二氨基環己烷(15|aL，0.12mmol)禾口K2C03(100mg，0.72mmol)于DMSO(1mL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(20mg，0.11mmol)。在11(TC下，將混合物于密封管中加熱整夜。隨后，將其通過HPLC純化以得到標題化合物(5mg)。MS402.1和404.1(M+H,Cl圖案)。實例105-氯-N-((l-(4-(2，5-二氧代哌嗪-l-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(20)將實例1中制備的5-氯-N-((l-(4-碘苯基HH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺1-6(80mg，0.18mmol)、甘氨酸酐(40mg，0.35mmol)、1，2-反-二氨基環己烷(30|nL，0.24mmol)禾口K2C03(100mg，0.72mmol)于DMSO(1mL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(20mg，0.11mmol)。在ll(TC下，將混合物于密封管中加熱整夜。隨后，將其通過HPLC純化以得到標題化合物(10mg)。MS430.1和432.1(M+H，C1圖案)。實例115-氯-N-((l-(2-氟-4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(21)流程359<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>將2，5-二碘氟苯II-4(2.00g，5.75mmol)、2畫羥基吡啶1-7(0.546g，5.75mmol)、8-羥基喹啉(0.083g，0.57mmol)禾卩K2C03(l.OOg，7.25mmol)于DMSO(10mL)中的混合物脫氣，隨后饋入Cul(0.109g，0.57mmol)。在13(TC下，將混合物于密封管中加熱整夜。加入水和EtOAc。過濾混合物。將有機層分離，隨后施加于硅膠柱，以己烷中的0-70%EtOAc洗脫硅膠柱以得到l-碘-2-氟-4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯3-2(0.820g)。MS315.8(M+H)。將SOCl2(5mL)加入到4-羥基甲基咪唑II-l(1.09g，11.1mmol)于CH3CN(12mL)中的懸浮液中。在室溫下攪拌30分鐘后，懸浮液變得澄清。再攪拌2小時后，將溶液在真空中濃縮以得到固體，隨后將其溶解于DMF(15mL)中。將NaN3(2.16g,33.2mmol)加入到溶液中。在室溫下將混合物攪拌整夜后，加入水和EtOAc，隨后再加入5呢NaHC03水溶液。將有機層分離，經由Na2S04干燥，在真空中濃縮以得到呈固體狀的4-疊氮基甲基咪唑(0.759g)。MS124.1(M+H)。在H2氣球下，使以上制備的4-疊氮基甲基咪唑(0.759g，6.17mmol)和Ra-Ni(H20中的50%漿料，900mg)于MeOH(15mL)中的混合物氫化整夜。隨后，將混合物經由硅藻土過濾。將濾液在真空中濃縮以得到4-氨基甲基咪唑II-2(0.604g)。將BOP(3.30g，7.45mmo1)加入到5-氯噻吩-2-甲酸1-5(1.10g，6.76mmol)禾口TEA(2.0mL,14.4mmol)于DMF(12mL)中的溶液中。混合5分鐘后，將溶液加入到圓底燒瓶中的以上制備的化合物4-氨基甲基咪唑II-2(0.604g，6.22mmol)中。隨后，將混合物在室溫下攪拌整夜。將其通過HPLC純化以得到5-氯-N-((lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺3-l(1.52g)。MS242.0和244,0(M+H，C1圖案)。將以上制備的5-氯-N-((lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺3-1(0.940g，2.64mmol)、以上制備的l-碘-2-氟-4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯3-2(0.820g，2.60mmo1)、8-羥基喹啉(0.066g，0.45mmol)和K2C03(0.630g，4.56mmol)于DMSO(8mL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(0.090g，0.47mmo1)。在130。C下，將混合物于密封管中加熱整夜。隨后，將其通過HPLC純化以得到標題化合物(0.480g)。MS429.0和431.0(M+H，Cl圖案)。或者，如流程4中所示，在存在8-羥基喹啉和K2C03的情況下于DMSO中，用4-羥基甲基咪唑II-l處理如上制備的l-碘-2-氟-4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯3-2。將所得混合物脫氣，隨后饋入CuI以得到4-羥基甲基-(2-氟-4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)咪唑4-l。用亞硫酰氯處理化合物4-1以得到4-氯甲基-(2-氟-4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)咪唑，隨后將其用NaN3處理以得到4-疊氮基甲基-(2-氟-4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)咪唑4-2。用Ph3P還原疊氮化物4-2以得到4-氨基甲基-(2-氟-4-(2-氧代吡啶-I(2H)-基)苯基)61咪唑4-3。隨后，用5-氯噻吩-2-甲酸1-5處理化合物4-3以得到標題化合物21。實例12S-氯-N-((l-P-(甲基磺酰基)-4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(22)和5-氯-N-((l-(2-(甲基亞磺酰基)-4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(23)在8CTC下,將實例11中制備的5-氯-N-((l-(2-氟-4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑—4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺21(96mg，0.22mmo1)和NaSMe(68mg，0.97mmol)于DMSO(2mL)中的溶液加熱1小時。通過HPLC純化混合物以得到5-氯-N-((l-(2-(甲基硫基)-4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-m-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(16mg)。MS457.0和459.0(M+H，Cl圖案)。將mCPBA(70%,12mg,0.049mmol)加入到以上制備的5-氯-N-((l-(2-(甲基硫基)-4—(2-氧代吡P定-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(16mg，0.035mmol)于丙酮(lmL)中的溶液中。在室溫下攪拌30分鐘后，通過HPLC純化混合物以得到亞砜(5mg)和砜(3mg)。對于亞砜為MS473,0和475.0和475.0(M+H'Cl圖案)且對于砜為489.0和491.0(M+H,Cl圖案)。5-氯-N-((l-(4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)-2-硫代嗎啉基苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(24)實例13在150。C下，將實例11中制備的5-氯-N-((1-(2-氟-4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-62咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(70mg，0.16mmol)和硫代嗎啉(1mL)于DMSO(lmL)中的溶液加熱3天。通過HPLC純化混合物以得到標題化合物(25mg)。MS512.0和514.0(M+H,Cl圖案)。實例145-氯-N-((l-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-(l，l-二氧代-硫代嗎啉-4-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(25)將mCPBA(70%，32mg，0.13mmol)加入到實例13中制備的5-氯-N-((l-(4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)-2-硫代嗎啉基苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(22mg,O.O"mmol)于丙酮(2mL)中的溶液中。在室溫下攪拌2小時后，通過HPLC純化混合物以得到標題化合物(8mg)。MS544.1和546.1(M+H，Cl圖案)。實例155-氯-N-((l-(2-(3-氧代哌嗪-l畫基)-4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(26)在15(TC下，將實例11中制備的5-氯-N-((l-(2-氟-4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(70mg，0.16mmo1)和2-氧代哌嗪(565mg，5.65mmo1)于DMSO(1mL)中的溶液加熱2天。通過HPLC純化混合物以得到標題化合物(14mg)。MS509.0和511.0(M+H,Cl圖案)。實例165-氯-N-((l-(2-(2-羥基乙基氨基)-4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(27)在15(TC下，將實例11中制備的5-氯-N-((l-(2-氟-4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(75mg，0.17mmol)和乙醇胺(1.5mL)于DMSO(1mL)中的溶液在密封管中加熱整夜。通過HPLC純化混合物以得到標題化合物(13mg)。MS470,0和472.0(M+H，Cl圖案)。實例175-氯-N-((l-(2-羥基-4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(28).〇OH0在13(TC下，將實例11中制備的5-氯-N-((l-(2-氟-4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基HH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(80mg，0.19mmo1)和5NNaOH水溶液(0.5mL,2.5mmol)于DMSO(2mL)中的溶液在密封管中加熱整夜。通過HPLC純化混合物以得到標題化合物(5mg)。MS427.0和429.0(M+H,Cl圖案)。實例185-氯-N-((l-(2-甲氧基羰基-4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(29)小心地將SOCl2(0.50mL，6.85mmol)加入到在冰浴中冷卻的2，5-二碘苯甲酸(1.00g，2.67mmo1)于無水MeOH(15mL)中的溶液中(放熱反應)。加入后，在回流下將溶液加熱整夜。隨后，將其在真空中濃縮以得到2，5-二碘苯甲酸甲酯(1.04g)。將以上制備的2,5-二碘苯甲酸甲酯(1.04g，2,67mmo1)、2-羥基吡癥1-7(0.254g，2.67mmo1)、8-羥基喹啉(0.077g，0.53mmo1)和K3P04(1.13g,5.33mmol)于二噁烷(8mL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(0.101g，0.53mmo1)。在130。C下，將混合物于密封管中加熱整夜。隨后，將其通過HPLC純化以得到2-碘-5-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯甲酸(0.220g)。MS342.0(M+H)。將以上制備的2-碘-5-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯甲酸(220mg，0.65mmol)、4-羥基甲基咪唑II-1(126mg,1.29mmo1)、8-羥基喹啉(19mg，0.13mmol)禾卩K2C03(290mg，2.10mmo1)于DMSO(2mL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(25mg，0.13mmol)。在13(TC下，將混合物于密封管中加熱整夜。隨后，將其通過HPLC純化以得到2-(4-(羥基甲基)-lH-咪唑-l-基)-5-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯甲酸(92mg)。MS312.1(M+H)。在室溫下，將(三甲基硅垸基)重氮甲烷(乙醚中2M，0.30mL，0.60mmo1)加入到以上制備的2-(4-(羥基甲基)-lH-咪唑-l-基)-5-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯甲酸(92mg，0.30mmol)于MeOH(4mL)和二噁烷(2mL)中的溶液中。在室溫下將混合物攪拌整夜后，再加入(三甲基硅烷基)重氮甲垸(乙醚中2M，0.40mL，0.80mmo1)。再攪拌1天后，將溶液在真空中濃縮得到殘余物。將殘余物溶解于SOCl2(4mL)中。在室溫下將溶液攪拌20分鐘后，將其在真空中濃縮得到殘余物，隨后將殘余物溶解于DMF(3mL)中。將NaN3(65mg，1.0mmol)加入到溶液中。在室溫下將混合物攪拌2小時后，加入水和EtOAc，隨后加入5呢NaHC03水溶液。將有機層分離，經由漁2504千燥，在真空中濃縮以得到2-(4-(疊氮基甲基HH-咪唑-l-基)-5-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯甲酸甲酯(25mg)。MS351.1(M+H)。將Ph3P(64mg，0.24mmol)加入到以上制備的2-(4-(疊氮基甲基)-lH-咪唑-l-基)-5-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯甲酸甲酯(25mg，0.071mmol)于THF(lmL)和H20(0.025mL，1.4mmo1)中的溶液中。在室溫下攪拌整夜后，將混合物在真空中濃縮以得到呈粗混合物形式的2-(4-(氨基甲基)-lH-咪唑-l-基)-5-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酸甲酯，隨后將其用于后續轉化。MS325.1(M+H)。將BOP(142mg，0.32mmo1)加入到5-氯噻吩-2-甲酸1-5(40mg，0.25mmol)和65TEA(0.068mL,0.49mmol)于DMF(2mL)中的溶液中。混合5分鐘后，將溶液加入到以上制備的2-(4-(氨基甲基)-lH-咪唑-l-基)-5-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯甲酸甲酯樣品中。隨后將混合物在室溫下攪拌1小時，此后將其通過HPLC純化以得到標題化合物(4mg)。MS469.0和471.0(M+H，Cl圖案)。5-氯-N-((l-(4-(2-硫代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(30)將1，4-二碘苯1-1(2.00g，6.06mmo1)、2-羥基吡啶1-7(0.576g，6.06mmo1)、8-羥基喹啉(0.088g，0.61mmo1)禾QK2C03(0.870g，6.30mmol)于DMSO(8mL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(0.115g，0.61mmol)。在130。C下，將混合物于密封管中加熱整夜。加入水和EtOAc。將混合物經由硅藻土過濾。將有機層分離，隨后施加于硅膠柱，以己烷中的0-70%EtOAc洗脫硅膠柱以得到呈固體狀的1-(4-碘苯基)吡啶-2(1H)陽酮(0.760g)。MS298,0(M+H)。在80'C下，將以上制備的l-(4-碘苯基)卩比啶-2(lH)-酮(0.760g，2.56mmol)、NaHC03(2.15g，25.6mmol)和P2S5(2.27g，10.2mmol)于二噁烷(20mL)中的混合物加熱整夜。冷卻至室溫后，加入水和CH2C12。將有機層分離，用鹽水洗滌，經由Na2S04干燥，在真空中濃縮以得到呈固體狀的l-(4-碘苯基)吡啶-2(lH)-硫酮(0.752g)。MS313.8(M+H)。將以上制備的1-(4-碘苯基)吡啶-2(1H)-硫酮(65mg，0.21mmol)、實例11中制備的5-氯-N-((lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺3-1(65mg，0.18mmo1)、8-羥基喹啉(10mg，0.069mmol)和K2C03(75mg，0.54mmol)于DMSO(2mL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(27mg，0.14mmo1)。在130。C下，將混合物于密封管中加熱整夜。隨后，將其通過HPLC純化以得到標題化合物(15mg)。MS427.0和429.0(M+H,CI圖案)。N-((1—(4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(31)實例19實例2066將BOP(280mg，0.633mmol)加入到卩引哚-6-甲酸(85mg，0.528mmol)、實例1中制備的4-氨基甲基l-(4-碘苯基)咪唑1-2(136mg，0.455mmol)和TEA(0.150mL，1.08mmol)于DMF(4mL)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌整夜后，加入水和EtOAc。將有機層分離，用5呢NaHC03水溶液洗滌，經由Na2S04干燥，在真空中濃縮以得到呈粗樣品形式的N-((l-(4-碘苯基)-lH-咪哇-4-基)甲基)-lH-吲哚-6-甲酰胺，其未經進一步純化即用于后續反應。MS443.0(M+H)。將以上制備的N-((l-(4-碘苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)-lH-吲哚-6-甲酰胺、2-羥基吡啶l-7(130mg，1.37mmol)、8-羥基喹啉(30mg，0.21mmol)和K2C03(246mg，1.78mmol)于DMSO(2mL)中的混合物脫氣，隨后饋入Cul(43mg，0.23mmo1)。在130。C下，將混合物于密封管中加熱整夜。隨后，將其通過HPLC純化以得到標題化合物(50mg)。MS410.1(M+H)。5-乙炔基-N-((1-(4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(32)在8(TC下，將5-溴-噻吩-2-甲酸乙酯(500mg，2.13mmol)、三甲基硅烷基乙炔(0.445mL，3.2mmoI)、Pd(PPh3)4(15mg)和CulU0mg)于二異丙胺(10mL)中的混合物加熱2小時。冷卻至室溫后，將混合物經由硅藻土過濾且將濾液傾入水中。用EtOAc萃取產物。將EtOAc溶液用鹽水洗滌，經由MgS04干燥，在真空中濃縮以得到5-(2-三甲基硅烷基-乙炔-1-基)-噻吩-2-甲酸乙酯(529mg)。MS253(M+H)。將1NLiOH水溶液(7.0mL，7.0mmol)加入到以上制備的5-(2-三甲基硅烷基-乙炔-l-基)-噻吩-2-甲酸乙酯(529mg，2.10mmo1)于THF(20mL)中的溶液中。將混合物在4(TC下攪拌整夜后，將其傾入水中。將水溶液用1NHCl酸化至pH1。用EtOAc實例21萃取產物。將EtOAc溶液用鹽水洗滌，經由MgS04干燥，在真空中濃縮以得到5-乙炔基-噻吩-2-甲酸(316mg)。MS153(M+H)。將實例19中制備的l-(4-碘苯基)吡啶-2(lH)-酮(1.00g，3.37mmol)、4-羥基甲基咪唑II-1(0.330g,3.37mmo1)、8-羥基喹啉(0.073g,0.50mmo1)和K2C03(l,OOg，7.25mmol)于DMSO(7mL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(0.100g，0.52mmol)。在13(TC下，將混合物于密封管中加熱整夜。加入水和EtOAc。將混合物經由硅藻土過濾。將有機層分離，經由Na2S04干燥，在真空中濃縮。通過HPLC純化殘余物以得到1-(4-(4-(羥基甲基)-lH-咪唑-l-基)苯基)吡啶-2(lH)-酮(335mg)。MS268(M+H)。將SOCl2(5.0mL)加入到以上制備的l-(4-(4-(羥基甲基)-lH-咪唑-l-基)苯基)P比啶-2(lH)-酮(335mg,1.25mmol)于CH3CN(20mL)中的懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌2小時后，將其在真空中濃縮。隨后，將殘余物溶解于DMF(20mL)中。將NaN3(244mg，3.75mmol)加入到溶液中。將混合物在室溫下攪拌整夜后，加入水和EtOAc。將有機層分離，用5%NaHC03水溶液洗滌，經由Na2S04干燥，在真空中濃縮以得到1-(4-(4-(疊氮基甲基)-lH-咪唑-l-基)苯基)吡啶-2(lH)-酮(203mg)。MS293(M+H)。將SnCl22H20(343mg，1.52mmol)加入到以上制備的1-(4-(4-(疊氮基甲基)-lH-咪唑-l誦基)苯基)吡啶-2(lH)-酮(203mg，0,695mmol)于MeOH(6mL)和EtOAc(6mL)中的溶液中。將混合物加熱至回流達1小時后，將其在真空中濃縮。通過HPLC純化殘余物以得到1-(4-(4-(氨基甲基)-lH-咪唑-l-基)苯基)吡啶-2(lH)-酮(145mg)。MS267(M+H)。將HATU(228mg，0.60mmol)加入到5-乙炔基-噻吩-2-甲酸(83mg,0.54mmoD禾口TEA(0.15mL，1.1mmol)于DMF(4mL)中的溶液中。在室溫下攪拌30分鐘后，加入以上制備的1-(4-(4-(氨基甲基)-lH-咪唑-l-基)苯基)吡啶-2(lH)-酮(145mg，0.54mmol)和TEA(0.15mL，1.1mmol)于DMF(8mL)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌整夜。隨后，將其通過HPLC純化以得到標題化合物(65mg)。MS401(M+H)。實例22(E)-5-氯-N-((l-(4-(2-(氰基亞氨基)吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(33)將CH31(0.50mL,8.0mmol)加入到l-(4-碘苯基)吡啶-2(lH)-硫酮(180mg，0.575mmol)于CH3CN(15mL)中的溶液中。在室溫下攪拌整夜后，將混合物在真空中濃縮得到固體。將固體溶解于CH3CN(5mL)中。將氰胺(200mg,4.76mmol)和單水合肼(0.100mL,2.06mmo1)加入到溶液中。在室溫下攪拌2小時后，通過HPLC純化混合物以得到(E)-(l-(4-碘苯基)亞吡啶-2(1H)-基)氰胺(25mg)。將(E)-(1-(4-碘苯基)亞吡啶-2(lH)-基)氰胺(25mg，0.078mmol)、5-氯-N-((lH-咪唑匿4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺3曙1(65mg，0.18mmo1)、8-羥基喹啉(10mg，0.069mmol)禾口K2C03(75mg,0.54mmo1)于DMSO(lmL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(15mg，0.079mmol)。在130'C下，將混合物于密封管中加熱整夜。隨后，將其通過HPLC純化以得到標題化合物(10mg)。MS435.1和437.0(M+H,C1圖案)。(E)-5-氯-N-((1-(4-(2-(甲基亞氨基)吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(34)將CH31(0.25mL，4.0mmol)加入到l-(4-碘苯基)吡啶-2(lH)-硫酮(98mg,0.31mmol)于CH3CN(5mL)中的溶液中。在室溫下攪拌整夜后，將混合物在真空中濃縮得到固體。將固體溶解于MeOH(7mL)中。將CH3NH2(THF中2M,0.80mL，1.6mmol)加入到溶液中。在室溫下攪拌整夜后，通過HPLC純化混合物以得到(E)-N-(l-(4-碘苯基)亞吡啶-2(lH)-基)甲胺(59mg)。將(E)-N-(l-(4-碘苯基)亞吡啶-2(lH)-基)甲胺(59mg，0.14mmol)、5-氯-N-((lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺3-1(63mg，0.18mmol)、8-羥基喹啉(10mg，0.069mmol)和K2C03(100mg，0.72mmol)于DMSO(1mL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入實例2369Cul(15mg，0.079mmol)。在13(TC下，將混合物于密封管中加熱整夜。隨后，將其通過HPLC純化以得到標題化合物(15mg)。MS424.1和426.1(M+H，Cl圖案)。(E)-5-氯-N-((l-(4-(2-(4-甲氧基苯基亞氨基)吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(35)將CH31(0.40mL，6.4mmo1)加入到l-(4-碘苯基)吡啶-2(lH)-硫酮(192mg，0.61mmol)于CHgCN(5mL)中的溶液中。在室溫下攪拌整夜后，將混合物在真空中濃縮得到固體。將固體溶解于DMF(3mL)中。將對茴香胺(317mg，2.6mmo1)加入到溶液中。在IO(TC下攪拌整夜后，通過HPLC純化混合物以得到(E)-N-(l-(4-碘苯基)亞吡啶-2(1H)-基)-4-甲氧基苯胺(90mg)。將(E)-N-(l-(4-碘苯基)亞吡啶-2(1H)-基)-4-甲氧基苯胺(卯mg，0.17mmol)、5-氯-N-((lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺3-1(62mg，(U7mmo1)、8-羥基喹啉(14mg，0.096mmol)禾nK2C03(100mg,0.72mmol)于DMSO(2mL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(20mg，O.lOmmol)。在13(TC下，將混合物于密封管中加熱整夜。隨后，將其通過HPLC純化以得到標題化合物(25mg)。MS516.0和518.1(M+H，Cl圖案)。(E)-N-((l-(4-(2-(乙酰基亞氨基)吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺(36)將CH31(0.80mL，12,8mmo1)加入到l-(4-碘苯基)吡啶-2(lH)-硫酮(384mg，1.23實例24實例2570mmol)于CH3CN(10mL)中的溶液中。在室溫下攪拌整夜后，將混合物在真空中濃縮得到固體。將固體溶解于DMF(6mL)中。將MeOH中的NH3(7N，3.0mL，21.0mmo1)和三乙胺(1.5mL,10.8mmo1)加入到溶液中。在室溫下攪拌整夜后，通過HPLC純化混合物以得到固體。將固體溶解于吡啶(3mL)和CH2Cl2(3mL)中。將乙酰氯(0.200mL，2.8mmol)加入到溶液中。在室溫下攪拌整夜后，通過HPLC純化混合物以得到(E)-N-(l-(4-碘苯基)亞吡啶-2(lH)-基)乙酰胺(120mg)。將(E)-N-(l-(4-碘苯基)亞吡啶-2(lH)-基)乙酰胺(120mg，0.27mmo1)、5-氯-N-((lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺3-1(109mg，0.30mmol)、8-羥基喹啉(15mg，0.10mmol)和K2C03(100mg，0.72mmol)于DMSO(2mL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(24mg，0,12mmo1)。在130'C下，將混合物于密封管中加熱5小時。隨后，將其通過HPLC純化以得到標題化合物(8mg)。MS452.0和454.0(M+H，Cl圖案)。4-氯-l-甲基-N-((l-(4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)-lH-吡咯-2-甲酰胺(37)將1,4-二碘苯1-1(4.00g，12.1mmol)、2-羥基吡啶1-7(1,15g，12.1mmol)、8-羥基喹啉(176mg，1.21mmo1)禾卩K2C03(1.74g，12.6mmo1)于DMSO(16mL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(230mg，1.21mmol)。在130'C下，將混合物于密封管中加熱整夜。冷卻至室溫后，加入H20和EtOAc。將其經由硅藻土過濾。將有機相分離，經由Na2S04干燥，在真空中濃縮。將殘余物通過硅膠柱以己垸中的EtOAc(0-70%EtOAc)洗脫來純化以得到l-(4-碘苯基)吡啶-2(lH)-酮(1.30g)。在室溫下，將三甲基硅烷基重氮甲烷(乙醚的2M，5.0mL,lO.Ommol)加入到1-甲基-2-妣咯甲酸(1.03g，8.22mmo1)于MeOH(5mL)和二噁垸(5mL)中的溶液中。在室溫下攪拌1小時后，將混合物在真空中濃縮得到呈揮發性油狀物的1-甲基-2-吡咯甲酸甲酯(1.14g)。在0。C下,將S。2Cl2(0.800mL，9.96mmol)加入到l-甲基-2-口比咯甲酸甲酉旨(1.14g，8.22mmo1)于乙醚(10mL)中的溶液中。在室溫下攪拌15分鐘后，將混合物在真實例26空中濃縮。將殘余物通過硅膠柱以己烷中的5%EtOAc洗脫來純化以得到4-氯-l-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(0.13g)。將含有5-氯-1-甲基-lH-吡咯-2-甲酸甲酯的洗脫份進一步通過HPLC純化以得到5-氯異構物。將1NNaOH水溶液(3mL)加入到4-氯-l-甲基-lH-吡咯-2-甲酸甲酯(130mg，0.75mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中。在室溫下攪拌整夜后，將混合物用1NHC1酸化至pHl-2。用EtOAc萃取產物。將EtOAc相分離，經由Na2S04干燥，在真空中濃縮以得到呈固體狀的4-氯-l-甲基-lH-吡咯-2-甲酸(111mg)。將BOP(217mg，0.49mmol)加入到4-氯-1-甲基-lH-妣咯-2-甲酸(55mg，0.34mmol)和三乙胺(0.100mL，0.72mmo1)于DMF(2mL)中的溶液中。攪拌5分鐘后，加入4-氨基甲基咪唑II-2(100mg，1.03mmol)于DMF(2mL)中的溶液。在室溫下攪拌整夜后，通過HPLC純化混合物以得到N-((lH-咪唑-4-基)甲基)-4-氯-l-甲基-lH-吡咯-2-甲酰胺(81mg)。將N-((lH-咪唑-4-基)甲基)-4-氯-l-甲基-lH-吡咯-2-甲酰胺(81mg，0.23mmol)、l-(4-碘苯基)恥卩定-2(lH)-酮(100mg,O.33mmol)、8-羥基喹啉(15mg，O.lOmmol)和K2C03(193mg，1.40mmo1)于DMSO(2mL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(21mg，0.11mmol)。在130。C下，將混合物于密封管中加熱整夜。隨后，將其通過HPLC純化以得到標題化合物(25mg)。MS408.1和410.1(M+H,C1圖案)。5-氯-l-甲基-N-((1-(4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)-lH-吡咯-2-甲酰胺(38)類似于制備實例26的4-氯-l-甲基-N-((l-(4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)-lH-吡咯-2-甲酰胺來制備標題化合物。MS408.1和410.1(M+H，CI圖案)。實例285-氯-N-((l-(4-(U-二氧代硫代嗎啉基)苯基HH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-甲酰胺(39)實例27將5-氯-N畫((l-(4-碘苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺1-6(56mg，0.10mmo1)、1,4-丁烷磺內酰胺U,4-butanesultam)(52mg，0.38mmol)、8-羥基喹啉(6mg，0,040mmol)禾nK2C03(50mg，0.36mmol)于DMSO(1mL)中的混合物脫氣，隨后饋入Cul(10mg，0.052mmol)。在130'C下，將混合物于密封管中加熱整夜。隨后，通過HPLC純化混合物以得到標題化合物(10mg)。MS451.1和453.1(M+H，C1圖案)。5-氯-N-((l-(3-氟-4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(40)將2，5-二碘氟苯II-4(2.50g,7.18mmo1)、4-羥基甲基咪唑鹽酸鹽(0.967g，7.18mmol)、8-羥基喹啉(0.104g，0.717mmol)禾口K2C03(2.00g，14.5mmol)于DMSO(12mL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(0.136g，0.716mmol)。在13(TC下，將混合物于密封管中加熱整夜。冷卻至室溫后，加入H20和EtOAc。將其經由硅藻土過濾。將有機相分離，經由Na2S04干燥，在真空中濃縮。將殘余物通過硅膠柱以CH2C12中的MeOH(0-5%MeOH)洗脫來純化以得到(1-(3-氟-4-碘苯基)-lH-咪唑-4-基)甲醇(0.39g)。將S0C12(2.5mL)加入到(l-(3-氟-4-碘苯基)-lH-咪唑-4-基)甲醇(0.39g，1.23mmol)于CH3CN(7mL)中的懸浮液中。加入后，懸浮液變得澄清。隨后，將其在真空中濃縮。將殘余物溶解于DMF(7mL)中，加入NaN3(0.32g，4.92mmol)。將混合物在室溫下攪拌整夜。加入H20和EtOAc。將有機相分離，用5呢NaHC03洗滌，經由Na2S04干燥，在真空中濃縮。將殘余物溶解于MeOH(6mL)中，加入Ra-Ni(1120中的50%漿料，~200mg)。使混合物在氣球H2下氫化2小時。隨后，將其經由硅藻土過濾。將濾液在真空中濃縮以得到呈固體狀的(l-(3-氟-4-碘苯基)-lH-咪唑-4-基)甲胺(0.268g)。實例2973將BOP(472mg，1.07mmol)加入到5-氯-2-噻吩甲酸1-5(165mg，1.01mmol)和三乙胺(0.300mL，2.16mmo1)于DMF(5mL)中的溶液中。攪拌5分鐘后，加入(1-(3-氟-4-碘苯基)-lH-咪唑-4-基)甲胺(268mg，0,845mmol)于DMF(4mL)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌整夜。加入H20和EtOAc。將有機相分離，用5%NaHC03洗滌，經由Na2S04干燥，在真空中濃縮。通過HPLC純化殘余物以得到5-氯-N-((l-(3-氟4—碘苯基)-lH-咪唑4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(83mg)。將5-氯-N-((l-(3-氟-4-碘苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(83mg，0.14mmol)、2-羥基吡啶l隱7(30mg，0.31mmol)、8-羥基喹啉(10mg，0.069mmol)和K2C03(50mg，0.36mmo1)于DMSO(lmL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(15mg，0.079mmo1)。在13(TC下，將混合物于密封管中加熱4小時。隨后，將其通過HPLC純化以得到標題化合物(8mg)。MS429.0和431.0(M+H,Cl圖案)。5-氯—N-(d—(4—(3-甲氧基-2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(41)將5-氯-N-((l-(4-碘苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺1-6(150mg，0.34讓ol)、3-甲氧基-2-羥基吡啶(85mg，0.68mmol)、8-羥基喹啉(20mg，0.14mmol)和K2C03(100mg,0.72mmol)于DMSO(2mL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(25mg，0.13mmol)。在130。C下，將混合物于密封管中加熱4小時。隨后，通過HPLC純化混合物以得到標題化合物(99mg)。MS441.0和443.0(M+H，Cl圖案)。5-氯-N-((l-(4匿(3-羥基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4陽基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(42)實例30實例3174將BBr3(0.365mL，3.8mmol)加入到5-氯-N-((l-(4-(3-甲氧基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(75mg，0.14mmol)于CH2C12(4mL)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌1小時。將其在真空中濃縮。通過HPLC純化殘余物以得到標題化合物(40mg)。MS427.0和429.0(M+H,Cl圖案)。5-氯-N-((l-(4-(3-氟-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(43)將5-氯-N-((l-(4-碘苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺1-6(66mg，0.15mmol)、3-氟-2-羥基吡啶(46mg,0.40mmo1)、8-羥基喹啉(10mg，0.069mmol)和K2C03(50mg，0.36mmo1)于DMSO(1mL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(15mg,0.079mmol)。在130。C下，將混合物于密封管中加熱整夜。隨后，通過HPLC純化混合物以得到標題化合物(8mg)。MS429.0和431.0(M+H,Cl圖案)。5-氯-N-((l-(4-(3-甲基-2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基HH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(44)將5-氯-N-((l-(4-碘苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺1-6(66mg,0.15mmol)、2-羥基-3-甲基吡啶(45mg，0.41mmol)、8-羥基喹啉(10mg，0.069mmol)和K2C03(50mg，0.36mmo1)于DMSO(lmL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(15mg，0.079mmol)。在130。C下，將混合物于密封管中加熱整夜。隨后，通過HPLC純化混合物以得到標題化合物UOmg)。MS425.0和427.0(M+H,C1圖案)。實例32實例3375實例345-氯-N-((l-(4-(5-甲基-2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(45)將5-氯-N-((1-(4-碘苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺1-6(56mg，0.13mmol)、2-羥基-5-甲基吡卩定(45mg，0.41mmol)、8-羥基喹啉(10mg，0.069mmol)和K2C03(50mg，0.36mmo1)于DMSO(lmL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(15mg，0.079mmo1)。在13(TC下，將混合物于密封管中加熱整夜。隨后，通過HPLC純化混合物以得到標題化合物(8mg)。MS425.0和427.0(M+H，C1圖案)。5陽氯-N-((1-(4-(4-羥基-2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(46)將5-氯-N-((l-(4-碘苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺1-6(66mg，0.15mmol)、2,4-二羥基吡啶(45mg，0.41mmo1)、8-羥基喹啉(10mg，0.069mmol)禾BK2C03(50mg，0.36mmo1)于DMSO(1mL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(15mg，0.079mmol)。在130'C下，將混合物于密封管中加熱整夜。隨后，通過HPLC純化混合物以得到標題化合物(6mg)。MS427.0和429.0(M+H，C1圖案)。5-氯-N-((l-(4-(2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4畫基)甲基)噻吩陽2冒甲酰胺(47)實例35實例36將5-氯-N-((l-(4-碘苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺1-6(66mg，0.15mmol)、尿嘧啶(46mg，0.41mmo1)、8-羥基喹啉(10mg，0.069mmol)禾口K2C03(50mg,0.36mmol)于DMSO(lmL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(15mg，0.079mmol)。在13(TC下，將混合物于密封管中加熱整夜。隨后，通過HPLC純化混合物以得到標題化合物(25mg)。MS428.0和430.0(M+H，Cl圖案)。N-((l-(4-(4-氨基-2-氧代嘧啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺(48)將5-氯-N-((l-(4-碘苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺1-6(66mg，0.15mmol)、胞嘧啶(46mg，0.41mmol)、8-羥基喹啉(10mg，0.069mmol)和K2C03(50mg，0.36mmol)于DMSO(1mL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(15mg，0.079mmol)。在13(TC下，將混合物于密封管中加熱整夜。隨后，通過HPLC純化混合物以得到標題化合物(10mg)。MS427.1和429.1(M+H，Cl圖案)。5-氯-N-((l-(4-(3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-l(2H)-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(49)將5-氯-N-((l-(4-碘苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺1-6(66mg,0.15mmol)、實例37實例38773-甲基尿嘧啶(60mg，0.48mmo1)、8-羥基喹啉(10mg，0.069mmol)和K2C03(60mg，0.43mmol)于DMSO(lmL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(15mg，0.079mmol)。在13(TC下，將混合物于密封管中加熱整夜。隨后，通過HPLC純化混合物以得到標題化合物(15mg)。MS442.2和444.2(M+H,Cl圖案)。實例39^((1-(4-(4-氨基-5-氟-2-氧代嘧啶-1(2印-基)苯基)-111-咪唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺(50)將5-氯-N-((l-(4-碘苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺1-6(80mg，0.18mmol)、5-氟胞嘧啶(60mg，0.46mmo1)、8-羥基喹啉(12mg,0.083mmol)禾BK2C03(60mg，0.43mmol)于DMS0(2mL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(15mg,0.079mmol)。在13(TC下，將混合物于密封管中加熱整夜。隨后，通過HPLC純化混合物以得到標題化合物(15mg)。MS445.2和447.2(M+H，C1圖案)。實例40N-((l-(4-(4-乙酰胺基-2-氧代嘧啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺(51)將5-氯-N-((l-(4-碘苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺1-6(80mg，0.18mmol)、N4-乙酰基胞嘧啶(65mg，0.42mmol)、8-羥基喹啉(12mg，0.083mmol)禾口K2C03(60mg，0.43mmo1)于DMSO(2mL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(15mg，0.079mmo1)。在130。C下，將混合物于密封管中加熱整夜。隨后，通過HPLC純化混合物以得到標題化合物(3mg)。MS469.3和471.2(M+H，C1圖案)。實例41785-氯-N-((l-(4-(2-氧代哌啶-l-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(52)使1-(4-(4-(氨基甲基)-lH-咪唑-l-基)苯基)吡啶-2(lH)-酮鹽酸鹽(60mg,0.20mmo1)和Pd-C(10%，31mg)于MeOH(6mL)中的混合物在氣球H2下氫化整夜。隨后，將其經由硅藻土過濾。將濾液在真空中濃縮以得到l-(4-(4-(氨基甲基)-lH-咪唑-l-基)苯基)哌啶-2-酮(54mg)。將BOPU30mg，0.29mmol)加入到5畫氯-噻吩-2-甲酸1-5(43mg,0.26mmol)和三乙胺(0.200mL，1.43mmo1)于DMF(2mL)中的溶液中。攪拌5分鐘后，將溶液加入到燒瓶中的l-(4-(4-(氨基甲基)-lH-咪唑-l-基)苯基)哌啶-2-酮的固體樣品(54mg，0.18mmo1)中。在室溫下攪拌2小時后，通過HPLC純化混合物以得到標題化合物(45mg)。MS415.1和417.1(M+H，Cl圖案)。實例425-氯-N-((l-(4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)-2-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(53)將2-氟-4-碘苯胺(3.00g,12.6mmol)、2-羥基吡啶1-7(1.20g，12.6mmol)、8-羥基喹啉(0.184g，1.26mmo1)和K2C03(3.49g，25.3mmol)于DMSO(20mL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(0.241g，1.27mmo1)。在130'C下，將混合物于密封管中加熱整夜。冷卻降溫至室溫后，加入H20和nBuOH。將有機相分離，在真空中濃縮以得到呈固體狀的1-(4-氨基-3-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮(2.31g)。將11202(50%水溶液，4.4mL，72mmol)逐滴加入到在0。C下冷卻的三氟乙酸酐(10mL，71mmol)于CH2C12(25mL)中的溶液中。在(TC下攪拌1小時后，逐份加入固體形式的l-(4-氨基-3-氟苯基)吡啶-2(m)-酮樣品(2.31g，11.3mmol)。加入后，將混合物逐漸自O'C移至室溫且將其在室溫下攪拌整夜。在真空中去除溶劑。將H20加入到殘余物中以引起沉淀，收集沉淀且將其在真空中干燥以得到l-(3-氟-4-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮(1.37g)。在室溫下，將1-哌啶乙醇(0.40mL，3.02mmol)和NaH(60%,157mg,3.92mmol)于無水THF(8mL)中的預混合溶液加入到l-(3-氟-4-硝基苯基)P比啶-2(lH)-酮(0.70g，2.99mmol)于無水THF(6mL)中的懸浮液中。加入后，懸浮液變得澄清。將混合物在室溫下攪拌整夜。HPLC顯示反應不完全。再加入l-哌啶乙醇(0.40mL，3.02mmo1)和NaH(60%，157mg，3.92mmol)于無水THF(5mL)中的預混合溶液。攪拌1小時后，反應完成。加入H20和EtOAc。將有機相分離，用5%NaHC03洗滌，經由Na2S04干燥，在真空中濃縮以得到1-(4-硝基-3-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)卩比啶-2(lH)-酮(0.74g)。使1-(4-硝基-3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)卩比啶-2(1H)-酮(0,37g，1.08mmol)和Pd-C(10%，65mg)于含有6NHC1(0.5mL)的MeOH(15mL)中的混合物于帕爾(Parr)振蕩器上在45psiH2下氫化整夜。隨后，將其經由硅藻土過濾。將濾液在真空中濃縮以得到1-(4-氨基-3-(2-(哌啶小基)乙氧基)苯基)吡啶-2(lH)-酮(0,44g)。在0'C下，將NaN02(75mg,1.08mmol)于H20(2mL)中的溶液逐滴加入到1-(4-氨基—3-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)批啶-2(lH)-酮(0.44g，1,08mmo1)于濃HC1(3mL)中的溶液中。在O'C下攪拌30分鐘后，加入H20(2mL)中的Nal(0.76g，5,07mmo1)。在0'C下攪拌30分鐘后，將混合物移至室溫且在室溫下攪拌4小時。將溶液用5NNaOH堿化至pH10-12。將產物用EtOAc萃取，用5%NaHC(V冼滌，經由Na2S04干燥，在真空中濃縮。通過HPLC純化殘余物以得到1-(4-碘-3-(2-(哌啶-l-基)乙氧基)苯基)卩比啶-2(lH)-酮(116mg)。將l-(4-碘-3-(2-(哌淀-l-基)乙氧基)苯基)吡啶-2(lH)-酮(116mg，0.22mmol)、N-((IH-咪唑—4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺3-1(85mg，0.24mmo1)、8-羥基喹啉(14mg,0.10mmol)和K2C03(200mg，1.45mmol)于DMSO(3mL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入CuI(19mg，O.lOmmol)。在13(TC下，將混合物于密封管中加熱整夜。隨后，將其通過HPLC純化以得到標題化合物(10mg)。MS538.2和540.2(M+H，C1圖案)。實例43N-((l-(4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)-lH-吲哚-5-甲酰胺(54)80將BOP(135mg，0.30mmol)加入到n引哚-5-甲酸(40mg，0.25mmol)和三乙胺(0.150mL,1.08mmo1)于DMF(2mL)中的溶液中。攪拌5分鐘后，加入l-(4陽(4-(氨基甲基)-lH-咪唑-l-基)苯基)吡啶-2(lH)-酮鹽酸鹽(53mg，0.18mmol)。將混合物在室溫下攪拌整夜。隨后，將其通過HPLC純化以得到標題化合物(30mg)。MS410.2(M+H)。5-氯-N-((2-(甲基硫基)-1-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(55)在室溫下，將Mel(6mL，96.3mmol)加入到2-巰基-lH-咪唑-4-甲酸乙酉旨(4.00g,23.3mmo1)于丙酮(30mL)中的懸浮液中。最初10分鐘攪拌期間，懸浮液變得澄清，隨后當產物開始沉淀出來時懸浮液變混濁。在室溫下攪拌整夜后，收集沉淀，將其于真空中干燥以得到2-(甲基硫基)-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(3.47g)。將1，4-二碘苯1-1(4.00g，12.1mmol)、2-(甲基硫基)-lH-咪唑-4-甲酸乙酉旨(2.26g，12.1mmol)、8-羥基喹啉(270mg，1.86mmo1)和K2C03(3.40g，24.6mmol)于DMSO(12mL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(345mg，1.82mmo1)。在130。C下，將混合物于密封管中加熱3天。冷卻下來后，加入H20和EtOAc。經由硅藻土過濾后，將有機相分離，經由Na2S04干燥，在真空中濃縮。將殘余物通過硅膠柱以己垸中的EtOAc(10%-35%EtOAc)洗脫來純化以得到l-(4-碘苯基)-2-(甲基硫基)-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(0.49g)。在室溫下，將LiBH4(THF中2M，3.2mL，6.4mmol)加入到l-(4-碘苯基)-2-(甲基硫基)-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(0.49g，1.26mmo1)于無水THF(10mL)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌整夜。加入H20和EtOAc。將有機相分離，用5呢NaHC03洗滌，經由Na2S04干燥，在真空中濃縮以得到(1-(4-碘苯基)-2-(甲基硫基)-1H-咪唑-4-基)甲醇實例44(0.41g)。將疊氮磷酸二苯酯(0.80mL，3.71mmol)和DBU(0.600mL，4.02mmo1)加入到(l-(4-碘苯基)-2-(甲基硫基)-lH-咪唑-4-基)甲醇(0.41g，1.18mmo1)于無水二噁烷(10mL)中的溶液中。在ll(TC下，將混合物于密封管中加熱3小時。冷卻下來后，加入H20|BEtOAc。將有機相分離，用5呢NaHC03洗滌，經由Na2S04干燥，在真空中濃縮。將殘余物通過硅膠柱以己烷中的EtOAc(0-20%EtOAc)洗脫來純化以得到4-(疊氮基甲基)-l-(4-碘苯基)-2-(甲基硫基)-lH-咪唑(0,39g)。將二水合氯化錫(II)(0.63g，2.8mmol)加入到4-(疊氮基甲基)-l-(4-碘苯基)-2-(甲基硫基)-lH-咪唑(0.26g，0.70mmo1)于EtOAc(10mL)中的溶液中。在回流下將混合物加熱10分鐘。冷卻下來后，加入1NNaOH(10mL)。將白色沉淀經由硅藻土過濾出來。將EtOAc相分離，經由Na2S04干燥，在真空中濃縮以得到(l-(4-碘苯基)-2-(甲基硫基)-lH-咪唑-4-基)甲胺(127mg)。將BOP(235mg，0.53mmol)加入到5-氯-噻吩-2-甲酸1-5(72mg,0,44mmol)和三乙胺(0.150mL，l.lOmmol)于DMF(5mL)中的溶液中。攪拌5分鐘后，將溶液加入到燒瓶中的(l-(4-碘苯基)-2-(甲基硫基)-lH-咪唑-4-基)甲胺樣品(127mg，0.37mmol)中。在室溫下攪拌整夜后，加入H2(D和EtOAc。將有機相分離，用5%NaHC03洗滌，經由Na2S04干燥，在真空中濃縮。將殘余物溶解于CH3CN(8mL)中'加入H20(10mL)以引起沉淀，收集沉淀且將其在真空中干燥以得到5-氯-N-((l-(4-碘苯基)-2-(甲基硫基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(56mg)。將5-氯-N-((l-(4-碘苯基)-2-(甲基硫基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(56mg，O.llmmol)、2-羥基吡啶(30mg，0,32mmo1)、8-羥基喹啉(8mg，0.055mmol)和K2C03(100mg，0.72mmol)于DMSO(1mL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(15mg，0.079mmol)。在130。C下，將混合物于密封管中加熱整夜。隨后，將其通過HPLC純化以得到標題化合物(22mg)。MS457.0和459.0(M+H，Cl圖案)。實例455-氯-N-((2-(甲基磺酰基)-l-(4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(56)和5-氯-N-((2-(甲基亞磺酰基)-1-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(57)82o將過硫酸氫鉀(155mg，0.50mmol)于H20(2mL)中的溶液加入到5-氯-N-((2-(甲基硫基)-l-(4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(42mg，0.092mmol)于DMF(3mL)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌整夜。隨后，將其通過HPLC純化以得到砜(6mg)和亞砜(5mg)兩種產物。MS489.0和491.0(M+H,Cl圖案，砜)；473.0和475.0(M+H,Cl圖案，亞砜)。5-氯-N-((l-(4-(3-羥基-2-氧代吡嗪-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(58)將5-氯-N-((l-(4-碘苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺1-6(80mg，0.18mmol)、吡嗪-2,3陽二醇(50mg，0.44mmo1)、8-羥基喹啉(12mg，0.083mmol)和K2C03(100mg，0.72mmol)于DMSO(1mL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(15mg，0.079mmol)。在13(TC下，將混合物于密封管中加熱4小時。隨后，通過HPLC純化混合物以得到標題化合物(5mg)。MS428.0和430.0(M+H,Cl圖案)。5-氯-N-((1-(4-(3-(2-羥基乙氧基)-2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(59)實例46實例47〇HO在6(TC下，將5-氯-N-((l-(4-(3-羥基-2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(30mg，0.070mmol)、2-溴乙醇(0.020mL，0.28mmol)和Cs2C03(90mg,0.28mmol)于DMSO(lmL)中的混合物攪拌l小時。隨后，將其通過HPLC純化以得到標題化合物(5mg)。MS471.0和473.0(M+H，Cl圖案)。5-氯-N-((l-(4-(4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-l-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(60)將5-氯-N-((l-(4-碘苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺1-6(70mg，0.16mmol)、N-乙基哌嗪-2，3-二酮(45mg，0.32mmo1)、N，N'-二甲基乙二胺(0.020mL，0.19mmo1)和K2C03(65mg，0.47mmol)于DMSO(1mL)和二噁烷(1mL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(20mg，O.lOmmol)。在110。C下，將混合物于密封管中加熱整夜。隨后，通過HPLC純化混合物以得到標題化合物(10mg)。MS458.1和460.1(M+H,Cl圖案)。N-((l-(4-(2-(氨甲酰基亞氨基)卩比啶-1(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺(61)實例48實例4984在室溫下，將(E)-5-氯-N-((l-(4-(2-氰胺基吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(5mg，0.011mmol)于TFA(0.30mL)和H20(0.030mL)中的溶液攪拌4小時。在真空中去除溶劑。通過HPLC純化殘余物以得到標題化合物(2mg)。MS453.0和455,1(M+H，Cl圖案)。實例505-氯-N-((2-甲基-l-(4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(62)Cl步驟1:在12(TC下，將1，4-二碘苯1-1(600mg，1.8mmo1)、2-甲基-lH-咪唑-4-甲酵(2001.8mmo1)、K2C03(503mg，3.6mmol)、Cul(105mg,0.55mmol)和8-羥基喹<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>啉(80mg，0.55mol)于5mLDMSO和5mL二噁垸中的混合物于密封管中攪拌2天。將其冷卻至室溫且向其中加入60mL水。將混合物攪拌30分鐘且經由硅藻土層過濾。將濾液在真空中濃縮且使其經歷反相制備型HPLC以分離1—(4-碘苯基)-2-甲基-lH-咪唑-4-甲醛5-1。CH9IN20的MS實驗值為(M+HH313.0。步驟2:將以上步驟中制備的化合物(140mg，0.45mmo1)溶解于5mL甲醇中且在室溫下攪拌。向其中加入NaBH4(26mg，0.67mmo1)。將混合物攪拌30分鐘且使其經歷制備型HPLC以分離(l-(4-碘苯基)-2-甲基-lH-咪唑-4-基)甲醇5-2。CnHIN20的MS實驗值為(M+H)十315.0。步驟3:將以上步驟中制備的化合物(126mg，0.40mmo1)溶解于4mL無水乙腈中。向其中加入2mL亞硫酰氯。將混合物攪拌40分鐘且在真空中濃縮。隨后，將無水殘余物溶解于4mL無水DMF中。向其中加入疊氮化鈉(>5當量)。將混合物在室溫下攪拌1小時且用EtOAc稀釋。將其用鹽水洗滌4次，干燥且在真空中濃縮以得到粗制4-(疊氮基甲基)-l-(4-碘苯基)-2-甲基-lH-咪唑5-3。CUH10IN5的MS實驗值為(M+H)十340.0。步驟4:將以上制備的粗化合物溶解于2mL乙醇和2mL乙酸中。加入鐵粉(IO當量)。在9(TC浸浴中將混合物攪拌30分鐘。用20mL水稀釋混合物。將混合物充分攪拌且經由硅藻土層過濾。將濾液在真空中濃縮且使其經歷制備型HPLC以分離(l-(4-碘苯基)-2-甲基-lH-咪唑-4-基)甲胺5-4。CH12IN3的MS實驗值為(M+HH314.0。步驟5:將以上制備的化合物溶解于50mL甲醇中且用MP-碳酸酯(10當量)處理。將混合物輕輕攪拌1小時且過濾。將濾液在真空中濃縮以得到相應游離胺(40mg，0.13mmol)。將其溶解于2mLDMF中。向其中加入DIEA(16pL，0.15mmol)且在室溫下攪拌。同時，將5-氯噻吩-2-甲酸1-5(24mg，0.15mmol)溶解于2mL無水DMF中。向其中加入DIEA(16nL，0.15mmol)禾BHATU(57mg，0.15mmol)。將混合物攪拌IO分鐘。將其加入到經攪拌的游離胺于DMF中的溶液中。將混合物攪拌20分鐘且使其經歷制備型HPLC以分離5-氯-N-((1-(4-碘苯基)-2-甲基-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺5-5。C16H13C1IN30S的MS實驗值為(M+HH458.0，460.0。步驟6:將以上制備的化合物(30mg，0.07mmol)溶解于密封管中的2mLDMSO中。向其中加入2-羥基吡啶1-7(20mg，0.21mmol)、碳酸鉀(48mg，0.35mmol)、Cul(8mg，0.04mmo1)和8-羥基喹啉(6mg，0.04mmo1)。在130'C浸浴中，將混合物攪拌整夜。將混合物過濾且使其經歷反相制備型HPLC以分離標題化合物。C2H7C1N402S的MS實驗值為(M+HH425.1,427.1。實例515-氯-N-((5-甲基-l-(4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(63)Cl步驟1:將l-(4-碘苯基)吡啶-2(lH)-酮6-1(200mg,0.67mmol)溶解于密封管中的4mL87DMSO中。向其中加入5-甲基-lH-咪唑-4-甲醛(300mg，2.7mmol)、K2C03(470mg,3.4mmol)、Cul(65mg，0.34mmol)和8-羥基喹啉(50mg，0.34mol)。在13(TC下，將混合物攪拌16小時。將混合物用lOOmL乙腈稀釋，充分攪拌且經由硅藻土層過濾。將濾液濃縮且使其經歷制備型HPLC以分離5-甲基-l-(4-(2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-甲醛6-2。C16H13N302的MS實驗值為(M+HH280.1。步驟2:在室溫下，將以上制備的化合物(120mg，0.43mmol)于10mL甲醇中攪拌。加入NaBH4(25mg，0.64mmol)。將混合物攪拌1小時且使其經歷制備型HPLC以分離l-(4-(4-(羥基甲基)-5-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基)卩比啶-2(1H)-酮6-3。C16H5N302的MS實驗值為(M+H)十283.1。步驟3:于4mL乙腈和4mL亞硫酰氯中攪拌以上制備的化合物(80mg，0.28mmol)。將混合物攪拌1小時且在真空中濃縮。隨后，將無水殘余物溶解于3mLDMSO中。向其中加入疊氮化鈉(10當量)。將混合物攪拌10分鐘且使其經歷制備型HPLC以分離工-(4-(4-(疊氮基甲基)-5-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基)卩比啶-2(lH)-酮6-4。C16H14N60的MS實驗值為(M+H)十307.1。步驟4:將以上制備的化合物(48mg,0.16mmo1)溶解于1.5mL乙醇和3mL乙酸中。向其中加入鐵粉(45mg，0.80mmo1)。將混合物在8(TC下攪拌20分鐘且用水稀釋。將其過濾且使其經歷制備型HPLC以分離l-(4-(4-(氨基甲基)-5-甲基-lH-咪唑-l-基)苯基)吡啶-2(1H)-酮6-5。C16H16N40的MS實驗值為(M+H)十281.1。步驟5:將以上制備的化合物溶解于30mL甲醇中且用MP-碳酸酯(10當量)處理。將混合物輕輕攪拌1小時且過濾。將濾液在真空中濃縮以得到相應游離胺(45mg，0.16mmol)。將其溶解于3mLDMF中。向其中加入DIEA(36|aL,0.20mmol)且在室溫下攪拌。同時，將5-氯噻吩-2-甲酸1-5(32mg，0.20mmol)溶解于3mL無水DMF中。向其中加入D正A(36|aL，0.20mmol)禾GHATU(76mg，0.20mmol)。將混合物攪拌IO分鐘。將其加入到經攪拌的游離胺于DMF中的溶液中。將混合物攪拌l小時且使其經歷制備型HPLC以分離標題化合物。C21H17C1N402S的MS實驗值為(M+HH425.1,427.1。實例525-氯-N-((l-(4-(5-氟-2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-2-(甲基亞磺酰基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(64)和5-氯-N-((l-(4-(5-氟-2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-2-(甲基磺酰基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(65)將5-氯-N-((l-(4-碘苯基)-2-(甲基硫基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(50mg，O.lOmmol)、5-氟-2-羥基吡啶(30mg，0.26mmo1)、8-羥基喹啉(10mg，0.069mmol)禾口K2C03(70mg，0.5Ommo1)于DMSO(2mL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(14mg，0.073mmol)。在130。C下，將混合物于密封管中加熱整夜。冷卻降溫至室溫后，加入H20(5mL)以引起沉淀，收集沉淀且將其在真空中千燥以得到固體(38mg)。將過硫酸氫鉀(145mg，0.47mmo1)于H20(2mL)中的溶液加入到所述固體(3Smg,0.080mmol)于DMF(3mL)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌整夜。隨后，將其通過HPLC純化以得到砜(5mg)和亞砜(4mg)兩種產物。MS507.0和509.0(M+H，Cl圖案，砜)；491.0和493.0(M+H，C1圖案，亞砜)。5-氯-N-((l-(4-(3-氟-2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-2-(甲基亞磺酰基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(66)和5-氯-N-((l-(4-(3-氟-2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-2-(甲基磺酰基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(67)實例5389將5-氯-N-((l-(4-碘苯基)-2-(甲基硫基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(50mg，O.lOmmol)、3-氟-2-羥基吡淀(30mg，0.26mmo1)、8-羥基喹啉(10mg，0.069mmol)禾口K2C03(70mg，0.50mmo1)于DMSO(2mL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(28mg，0.15mmo1)。在13(TC下，將混合物于密封管中加熱整夜。冷卻降溫至室溫后，加入1120(5mL)以引起沉淀，收集沉淀且將其在真空中干燥以得到固體(34mg)。將過硫酸氫鉀(200mg，0.65mmo1)于H20(3mL)中的溶液加入到所述固體(34mg，0.072mmol)于DMF(4mL)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌整夜。隨后，將其通過HPLC純化以得到砜(2mg)和亞砜(4mg)兩種產物。MS507.0和509.0(M+H，Cl圖案，砜)；491.0和493.0(M+H，Cl圖案，亞砜)。實例545-氯-N-((1-(4-(5-氟-2-氧代吡啶-l(2H)-基)苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(68)將5-氯-N-((l-(4-碘苯基)-lH-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺1-6(66mg，0.15mmol)、5-氟-2-羥基吡啶(46mg,0.40mmo1)、8-羥基喹啉(10mg，0.069mmol)和K2C03(50mg，0.36mmo1)于DMSO(1mL)中的混合物用Ar脫氣，隨后饋入Cul(15mg，0.079mmol)。在13(TC下，將混合物于密封管中加熱整夜。隨后，通過HPLC純化混合物以得到標題化合物(6mg)。MS429.0和431.0(M+H，Cl圖案)。可使用與以上那些方法類似的方法制備以下表1中的化合物。90<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>實例55本實例說明評估本發明的化合物的方法以及所述檢定所獲得的結果。本發明的化合物在活體外和活體內的人類Xa因子活性可通過所屬領域中已知的多種程序來測定，諸如測試其抑制人類血漿Xa因子活性的能力。由本發明的化合物所展現的對人類Xa因子抑制的有效親和性可通過IC5。(單位為nM)來測量。IC5o值為提供人類Xa因子蛋白水解活性的50%抑制所需的化合物濃度(單位為nM)。IC5o值越小，化合物抑制Xa因子活性的活性越強(越有效)。檢測和測量對Xa因子的抑制活性的活體外檢定如下所示JC5。與漱定底物底物S-2765(Z-D-Arg-Gly-Arg-pNA.HCl)是自迪亞法瑪公司(Diapharma)(威徹斯特郡，俄亥俄州(WestChester,OH))獲得。酶人類血漿蛋白Xa因子是購自血液學技術公司(HaematologicTechnologies)(艾斯克斯強克遜市，佛蒙特州(EssexJunction,VT))。方法/c50,/定在96孔微量滴定盤中執行的所有檢定都是通過以下對硝基苯胺肽底物的裂解來測量酶(Xa因子)的蛋白水解活性。用于蛋白水解檢定的檢定緩沖液為Tris緩沖鹽水(20mMTris、150mMNaCl、5mMCaCl2、0.1%牛血清白蛋白(BSA)、5%二甲亞砜(DMSO)，pH7.4)。在96孔微量滴定盤中，將抑制劑連續稀釋以得到0.01nM至10[aM的最終濃度范圍。檢定雙重復的數組孔且包括無抑制劑的對照孔在內。將酶加入到各孔中(Xa因子濃度lnM)，將盤振蕩5秒鐘且隨后在室溫下培育5分鐘。加入S2765(最終濃度為100)uM)且將盤振蕩5秒鐘(各孔中的最終體積為200jul)。使用賽默麥克斯(Thermomax)酶標儀(分子儀器公司(MolecularDevices),森尼韋爾市，加利福尼亞州(Sunnyvale,CA))在405nm下測量底物水解程度達2分鐘。對于各范圍的抑制劑濃度，使用索福特麥克斯(Softmax)數據分析軟件，將底物裂解的初始速度(mOD/min)擬合成四參數方程。自所得曲線擬合獲得的參數C對應于半數最大抑制濃度(IC50)。&漱定用于此系列檢定的檢定緩沖液為Hepes緩沖鹽水(20mMHepes、150mMNaCl、5mMCaCl2、0.1%PEG-8000,pH7.4)。在96孔微量滴定盤中，將抑制劑于一組雙重復孔中連續稀釋以得到5pM至3MM的最終濃度范圍。包括無抑制劑的對照孔(8個孔)。將酶Xa因子(最終濃度二lnM)加入到各孔中。加入底物S-2765(最終濃度=200|iM)且使用索福特麥克斯(Softmax)軟件，用賽默麥克斯(Thermomax)酶標儀在405nm下測量底物水解程度達5分鐘。通過普雷特(Plate)Ki軟件(拜奧金公司(BioKinLtd)，普爾曼市，華盛頓州(Pullman,WA))中的非線性最小平方回歸分析初始速度(mOD/min)[庫斯米克(Kusmic)等人，分析生物化學(A"d,caZ5!'oc/^m"^y)281:62-67,2000]。用于擬合抑制劑劑量-反應曲線的模型為莫里森方程(Morrisonequation).測定表觀&(&*)。使用以下方程計算總&:1+巡Km其中[S]為底物濃度(200^M)且/^為S2765的米氏常數(Michaelisconstant)。以下實例展現出小于或等于100nM的Xa因子IC5Q值10-12、14、15、18、21-27、30、32、33-36、39-45、47-53、55-59、61-62禾口64-67。以下實例展現出大于100nM且小于500nM的Xa因子IC5o值17、19、28和46。以下實例展現出大于或等于500nM的Xa因子IC5。值13、16、20、29、31、37-38、54、60禾口63。93實例56將化合物IO用于大鼠研究。制備化合物10的靜脈內(IV)和經口(PO)劑量(分別為1.0mg/kg和10mg/kg)。將IV劑量溶解于50%PEG300中以得到1.0mg/mL的最終濃度，最終pH值為5.13。將PO劑量以2.0mg/mL的濃度懸浮于0.5呢甲基纖維素中，最終pH值為2.70。還使用化合物10進行犬和猴的研究。制備化合物10的IV和PO劑量(分別為1.0mg/kg和5.0mg/kg)。與大鼠研究中所用相類似地調配IV劑量(水中50%PEG300)。將PO劑量以1.0mg/mL的濃度懸浮于0.5%甲基纖維素中，最終pH值大約為3.50。研究設計利用總共6只來自査爾斯河實驗室(CharlesRiverLaboratories)(霍利斯特市，加利福尼亞州(Hollister，CA))的雄性斯普雷格-多利(Sprague-Dawley)大鼠(n=3只/給藥組)、3只來自馬歇爾生物資源公司(MarshallBioResources)(北羅斯市，紐約州(NorthRose,NY))的雄性比格犬(beagledog)和3只雄性恒河猴(rhesusmonkey)。在研究中于利用之前8天對大鼠執行所有手術程序(股靜脈和頸靜脈導管插入)且在利用之前5天使大鼠在室內適應環境。在，」用之前至少7天使犬在室內適應環境且在研究完成時將其放回群體中。猴研究由非現煬合約實驗室進行。《.自研究開始之前的下午至給藥后兩個小時(大約1S小時)，使所有動物禁食。不限量提供水。所有動物房間都處于12小時的光照-黑暗循環(6A.M.至6P.M.)中。在實驗當天早上，稱量動物體重。使大鼠股和頸(僅IV)靜脈血管外露且連接于接取孔(accessport)。稱量犬的體重且在采血和IV給藥部位(沿頭靜脈和隱靜脈)剃毛。根據個體重量，以5.0mL/kg的PO管飼體積和1.0mL/kg的IV推注劑量體積對所有動物給藥。在大鼠、犬和猴給藥后分別經24、56和96小時的時期，在3.8免TSC上獲得血液樣品(1:10稀釋度)。對于貧血小板血漿，將血液樣品離心且將所得血漿儲存于-2(TC下直至進行樣品分析。在給藥后0(整夜)、10和24小時，自IV組中的動物收集大鼠尿樣品于2002%硼酸上。在收集時，記錄尿體積和耗水量。將尿樣品儲存于-2(TC下直至進行樣品分析。樣品分析使用液相色譜串聯質譜法(LC/MS/MS)分析血槳和尿樣品中化合物10的濃度。簡單地說，在96孔卡普替瓦(Captiva)濾板(0.2pm,瓦里安公司(Varian,Inc.),帕羅奧多市，加利福尼亞州(PaloAlto,CA))中處理血漿和尿樣品。使用含有500ng/mL內標物N-(2-(5-氯吡啶-2-基氨甲酰基)-4-甲氧基苯基)-4-(N,N-二甲基脒基)-2-氟苯甲酰胺的乙腈使血漿樣品的等分試樣沉淀。在與含有內標物的乙腈混合之前，用血漿稀釋尿樣品的等分試樣。將混合物渦旋且在4'C下冷藏30分鐘以使得蛋白質完全沉淀。將混合物過濾于96孔收集盤屮。將濾液注射至配備有渦輪離子噴霧源(turbo-ionspraysource)的賽克斯(Sciex)API3000LC/MS/MS上。將化合物10與N-(2-(5-氯吡啶-2-基氨甲酰基)-4-甲氧基苯基)-4-(N，N-二甲基脒基)-2-氟苯甲酰胺在賽默海伯希-基斯通貝塔斯(ThermoHypersil-KeystoneBetasil)(218柱(4.6x100mm，5,;飛世爾科技公司(FisherScientific),休斯頓市，德克薩斯州(Houston,TX))上分離。流動相梯度為90%流動相A(水中0.5%甲酸)與10%流動相B(90%乙腈中0.5%甲酸)至40%流動相B(漸進式，經2.8分鐘)的混合物。以正離子模式對照m/z470—342產物離子(N-(2-(5-氯吡啶-2-基氨甲酰基)-4-甲氧基苯基)-4-(N，N-二甲基脒基)-2-氟苯甲酰胺)的峰值面積測量m/z411—250產物離子(化合物10)的峰值面積。分析范圍為0.500至10,000ng/mL。數據分析定量下限(LLQ)以下的樣品化合物10的濃度報導為〈0.500ng/mL。將這些值處理為零以用于藥物代謝動力學計算。使用沃特森(Watson)LIMS軟件(版本7.1),通過血漿濃度-時間數據的非房室模型分析(noncompartmentalanalysis)來計算化合物10的藥物代謝動力學參數值。根據血漿濃度-時間曲線末期期間血漿濃度對時間的自然對數(ln)的線性回歸斜率的絕對值來計算終末消除速率常數(k)。根據ln(2)/k計算表觀終末半衰期(TVJ值。使用線性梯形法則評估血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)值。計算自時間0至最后可檢測濃度的時間的AUC"值。根據相應AUCaH與最后可檢測濃度的和除以k來計算AUC(Q—inf)值。自IV劑量/AUC(CMnf)計算全身清除率(CL)。自IV劑量/[k，AUC(0-inf)]計算分布容積(Vz)。自Cl^平均滯留時間計算穩定狀態下的分布容積(VsS)。觀測時記錄最大血漿濃度(CmaJ和達到C咖x的時間(Tmax)。通過算得PO和IV投藥后劑量標準化AUC(Q—一值的比率(AUC/D)來計算口服生物利用度百分比。結果展示于表2-3和以下圖式中。表2.通過非房室模型分析測定的靜脈內投藥后大鼠、犬和猴體內化合物10的藥物代謝動力學參數參數單位平均值士SD_^1"mg/kg111hr2.86±1.40ng*hr/mL5376±11861615±36012550±5995ng*hr/mL5404±11631622±36312560±5998且里。ww劑lAA95VzL/kg0.757±0.3282.73±2.452.31±1,71CLmL/min/kg3.19±0.73410.7±2.691.66±1.06VssL/kg0.368±0.0260.843±0.2880.353±0.059尿中排泄劑量無變化％0.248±0.019使用沃特森(Watson)LIMS軟件(版本7.1)執行非房室模型分析。TU2:終末半衰期AUC:血漿濃度對時間曲線下面積Vz:分布容積CL:全身清除率VSS:穩定狀態下的分布容積表3.通過非房室模型分析測定的經口投藥后大鼠、犬和猴體內化合物10的藥物代謝動力學參數參數單位平均值土SD大鼠犬猴劑量mg/kg1055Tl/2hr2.72±0.29hr0.250±0.000.583±0.3822.00±0.00Cmax28890±20842717±4746041±1S77ng*hr/mL68510±125105464±147142140±17240AUC((Hnf)ng*hr/mL68590±124905475±147542150±17250AUC/Dkg*hr/mL6859±12491095±2958430±3449F%127±23.168.5±15,571.6±18.1使用沃特森(Watson)LIMS軟件(版本7.1)執行非房室模型分析。T1/2:終末半衰期Tmax:達到最大血漿濃度的時間Cmax:最大血漿濃度AUC:血漿濃度對時間曲線下面積%F:絕對生物利用度本發明提供許多實施例。顯然可改變實例以提供本發明的其它實施例。因此，應了解本發明的范圍欲由隨附權利要求而不是由以實例方式表示的特定實施例來界定。權利要求1.一種化合物，其具有下式其中Z選自由以下基團組成的群組和R1選自由鹵素、C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基組成的群組；R1a選自由氫和C1-4烷基組成的群組；R2和R3獨立地選自由以下基團組成的群組氫、鹵素、C1-4烷基、SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、COR4a、CO2R4a、CONR4aR4b、CN和S(O)2NR4aR4b；R4選自由以下基團組成的群組氫、鹵素、OR4a、SR4a、S(O)R4a、S(O)2R4a、NR4aR4b、CO2R4a、和其中這些環系統中的每一個視情況經1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下基團組成的群組鹵素、氨基、氧代基、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、羥基、C1-8烷氧基、雜環烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基；R4a或R4b各自獨立地為氫或C1-4烷基，其視情況經1至2個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下基團組成的群組鹵素、羥基、烷氧基、雜環基、氧代基、氨基和羧基；下標n為0至2的整數；R5選自由以下基團組成的群組和其中這些環系統中的每一個視情況經1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下基團組成的群組鹵素、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、-NH-C(O)-C1-8烷基、羥基、氨基、氧代基、C1-8烷氧基、雜環烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4烷基，條件是當R5為時，則在所述R5環的第5位上不可存在烷基(或經取代的烷基)取代基；R6選自由氫、鹵素和C1-4烷基組成的群組；R7選自由氫、C1-4烷基、氰基、視情況經取代的苯基和C(O)R9組成的群組，其中R9為C1-4烷基或NH2；R8選自由氫和C1-4烷基組成的群組；波形線指示連接分子其余部分的點；或其醫藥學上可接受的鹽、酯或前藥。2.根據權利要求l所述的化合物，其中R2、RS和^為氫。3.根據權利要求1所述的化合物，其中R"選自由以下基團組成的群組氫、Cm院基、SR4a、S(0)R4a、S(0)2R4a、COR4a、C02R4a、CONR4aR4b、CN和S(0)2NR4aR4b。4.根據權利要求3所述的化合物，其中W選自由以下基團組成的群組氫、甲基、-S-甲基、-S(O)-甲基和-S(0)2-甲基。5.根據權利要求l所述的化合物，其中Fe為氫或甲基。6.根據權利要求l所述的化合物，其中RS為氫或氟。7.根據權利要求1所述的化合物，其中R"選自由以下基團組成的群組氫、鹵素、OR4a、S(0)R4a、S(0)2R4a、NR化R"、CQ2R<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中這些環系統中的每一個視情況經i至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下基團組成的群組鹵素、氨基、氧代基、C^烷基、d.s鹵代烷基、羥基、CL8烷氧基、雜環垸基、雜芳基和雜芳基-d-4烷基；下標n為0、1或2;且R^或R"各自獨立地為氫或CM烷基，其視情況經羥基、烷氧基或雜環基取代，且波形線指示連接分子其余部分的點。8.根據權利要求7所述的化合物，其中W選自由以下基團組成的群組氫、羥基、氟、S(0)CH3、S(0)2CH3、NH(CH2)2OH、-C(0)2CH3、-0(CH2)2OCH3、-OCH2CH(OH)CH2OH、其視情況經1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下基團組成的群組:鹵素、氨基、Ci—8烷基、d-8鹵代垸基、羥基、C,—8垸氧基、雜環垸基、雜芳基和雜芳基-C^4烷基。9.根據權利要求1至8中任一權利要求所述的化合物其中W為和其醫藥學上可接受的鹽、酯和前藥。10.根據權利要求9所述的化合物，其具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>11.根據權利要求1至8中任一權利要求所述的化合物，其中W為其視情況經1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下基團組成的群組:鹵素、氨基、C,—8垸基、鹵代烷基、羥基、C^烷氧基、雜環垸基、雜芳基和雜芳基-C,—4烷基；且下標n為0、1或2。12.根據權利要求ll所述的化合物，其具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>和其醫藥學上可接受的鹽、酯和前藥。13.根據權利要求1至8中任一權利要求所述的化合物'其中RS選自由以下基團組成的群組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中這些環系統中的每一個視情況經1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下基團組成的群組鹵素、C"烷基、-NH-C(0)-C-8烷基、C"鹵代垸基、羥基、氨基、氧代基、C^烷氧基、雜環烷基、雜芳基和雜芳基-C,—4垸基；且RS為氫或CM烷基。14.根據權利要求13所述的化合物，其具有選自由以下組成的群組的結構式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>和其醫藥學上可接受的鹽、酯和前藥。15.根據權利要求1至8中任一權利要求所述的化合物'其中R"為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R選自由氫、dv烷基、氰基、視情況經取代的苯基和C(0)W組成的群組:其中R9為Cw烷基或氨基。16.根據權利要求15所述的化合物，其具有選自由以下組成的群組的結構式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>和其醫藥學上可接受的鹽、酯和前藥。17.根據權利要求1至8中任一權利要求所述的化合物，其中Z選自由以下基團組成的群組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>且R1為鹵素或C2—8炔基且Rla為氫或甲基。18.根據權利要求n所述的化合物，其中z為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>19.根據權利要求18所述的化合物，其具有下式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>一或和其醫藥學上可接受的鹽、酯和前藥。20.根據權利要求17所述的化合物，其中Z為:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>且Ri為鹵素或C2—8炔基。21.根據權利要求n所述的化合物，其中z為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R1為鹵素或C2-s炔基且R"為氫或甲基,22.根據權利要求21所述的化合物，其具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>和其醫藥學上可接受的鹽、酯和前藥。23.根據權利要求1所述的化合物，其具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(II)其中Ri選自由鹵素、C^8垸基、C^烯基和C2-8炔基組成的群組；W和RS獨立地選自由以下基團組成的群組氫、鹵素、C"烷基、SR4a、S(O)R43和S(0)2R4a;R4選自由以下基團組成的群組氫、鹵素、OR4a、SR4a、S(0)R，S(0)2R,NiraR'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中這些環系統中的每一個視情況經i至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下基團組成的群組鹵素、氨基、氧代基、C卜8垸基、d—8鹵代烷基、羥基、CV8烷氧基、雜環烷基、雜芳基和雜芳基-d—4垸基；R"或R"各自獨立地為氫或4烷基，其視情況經1至2個取代基取代，所述取代基獨立地選自由以下基團組成的群組鹵素、羥基、垸氧基、雜環基、氧代基、氨基和羧基；RS選自由氫、鹵素和Q-4垸基組成的群組；下標n為0至2的整數；波形線指示連接分子其余部分的點；和其醫藥學上可接受的酯、鹽和前藥。24.根據權利要求23所述的化合物，其中Ri為C2-8炔基。25.根據權利要求24所述的化合物，其具有下式和其醫藥學上可接受的鹽、酯和前藥。26.根據權利要求23所述的化合物，其中R'為鹵素。27.根據權利要求23所述的化合物，其具有選自由以下組成的群組的結構式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>和其醫藥學上可接受的鹽、酯和前藥。28.根據權利要求23所述的化合物，其中W為氫,29.根據權利要求28所述的化合物，其具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>和其醫藥學上可接受的鹽、酯和前藥。30根據權利要求1至29中任一權利要求所述的化合物，其為經分離和經純化的形式。31一種組合物，其包含醫藥學上可接受的賦形劑和根據權利要求1至30中任一權利要求所述的化合物。32一種預防或治療哺乳動物的以不期望的血栓形成為特征的病癥的方法，其包含將治療有效量的根據權利要求1至30中任一權利要求所述的化合物投與所述哺乳動物的步驟。33.根據權利要求32所述的方法，其中所述病癥選自由以下病癥組成的群組急性冠狀動脈綜合癥；心肌梗塞；不穩定型心絞痛；頑固性心絞痛；溶栓療法后或冠狀動脈血管成形術后發生的梗阻性冠狀動脈血栓；血栓介導的腦血管綜合癥；栓塞性中風；血栓性中風.，短暫性缺血發作；靜脈血栓形成；深靜脈血栓形成；肺栓塞；凝血病；彌散性血管內凝血；血栓性血小板減少性紫瘢；血栓閉塞性脈管炎；與肝素誘發的血小板減少相關的血栓性疾病；與體外循環相關的血栓性并發癥與諸如心導管插入或其它血管內導管插入、主動脈內球囊泵、冠狀動脈支架或心臟瓣膜的儀器使用相關的血栓性并發癥.，和需要安裝假肢器官裝置(prostheticdevice)的病癥。34一種抑制血液樣品凝固的方法，其包含使所述樣品與根據權利要求1至30中任一權利要求所述的化合物接觸。全文摘要本發明涉及式(I)化合物和其醫藥學上可接受的鹽、酯和前藥，其為Xa因子抑制劑。本發明還涉及用于制造所述化合物的中間體、含有所述化合物的醫藥組合物、預防或治療多種以不期望的血栓形成為特征的病癥的方法和抑制血液樣品凝固的方法。文檔編號C07D401/14GK101490036SQ200780015911公開日2009年7月22日申請日期2007年5月4日優先權日2006年5月5日發明者安賈莉·潘迪,宋永宏,照中·J·賈,羅伯特·M·斯卡伯勒申請人:米倫紐姆醫藥公司