專利名稱：N4-(2,2-二甲基-4-[(二氫膦酰氧基)甲基]-3-氧代-5-吡啶并[1,4]噁嗪-6-基)-5-氟-n2 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及制藥化學/過程化學的領域。本文所公開的是合成2，4_嘧啶二胺類的方法以及其中所用的中間體。作為一個實施方式，在本文中提供了一種制備N4-(2，2-二甲基-4-[(二氫膦酰氧基)甲基]-3-氧代-5-吡啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3， 4，5-三甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺二鈉鹽(式I化合物)、特別是式I化合物的水合物 (諸如六水合物)的方法，所述式I化合物是一種可用于治療和預防多種疾病的2，4-嘧啶二胺。
背景技術：
已發現多種類別的2，4_嘧啶二胺化合物具有許多治療用途。參見，例如，2003年1 月31日提交的美國申請序列號10/355，543 (US 2004/0029902A1)，2003年1月31日提交的國際申請序列號PCT/US03/03022(W0 03/063794)，2003年7月四日提交的美國申請序列號 10/631，029 (U. S. 2007/0060603)，國際申請序列號 PCT/US03/24087 (W0 2004/014382)， 2004年7月30日提交的美國申請序列號10/903，沈3 (US2005/0234049)，以及國際申請序列號PCT/US2004/24716(W0/2005/016893)。這些申請中的每一篇均通過引用以其整體并入。用于制備2，4_嘧啶二胺化合物的方法之一在2006年10月5日提交的的美國申請序列號11/539,074中描述，在本公開內容中該申請通過引用以其整體并入本文。
發明內容
本發明包括一種制備N4_(2，2-二甲基-4-[(二氫膦酰氧基)甲基]_3_氧代-5-吡啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺二鈉鹽(式I化合物)
權利要求
1.一種制備式I化合物的方法
2.如權利要求1所述的方法，其中所述式II化合物的酸溶劑合物的酸成分是羧酸。
3.如權利要求2所述的方法，其中所述羧酸是R1COOH,其中R1是-H或被至多3個鹵素任選取代的C1-C4烷基。
4.如權利要求1所述的方法，其中所述酰胺是仲酰胺或叔酰胺。
5.如權利要求4所述的方法，其中所述酰胺是R3°C0N(R2)2，其中每個R2獨立地是-H或 C1-C4烷基，或者兩個R2與它們所連接的氮共同形成4 6元脂族環，并且R3°是-H或C1-C4 烷基；或者R3°和R2之一與它們所分別連接的碳和氮共同組合形成4 6元脂族環，并且另一個R2獨立地是-H或C1-C4烷基。
6.如權利要求5所述的方法，其中所述酰胺是N，N-二烷基甲酰胺、N，N-二烷基乙酰胺、N-烷基吡咯烷酮或N-烷基哌啶酮。
7.如權利要求6所述的方法，其中所述酰胺是N，N-二烷基甲酰胺；且所述適于形成式 II化合物的酰胺溶劑合物的條件包括介于約20°C和約70°C之間的溫度。
8.如權利要求7所述的方法，其中所述酰胺是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；且所述適于形成所述酰胺溶劑合物的條件包括于約50°C的溫度將所述酸溶劑合物在DMF中再漿化。
9.如權利要求1所述的方法，其中部分b)中的所述堿水溶液包括氫氧化鈉和醇，且所述適于形成式I化合物的條件包括介于約40°C和約80°C之間的溫度和約8 約10. 5的 pH。
10.如權利要求9所述的方法，其中步驟b)中的所述堿水溶液包括氫氧化鈉(NaOH)和異丙醇(IPA)，且所述適于形成式I化合物的條件包括約80°C的溫度和約9的pH。
11.式III化合物
12.—種制備式IV化合物的方法
13.一種制備式I化合物的方法
14.如權利要求12所述的方法，其中所述式V化合物是二-叔丁基氯甲基磷酸酯
15.如權利要求12所述的方法，其中足以產生式VI化合物的條件包括 (i)將式IV化合物和式V化合物與堿在極性溶劑中組合；和( )在堿性水溶液中洗滌從⑴得到的產物。
16.如權利要求15所述的方法，其中(i)中的所述堿包括碳酸銫(Cs2CO3)和碳酸鉀(K2CO3)中的至少一種；所述極性溶劑包括DMF和N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)中的至少一種；且(ii)中的所述堿水溶液包括碳酸氫鈉(NaHCO3)和氫氧化鈉(NaOH)中的至少一種。
17.如權利要求12所述的方法，其中所述式VI化合物是未分離的。
18.如權利要求12所述的方法，其中所述式V化合物用N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)溶劑來穩定。
19.一種組合物，其包含二-叔丁基氯甲基磷酸酯
20.如權利要求19所述的組合物，其中所述酰胺也是溶劑。
21.如權利要求20所述的組合物，其中所述酰胺是叔酰胺。
22.如權利要求21所述的組合物，其中所述叔酰胺是N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)。
23.如權利要求1或13所述的方法，其中所述式I化合物為水合物形式。
24.如權利要求23所述的方法，其中所述水合物是六水合物。
全文摘要
本發明涉及制藥化學/過程化學的領域。本文公開的是一種制備N4-(2，2-二甲基-4-[(二氫膦酰氧基)甲基]-3-氧代-5-吡啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺二鈉鹽，特別是其水合物(諸如六水合物)的方法。該化合物可用于治療和預防多種疾病。還公開了一種制備N4-(2，2-二甲基-4-[(二烷基膦酰氧基)甲基]-3-氧代-5-吡啶并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺的方法。兩種方法均涉及酰胺在其中的使用。
文檔編號C07F9/6561GK102482305SQ201080039108
公開日2012年5月30日 申請日期2010年7月1日 優先權日2009年7月2日
發明者K-H.吉塞爾布雷赫特, M.沃爾伯格, U.費爾弗 申請人:里格爾藥品股份有限公司