專利名稱：一種多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種多取代4，6-二苯乙烯基嘧啶化合物及其制備方法和應用。
背景技術：
取代嘧啶化合物在藥物研發和應用中占有重要作用，許多抗腫瘤、抗炎藥物以及農藥和獸藥等含有嘧啶環作為藥效團，因此嘧啶化合物的設計、制備方法和應用一直是新藥研究和開發的熱點。姜黃作為中國傳統中藥具有抗炎、抗病毒等作用，姜黃中的姜黃素是其發揮生物活性的重要活性成份之一。姜黃素作為天然產物來源的活性分子，其結構具有1，5-二苯乙烯基_2，4，戊二酮的特點，對治療肺癌、乳腺癌、胃癌、結腸癌、白血病、黑色素瘤、前列腺癌等均有效，在腫瘤治療方面具有毒性低、療效確切、多靶點作用的特點，由于其廣譜抗癌作用，近年來倍受藥物化學和藥理學研究的關注。但是具有1，5- 二苯乙烯基-2，4，戊二酮結構特點的姜黃素在水中溶解度低，穩定性差，并且姜黃素在體內的吸收少、生物利用度低，極大地限制了它的應用。目前國際國內雖然對姜黃素都有結構優化和改造方面的文獻，其中主要集中在二酮類似物、α， β-不飽和酮類似物的合成和共軛苯環的取代修飾等領域，但在增加療效方面均未取得明顯的進展，這已成為限制此類化合物開發應用的瓶頸問題，所以通過各種途徑，包括生物轉化和改變化學結構等方法，獲取低毒、高效的類姜黃素化合物是有機化學和藥物化學的一個重大課題。由姜黃素的分子模板設計的取代嘧啶類化合物雖已有專利報道，如姜黃素取代嘧啶類衍生物及其制備方法和應用，但是其溶解度仍較低，活性較弱，本領域仍然需開發更加有效地抑制腫瘤生長、理化性質更適合藥物體內吸收、代謝的化合物，制備方法仍然需要優化。
發明內容
針對現有技術中制得的姜黃素類抗腫瘤藥物的溶解度較低、活性較弱等不足，本發明提供了一種多取代4，6-二苯乙烯基嘧啶化合物及其制備方法和應用，本發明制得的多取代4，6-二苯乙烯基嘧啶化合物在嘧啶環的2，5位均含有或部分含有取代基，它的穩定性和水溶性比較好，應用于制備預防或治療腫瘤的藥物。為實現上述發明目的，本發明采用下述技術方案予以實現 一種多取代4，6-二苯乙烯基嘧啶化合物，它具有式(I )所示結構
權利要求
1. 一種多取代4，6-二苯乙烯基嘧啶化合物，它具有式(I )所示結構
2.根據權利要求1所述的一種多取代4，6-二苯乙烯基嘧啶化合物，其特征在于它為 2-甲硫基-3-乙氧羰乙基-4，6- 二(3-甲氧基-4-羥基苯乙烯基)嘧啶；2-乙硫基-3-乙氧羰乙基-4，6- 二(3-甲氧基-4-羥基苯乙烯基)嘧啶； 2-烯丙硫基-3-乙氧羰乙基-4，6- 二(3-甲氧基-4-羥基苯乙烯基)嘧啶； 2-巰基-4，6- 二(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶； 2-(4, 4，5，5，5-五氟戊硫基)_4，6- 二(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶； 2-苯乙硫基-4，6- 二(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶； 2-甲氧羰基乙硫基_4，6- 二(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶； 2-(8-羥基-5-甲硫基喹啉基)-4，6- 二(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)嘧啶； 2-(1'-硫代-2'，3'，4'，6'_ 四-0-乙酰基-Γ-脫氧-3_0-半乳糖)-4，6-二(3-甲氧基-4-羥基苯乙烯基)嘧啶；2- ( β-羥基乙基)氨基-4，6-二(3，4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶； 2- ( Y-羥基丙基)氨基-4，6-二(3，4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶； 2-乙氨基-4，6-二(3，4-二甲氧基苯乙烯基)嘧啶； 或2-丙氨基-4，6- 二(3，4- 二甲氧基苯乙烯基)嘧啶。
3.根據權利要求1所述的一種多取代4，6-二苯乙烯基嘧啶化合物的制備方法，其特征在于當所述化合物中R為氧或硫時，它包括以下步驟(1) 2，4-戊二酮與含有R6取代基的鹵代化合物以1:1. 2-1. 5的摩爾比在堿性溶液條件下反應得到3-位R6取代的2，4-戊二酮中間體1 ；(2)以所述中間體1或直接以2，4-戊二酮為反應物與硫脲、尿素或胍以1:1.0-1. 5的摩爾比在酸催化下，于80-100°C條件下反應，得到5-位R6取代或R6為氫的中間體2 ；(3)以所述中間體2與苯環上具有R1、R2、R3和R4取代基的苯甲醛以1 2. 0-2. 4的摩爾比在酸催化下得到嘧啶環4，6-位由相應苯乙烯基取代且5-位由R6取代的中間體3 ；(4)在有機胺存在下，所述中間體3與含有R5取代基的鹵代化合物以1 1. 0-1. 5的摩爾比反應，得到嘧啶環4，6-位由不同苯乙烯基取代、5-位由R6取代或R6為氫、2-位巰基或羥基的氫被R5取代的多取代4，6- 二苯乙烯基嘧啶化合物。
4.根據權利要求1所述的一種多取代4，6-二苯乙烯基嘧啶化合物的制備方法，其特征在于當所述化合物中R為氮時，它包括以下步驟(1)2，4-戊二酮與含有R6取代基的鹵代化合物以1:1. 2-1. 5的摩爾比在堿性溶液條件下反應得到3-位R6取代的2，4-戊二酮中間體1 ；(2)以所述中間體1或直接以2，4-戊二酮為反應物與尿素以1:1.0-1.5的摩爾比在酸催化下，于80-100°C條件下反應，得到5-位R6取代或R6為氫的中間體2 ；(3)以所述中間體2與苯環上具有Rl、R2、R3和R4取代基的苯甲醛以1:2.0-2. 4的摩爾比在酸催化下得到嘧啶環4，6-位由相應苯乙烯基取代且5-位由R6取代的中間體3 ；(4)以所述中間體3在三氯氧磷中100°C回流，加入DIPEA，得到嘧啶環2-位被氯取代， 4，6-位由相應苯乙烯基取代且5-位由R6取代的中間體4 ；(5)以所述中間體4與具有R5取代基的胺以1:2.0-5. 0的摩爾比在乙醇中回流可得到嘧啶環4，6-位由不同苯乙烯基取代、5-位由R6取代或R6為氫、2-位氨基的氫被R5取代的多取代4，6- 二苯乙烯基嘧啶化合物。
5.根據權利要求3或4所述的一種多取代4，6-二苯乙烯基嘧啶化合物的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述堿性溶液為含甲醇鈉的甲醇溶液或者碳酸鉀丙酮溶液。
6.根據權利要求3或4所述的一種多取代4，6-二苯乙烯基嘧啶化合物的制備方法，其特征在于步驟( 和(3)中的所述酸指對甲苯磺酸或濃鹽酸。
7.根據權利要求3或4所述的一種多取代4，6-二苯乙烯基嘧啶化合物的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述中間體2為4，6-二甲基-2-羥基嘧啶化合物、4，6-二甲基-2-巰基嘧啶化合物或4，6- 二甲基-2-氨基基嘧啶化合物。
8.根據權利要求3或4所述的一種多取代4，6-二苯乙烯基嘧啶化合物的制備方法，其特征在于步驟C3)中所述苯環上不同取代的苯甲醛為藜蘆醛、茴香醛、香草醛或3，4，5-三甲氧基苯甲醛。
9.根據權利要求1所述的一種多取代4，6-二苯乙烯基嘧啶化合物在制備用于預防和治療腫瘤的藥物中的應用。
10.根據權利要求9所述的一種多取代4，6-二苯乙烯基嘧啶化合物在制備用于預防和治療腫瘤的藥物中的應用，其特征在于所述化合物在制備用于預防和治療肺癌和白血病藥物中的應用。
全文摘要
本發明提供了一種具有抗腫瘤作用的類姜黃素化合物多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物及其制備方法和應用，本發明中的類姜黃素多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物的合成方法簡便，不僅解決了姜黃素穩定性差易水解的缺點，并且具有顯著的抗腫瘤活性，因此此類化合物在預防或治療腫瘤的藥物方面有著廣泛的前景，多取代4,6-二苯乙烯基嘧啶化合物結構式為。
文檔編號C07D239/36GK102321031SQ20111019798
公開日2012年1月18日 申請日期2011年7月15日 優先權日2011年7月15日
發明者江濤, 王詩璽, 高磊 申請人:中國海洋大學