專利名稱：N-甲氧基苯基-n-(乙酰)甲基胺合成方法
技術領域：
本發明N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成方法涉及一種藥物中間體合成技術領域，特別是一種4-乙酰氧基-3-[1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮雜環丁酮的中間體的合成方法。
背景技術：
許多β-內酰胺類抗生素是在20世紀60年代至80年代發展起來的，并隨著抗生素耐藥性的出現而得到持續發展。因其在治療方面的高效和低毒性而得到廣泛的認同。并成為細菌感染性疾病的臨床治療基石。然而過去50年的廣泛應用導致了臨床上許多重要的細菌對這些內酰胺類抗生素產生耐藥。這些耐藥表型已經減少了臨床上對內酰胺類抗生素的使用頻度。這種耐藥性問題的持續存在促使人們研發對內酰胺酶具有高度穩定性，高效抑制性的新型抗生素復合物。目前天然的內酰胺類抗生素的篩選已近乎枯竭，人們將注意力轉移到人工合成的內酰胺類抗生素中去。青霉烯是一種新型的非典型的β -內酰胺類復合物，于1977年設計并研制成功， 其分子結構包含了一個青霉素和頭孢菌素融合而形成的雜環結構，即向青霉素骨架中引入雙鍵。這類抗生素對內酰胺酶具有高度穩定性，而且抗菌譜廣，抗菌活性強。1984年Merk公司首先發明了一類具有獨特結構的新型抗生素——碳青霉烯類抗生素，這種抗生素對革蘭氏陽性菌和陰性菌、需氧菌、厭氧菌都有很強抗菌活性，且對 β-內酰胺酶穩定，是目前抗菌譜最廣的一類內酰胺類抗生素，也是目前治療重癥及多重耐藥菌感染的首選藥物之一。與碳青霉烯相比，青霉烯對厭氧革蘭陽性菌和多數革蘭陰性菌的抗菌活性均等同于或優于頭孢菌素及青霉素類抗生素。青霉烯還具有優于碳青霉烯的特點，其母體化合物和酯型前藥可口服吸收，不易被內酰胺酶水解。同時對腎脫氫肽酶較碳青霉烯穩定。4-乙酰氧基-3-[1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮雜環丁酮(4-乙酰氧基氮雜環丁酮，以下簡稱4-ΑΑ，見結構式1)是新型高效抗菌藥物碳青霉烯和青霉烯類藥物合成的關鍵中間體，可用于合成亞胺培南、美羅培南、厄他培南、多尼培南和法羅培南等。此化合物有三個手性中心，存在8種立體異構體，有較大的合成難度，合成步驟較多。Base-induced cyclization of (2R, 3R)-(2S, 3R)-N-2, 4-dimethoxybenzyl-N- bis (ethoxycarbonyl)methyl-2-bromo-3-hydroxybutylamide [J]. Chemistry Letters,
Vol. 12，No. 2 (1983) :169-172中，利用6-氨基青霉烷酸作為手性原料，合成了 4-AA，但是產品收率較低。 Recent Progress in the Synthesis and Chemistry of Azetidinones [J]·
Tetrahedron, Volume 59，Issue 39，September 2003 :7631-7649 中，以酰氯或重氮酮作為烯酮前體，同亞胺發生親核加成反應成環。該法反應步驟簡潔，產品收率高，但最終產物有3種存在形式(順式、反式、順反異構共存)，亞胺和酰基氯的取代基、溶劑的性質、試劑的添加順序都直接影響氮雜環丁酮的生成和產物的立體構型。 EP 0167154 (Al)中，通過手性烯醇(硫)醚與磺酰氯異氰酸酯的環加成反應來合成4-AA，該法已用于工業化生產。 A new simple route for the synthesis of (士)-2_azetidinones starting from β-enaminoketoesters [J]· Tetrahedron Letters, Volume 40, Issue 38,
September 1999 6995-6998中，介紹一種以簡單分子內環化反應、較好的收率和較高的立體選擇性實現了外消旋體氮雜環丁酮的合成路線，即以乙酰乙酸甲酯為原料，在乙酰丙酮鋅的催化作用下，同氰甲酸酯反應生成β -氨基酮酯，經N保護后，分別進行碳氧雙鍵和碳碳雙鍵的還原，最后環化得到氮雜環丁酮。不對稱催化合成是近年新開發的技術，JP 2231471 (A)中將該技術用于4-ΑΑ的合成，通過不對稱合成控制產物立體構型，建立符合構型要求的3個連續手性中心，成功實現了非天然(碳)青霉烯的合成。近年來，發展最快的方法是利用天然產物為手性源來合成4-ΑΑ，天然手性源主要有L-蘇氨酸、L-天冬氨酸、S-乳酸乙酯。其中L-蘇氨酸立體選擇性高，總收率可達30%。 以L-蘇氨酸為起始原料有兩種路線，其中一條先在4位引入羧酸乙酯，水解成羧酸后在四氧化三鉛作用下取代為乙酰氧基。另一條路線，由L-蘇氨酸生成手性環氧丁酸，與N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺縮合，在四氯化鈦作用下生成氮雜環丁酮，然后引入羥基保護基， 再經氧化使乙酰基轉變為乙酰氧基，最后脫去胺基保護基生成目標化合物4-ΑΑ，見附
圖1 之利用天然產物為手性源來合成4-ΑΑ的反應式。專利W09845260提供了 N-甲氧基苯基_Ν_ (乙酰)甲基胺(結構式3 )的合成方法，苯、甲氧基苯胺、三乙胺和氯丙酮混合，攪拌，加熱回流30min。反應完成后，冷卻，用二氯甲烷和水萃取，水層再用二氯甲烷萃取。兩次溶劑層減壓濃縮得到固體粗產品。粗產品用色譜柱純化，洗脫液為正丙醇/乙酸乙酯=2/1。收率達到90%。但是該合成方法是以苯為溶劑，毒性較大，還需經過柱色譜進行純化，工藝繁瑣，而且該方法不適合工業化生產。
為此有必要提供一種采用常用化學試劑為反應和提取溶劑，工藝過程簡單，適合工業化生產的合成4-AA的中間體N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺的新工藝。
發明內容
本發明目的在于提供一種合成4-AA的中間體N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成方法，以解決4-AA的中間體N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成方法的現有技術中，化學反應用溶劑毒性大，工藝繁瑣不適合工業化生產的問題。本發明采用下列技術方案
一種4-乙酰氧基氮雜環丁酮中間體合成工藝，按照下述步驟進行
一、反應容器中加入適量對氨基苯甲醚(分子式C7H9N0，分子量123.15)，以乙酸乙酯(分子式CH3C00C2H5，分子量88. 11)和三乙胺(分子式(C2H5) 3N，分子量:101. 19)為反應溶劑，反應溶劑添加量為對氨基苯甲醚質量的2 4倍，邊攪拌邊加熱，溫度在65 85°C時，滴加氯丙酮(分子式C3H5C10，分子量92. 5)，繼續保溫反應30 60分鐘后，加入適量的水終止反應；
二、靜止分層后，下層水相棄去，有機相中加入石油醚，加入量為對氨基苯甲醚質量的 2 4倍，攪拌養晶1 2小時；
三、抽濾，濾餅用石油醚淋洗后，再用水淋洗，抽濾至干，得到淡黃色晶體為4-AA中間體N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺產品；
其中，所述的對氨基苯甲醚和氯丙酮投料的質量比為(1. l(Tl. 48) 1。具體的，所述的反應溶劑添加量和對氨基苯甲醚的質量比為2 -.1,2. 52 :1，3 :1， 3. 67 1,4 :1。
在上述方案基礎上，所述的反應溶劑乙酸乙酯和三乙胺加入量之比按質量比計為 (1. 5 3) :1，具體為1. 5 1,2 1,2. 14 1,2. 82 1,3 10在上述方案基礎上，所述的水加入量為對氨基苯甲醚質量的2 4倍。在上述方案基礎上，所述步驟一中氯丙酮30 40分鐘內緩緩加入完畢。在上述方案基礎上，所述步驟二中的石油醚添加量和對氨基苯甲醚的質量比為 (2 4) :1，具體的，為 2 :1，2· 90 :1，3 :1，3· 75 :1，4 :1。在上述方案基礎上，所述步驟二中養晶溫度控制在-10 0°C。本發明的技術方案工藝簡單，適合工業化生產，溶劑毒性低易回收，摩爾收率在 75%以上，經HPLC檢測產品純度> 93%。本發明方法以乙酸乙酯、石油醚等常用化學試劑為反應和提取溶劑，工藝過程簡單，適合工業化生產，克服了現有4-AA的中間體N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成技術中，化學反應用溶劑毒性大，工藝繁瑣不適合工業化生產的問題。說明書附圖
附圖1之利用天然產物為手性源來合成4-AA的反應式。
具體實施例實施例1
一種4-乙酰氧基氮雜環丁酮中間體合成工藝，按照下述步驟進行 在IOOOmL四口瓶中加入102g( 0. 83mol)對氨基苯甲醚，184g乙酸乙酯，122g三乙胺， 攪邊同時水浴鍋中升溫，當內溫升至65°C時，保持恒溫，用漏斗迅速加入92. 5g(l mol)氯丙酮，保留回流30min后，加入305g水終止反應。
靜止分層后，下層水相棄去，有機相中加入305g石油醚，置于低溫水槽中，降溫至-10°c，攪拌養晶廣2小時。抽濾，濾餅用IOg石油醚淋洗后，再用30g水淋洗，抽濾至干后，得到淡黃色晶體為 N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺。產品收率為43. 7%，經HPLC檢測，含量87. H實施例2
一種4-乙酰氧基氮雜環丁酮中間體合成工藝，按照下述步驟進行 在IOOOmL四口瓶中加入102g(0. 83 mol)對氨基苯甲醚，184g乙酸乙酯，122g三乙胺， 攪邊同時水浴鍋中升溫，當內溫升至65°C時，保持恒溫，緩緩加入92. 5g(l mol)氯丙酮，在 30min內滴加完畢，保溫回流30min后，加入305g水終止反應。靜止分層后，下層水相棄去，有機相中加入305g石油醚，置于低溫水槽中，降溫至-10°c，攪拌養晶廣2小時。抽濾，濾餅用IOg石油醚淋洗后，再用30g水淋洗，抽濾至干后，得到淡黃色晶體為 N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺。產品收率為70. 2%，經HPLC檢測，含量94. 4%。實施例3
一種4-乙酰氧基氮雜環丁酮中間體合成工藝，按照下述步驟進行 在IOOOmL四口瓶中加入148g (1. 2mol)對氨基苯甲醚，197g乙酸乙酯，99g三乙胺，攪邊同時水浴鍋中升溫，當內溫升至85°C時，保持恒溫，緩緩加入IOOg (l.OSmol)氯丙酮，在 40min內滴加完畢，保溫回流60min后，加入水終止反應。靜止分層后，下層水相棄去，有機相中加入592g石油醚，置于低溫水槽中，降溫至 0°C，攪拌養晶廣2小時。抽濾，濾餅用15g石油醚淋洗后，再用45g水淋洗，抽濾至干后，得到淡黃色晶體為 N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺。產品收率為69. 9%，經HPLC檢測，含量96. 1%。實施例4
一種4-乙酰氧基氮雜環丁酮中間體合成工藝，按照下述步驟進行 在IOOOmL四口瓶中加入127. 5g (1. 04mol)對氨基苯甲醚，220g乙酸乙酯，103g三乙胺，攪邊同時水浴鍋中升溫，當內溫升至70°C時，保持恒溫，緩緩加入103g(l. llmol)氯丙酮，在35min內滴加完畢，保溫回流45min后，加入390g水終止反應。靜止分層后，下層水相棄去，有機相中加入370g石油醚，置于低溫水槽中，降溫至_5°C，攪拌養晶廣2小時。抽濾，濾餅用IOg石油醚淋洗后，再用30g水淋洗，抽濾至干后，得到淡黃色晶體為 N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺。產品收率為72. 7%，經HPLC檢測，含量95. 8%。實施例5
一種4-乙酰氧基氮雜環丁酮中間體合成工藝，按照下述步驟進行 在80L反應罐中加入12. 3公斤對氨基苯甲醚，36. 9公斤乙酸乙酯，12. 3公斤三乙胺， 攪邊同時升溫反應罐，當罐內溫度升至65 75°C時，保持恒溫，緩緩加入9. 25公斤氯丙酮，
6在3(T40min內滴加完畢，反應3(T40min后，加入49. 2公斤水終止反應。靜止分層后，下層水相棄去，有機相轉至低溫結晶罐中，加入24. 6公斤石油醚，降溫至-i(Hrc，攪拌養晶廣2小時。抽濾，濾餅用1公斤石油醚淋洗后，再用3公斤水淋洗，抽濾至干后，得到淡黃色晶體為N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺。產品收率為69. 5%，經HPLC檢測，含量94. 3%。實施例6
一種4-乙酰氧基氮雜環丁酮中間體合成工藝，按照下述步驟進行 在200L反應罐中加入23. 4公斤對氨基苯甲醚，63. 4公斤乙酸乙酯，22. 5公斤三乙胺， 攪邊同時升溫反應罐，當罐內溫度升至75、5°C時，保持恒溫，緩緩加入18. 5公斤氯丙酮， 在3(T40min內滴加完畢，反應5(T60min后，加入52公斤水終止反應。靜止分層后，下層水相棄去，有機相轉至低溫結晶罐中，加入87. 8公斤石油醚，降溫至-i(Hrc，攪拌養晶廣2小時。抽濾，濾餅用2公斤石油醚淋洗后，再用6公斤水淋洗，抽濾至干后，得到淡黃色晶體為N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺。產品收率為66. 2%，經HPLC檢測，含量93. 3%。
權利要求
1.一種N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成方法，其特征在于，以對氨基苯甲醚為原料，按照下述步驟進行一、反應容器中加入對氨基苯甲醚和重量為2.5 3. 42倍對氨基苯甲醚質量的反應溶劑，該反應溶劑為乙酸乙酯和三乙胺，邊攪拌邊加熱，溫度在65、5°C時，加入氯丙酮，繼續保溫反應3(Γ60分鐘后，加入適量的水終止反應；二、靜止分層后，下層水相棄去，有機相中加入石油醚后，攪拌養晶廣2小時；抽濾，濾餅用石油醚淋洗后，再用水淋洗，抽濾至干，得到淡黃色晶體為N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺產品；其中，所述的對氨基苯甲醚和氯丙酮的加入量按摩爾比計為(0. 83 1. 11) :1。
2.根據權利要求1所述的N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成方法，其特征在于溶劑乙酸乙酯和三乙胺加入量按重量比計為(2. 1 2. 33) :1。
3.根據權利要求1或2所述的N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成方法，其特征在于所述水的加入量為對氨基苯甲醚質量的3 4倍。
4.根據權利要求1或2所述的N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成方法，其特征在于所述步驟一中氯丙酮在3(Γ40分鐘內滴加完畢。
5.根據權利要求4所述的N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成方法，其特征在于所述的石油醚添加為對氨基苯甲醚質量的2. 7 3. 93倍。
6.根據權利要求1所述的N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成方法，其特征在于所述步驟二中養晶溫度控制在-10 o°c。
全文摘要
本發明涉及N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成方法，以對氨基苯甲醚和氯丙酮為原料，按照下述步驟進行一、反應容器中加入對氨基苯甲醚和作為反應溶劑的乙酸乙酯和三乙胺，反應溶劑添加量為對氨基苯甲醚質量的2～4倍，邊攪拌邊加熱，溫度在65~85℃時，加入氯丙酮，繼續保溫反應30~60分鐘后，加入適量的水終止反應；二、靜止分層后，下層水相棄去，有機相中加入石油醚后，攪拌養晶1~2小時；三、抽濾，濾餅用石油醚淋洗后，再用水淋洗，抽濾至干，得到淡黃色晶體為N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺產品。本發明方法所用溶劑毒性低、易回收，工藝過程簡單，適合工業化生產，摩爾收率在75%以上，經HPLC檢測產品純度>93%。
文檔編號C07C225/06GK102491912SQ201110445909
公開日2012年6月13日 申請日期2011年12月28日 優先權日2011年12月28日
發明者于永宏, 劉明, 姜文婷, 張道凌, 鄭玉林 申請人:上海新亞藥業有限公司, 上海新先鋒藥業有限公司, 遼寧美亞制藥有限公司